Nhân một trường hợp bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn, suy tim mang đột biến trên gen MYBPC3

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 129 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẮC NGHẼN, SUY TIM MANG ĐỘT BIẾN TRÊN GEN MYBPC3 Trần Vũ Minh Thư*, Nguyễn Thụy Vy**, Phạm Nguyễn Vinh*** TÓM TẮT Bệnh cơ tim phì đại là bệnh di truyền thường do đột biến trên gen mã hóa protein của sarcomere. Biểu hiện lâm sàng thay đổi từ không triệu chứng đến suy tim nặng, đột quỵ, đột tử. Biểu hiện đa dạng này phản ánh sự liên quan đến tính di truyền không đồng nhất trong BCTPĐ. Vì vậy, việc tìm hiểu mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình nhằm góp phần tiên lượng bệnh là điều cần thiết. Trong bài báo này, chúng tôi trình bày một trường hợp bệnh nhân nam 78 tuổi được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại. Bệnh nhân có những biến chứng nặng của bệnh cơ tim phì đại bao gồm suy tim, tắc nghẽn đường ra thất trái. Bệnh nhân được thực hiện xét nghiệm di truyền và cho thấy có mang đột biến trên gen MYBPC3(c.2504G>T, p.Arg835Leu, dị hợp). Chúng tôi thảo luận về những biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại mang đột biến trên gen MYBPC3. Từ khóa: Bệnh cơ tim phì đại, tắc nghẽn đường ra thất trái, suy tim, MYBPC3. SUMMARY HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY OBSTRUCTION WITH HEART FAILURE HARBORING MUTATION IN THE MYBPC3 GENE: REPORT OF A CASE Tran Vu Minh Thu, Nguyen Thuy Vy, Pham Nguyen Vinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 129 - 134 Hypertrophic cardiomyopathy is the inherited cardiac disease, generally caused by mutations in cardiac sarcomere genes. Variability in clinical presentation ranges from minimal or no symptoms to the most serious complications including heart failure and sudden cardiac death. This diversity reflects relation to heterogeneous genotype. Hence, finding out genotype – phenotype associations is necessary for prognosis. We report a case of 78-year-old man with hypertrophic cardiomyopathy. He has suffered from severe complications comprised of heart failure, left ventricular outflow tract obstruction. Gene testing was indicated for this patient. The result of that test showed genetic mutation in MYBPC3 gene (c.2504G>T, p.Arg835Leu, heterozygote). We discuss clinical features in the hypertrphic cardiomyopathy patitent with genetic mutation in MYBPC3 gene. Key words: hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular outflow tract obstruction, heart failure, MYBPC3. GIỚI THIỆU Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) là bệnh lý cơ tim nguyên phát chủ yếu do đột biến gen mã hóa protein trên sarcomere. Về mặt mô học, BCTPĐ được đặc trưng bởi sự phì đại cơ tim, sự sắp xếp lộn xộn của tế bào cơ tim. Những bất thường này dẫn đến nhiều rối loạn chức năng(13). Bệnh cơ tim phì đại là nguyên nhân thường gặp nhất gây đột tử ở người lớn trẻ * Bệnh viện tim Tâm Đức, Viện Tim Thành phố Hồ Chí Minh ** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch *** Bộ môn Di truyền, Khoa Sinh học và Công nghệ sinh học, Trường Đại học khoa học tự nhiên, ĐHQG TP.HCM Tác giả liên lạc: BS Trần Vũ Minh Thư ĐT: 0918335212 Email: [email protected] Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 130 và là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở người lớn tuổi. Bệnh xảy ra với tần suất ước tính 1:500 trong dân số chung(7). Biểu hiện lâm sàng của BCTPĐ thay đổi từ không có triệu chứng đến có những biểu hiện nặng như suy tim, đột quỵ, đột tử. Biểu hiện lâm sàng đa dạng của bệnh lý này phản ánh mức độ tác động khác nhau của các loại đột biến gây bệnh trong BCTPĐ. Đến thời điểm hiện tại hơn 1400 đột biến đã được xác định trên hơn 11 gen liên quan đến sự co cơ(6). Hai gen đột biến thường gặp nhất là MYBPC3 – mã hóa myosin-binding protein C, và MYH7 – mã hóa beta-myosin heavy chain. Hai gen này hiện diện xấp xỉ ở 40% bệnh nhân BCTPĐ và 80% những trường hợp mang đột biến gen gây bệnh mã hóa protein trên sarcomere(2,3). Việc điều trị BCTPĐ dựa vào đánh giá những biểu hiện lâm sàng. Sự hiểu biết về khía cạnh di truyền học cho phép chúng ta cung cấp thông tin tư vấn di truyền có ích cho bệnh nhân và người thân của họ. Phát hiện sớm đột biến ở người thân của bệnh nhân BCTPĐ giúp thu hẹp đối tượng được theo dõi và phát hiện sớm những biến chứng có thể xảy ra. Ngoài ra, những người thân của bệnh nhân BCTPĐ không mang đột biến tránh được việc theo dõi không cần thiết. Khả năng tiên lượng của xét nghiệm di truyền trong BCTPĐ vẫn chưa được chứng minh rõ ràng. Chẳng hạn như, đột biến trên gen MYBPC3 được cho là có liên quan đến khởi phát bệnh trễ, ít biểu hiện nặng, tiên lượng tốt hơn những bệnh nhân mang đột biến trên gen MYH7 và các đột biến mã hóa cho các protein khác trên sarcomere(1,5,9). Tuy nhiên, một số báo cáo lại đề cập đến các rối loạn nặng ở những bệnh nhân mang đột biến được cho là nhẹ, thậm chí ở những biến thể không gây bệnh(12). Vì vậy, việc đánh giá đột biến gen trên từng bệnh nhân cụ thể là điều cần thiết. Trong bài báo này, chúng tôi đề cập đến một bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn có suy tim mang đột biến dị hợp và nhầm nghĩa Arg835Leu trên gen MYBPC3. CA LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, Nguyễn Hữu K. 78 tuổi. Địa chỉ: 155 Dạ Nam, phường 3, quận 8, thành phố Hồ Chí Minh. SNV: 16.2600. Bệnh sử: Bệnh nhân được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại cách nay 11 năm, tăng huyết áp cách nay 9 năm. Trong 9 năm đầu, thỉnh thoảng bệnh nhân nhói ngực không liên quan gắng sức. 2 năm nay, bệnh nhân khó thở, khi gắng sức nặng, giảm khi nghỉ. Khó thở ngày càng tăng dần. 1 năm nay bệnh nhân khó thở khi gắng sức vừa, giảm khi nghỉ. Kèm với khó thở bệnh nhân có đau ngực trái khi gắng sức vừa, giảm khi nghỉ. Bệnh nhân chưa từng bị ngất. 1 tuần trước nhập viện, bệnh nhân khó thở khi gắng sức nhẹ kèm hồi hộp, khó thở khi nằm đầu thấp, không sốt, không đau ngực, không đau bụng, tiêu phân vàng, tiểu trong, nên bệnh nhân nhập viện 06/2016. Tiền căn: bệnh nhân hút thuốc lá 30 gói/năm. Ngưng thuốc lá đã 3 năm. Bệnh nhân có 5 người con trai. Cả năm người không triệu chứng, chưa từng kiểm tra tình trạng tim mạch. Cha mẹ ông mất năm 65 và 75 tuổi, không rõ bệnh lý. Trong gia đình ông, thuộc trực hệ hàng thứ nhất, không ghi nhận có người đột tử trước 50 tuổi. Khám lâm sàng cho thấy bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc được. Nhịp tim đều 70 lần/phút, huyết áp 130/70mmHg, nhịp thở 20l/phút, nhiệt độ 37oC. Mỏm tim ở liên sườn 5 đường trung đòn trái. Âm thổi tâm thu ở liên sườn 4 trái dạng phụt 3/6 lan lên cổ. Âm thổi tâm thu ở mỏm dạng tràn cường độ 3/6 lan ra nách. Không có rung miu. Phổi có ran ẩm hai đáy. Mạch tứ chi đều rõ. Điện tâm đồ bộc lộ nhịp xoang, lớn thất trái theo tiêu chuẩn Sokolow – Lyon, ST chênh xuống thứ phát và sóng T hai pha ở Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 131 chuyển đạo DI, avL, V5, V6 (hình 1). X Quang ngực thẳng thể hiện bóng tim không to, tuần hoàn phổi tăng thụ động (hình 2). Holter điện tâm đồ 48 giờ cho thấy nhịp xoang, ngoại tâm thu thất hai dạng, ngoại tâm thu nhĩ. Kết quả xét nghiệm về huyết học không ghi nhận bất thường. NT-proBNP tăng: 3938 pg/ml. hs-Troponin cách nhau 3 giờ tăng không có hiệu giá: 23 – 28 pg/ml. Siêu âm tim cho thấy phì đại toàn bộ thất trái, phì đại không đồng tâm, vị trí dày nhất ở phần đáy vách liên thất 24mm, tỷ lệ vách liên thất và thành sau thất trái: 1,4. Dấu SAM (systolic anterior motion) (+), chênh áp tối đa của dòng máu qua buồng tống thất trái 233 mmHg. Hở van hai lá nặng do đứt dây chằng lá trước. Áp lực động mạch phổi tâm thu 25 mmHg. Nhĩ trái dãn 46mm. Thất trái co bóp tốt với phân xuất tống máu 75%. Động mạch chủ lên không dãn 30mm (hình 3). Siêu âm tim qua thực quản xác nhận bệnh nhân có hở van hai lá nặng do đứt dây chằng lá trước, không có sùi hay abcess. Sau những đánh giá ban đầu, bệnh nhân được chụp mạch vành để xác định tình trạng động mạch vành. Kết quả chụp động mạch vành thể hiện hẹp 30 – 40% động mạch liên thất trước; nhánh vách thứ nhất có kích thước 1,5mm. Bệnh nhân được chẩn đoán: Suy tim tâm trương NYHA III. Bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn. Hở van hai lá nặng do đứt dây chằng lá trước. Điều trị suy tim với lợi tiểu. Bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật cắt bớt vách liên thất và sửa van hai lá. Tuy nhiên bệnh nhân chưa đồng ý và muốn điều trị nội khoa. Nguy cơ đột tử 5 - năm: 2%. Vì vậy, bệnh nhân chưa có chỉ định đặt máy phá rung cấy được. Sau 9 ngày điều trị, tình trạng suy tim đã cải thiện, bệnh nhân xuất viện với các thuốc bao gồm ức chế bêta, ức chế men chuyển, lợi tiểu, statin. Hình 1: Điện tâm đồ với nhịp xoang, trục lệch trái, lớn thất trái. Hình 2: X-Quang ngực thẳng cho thấy bóng tim không to, tuần phổi tăng thụ động. Hình 3: Siêu âm tim qua thành ngực. A,B: vách liên thất dày; C hở van hai lá nặng; D: chênh áp qua buồng tống thất trái 233 mmHg. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 132 Người khỏe mạnh Bệnh nhân Ngoài những xét nghiệm và phương pháp chẩn đoán hình ảnh được thực hiện ở trên, chúng tôi đã tiến hành thực hiện xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân. Xét nghiệm di truyền được thực hiện sau khi bệnh nhân được giải thích về xét nghiệm di truyền và ký giấy đồng ý thực hiện xét nghiệm này. Nghiên cứu đã được sự chấp thuận của hội đồng y đức Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh. Chúng tôi đã lấy 2ml máu tĩnh mạch và tiến hành tách chiết DNA bộ gen của tế bào máu bằng bộ kit QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen). Sau đó, chúng tôi sử dụng phương pháp giải trình tự thế hệ mới để giải trình tự tất cả các exon mang mã và vùng trình tự lận cận của 23 gen liên quan đến BCTPĐ bao gồm: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1, TNNC1, MYH6, LDB3, CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN, PLN, JPH2, TTR, GLA, LAMP2, và PRKAG2. Việc giải trình tự được thực hiện trên hệ thống máy MiSeq sử dụng bộ kit MiSeq Reagent Kits v2 300 cycle (Illumina). Các đột biến gây bệnh phát hiện được sẽ được xác nhận lại bằng phương pháp giải trình tự Sanger với cặp mồi chuyên biệt. Kết quả cho thấy bệnh nhân mang đột biến nhầm nghĩa và dị hợp trêngen MYBPC3 tại codon 835: từ CGC mã hóa cho amino acid arginine chuyển thành CTT mã hóa cho amino acid leucine (Arg835Leu) (Hình 4). Hình 4: Kết quả giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Arg835Leu trên gen MYBPC3 của bệnh nhân nghiên cứu. BÀN LUẬN Đột biến trên gen MYBPC3 là đột biến thường gặp nhất ở bệnh nhân BCTPĐ. Nhiều báo cáo khác nhau đã cho thấy đột biến trên gen MYBPC3 hiện diện 14% - 26% ở Mayo clinic, 26% ở Pháp, 18% ở Đức, 21,7% ở Thụy Điển, 24% ở Phần Lan, 15% ở Trung Quốc(14,15,11). Với sự hiểu biết của chúng tôi, hiện chưa có nghiên cứu báo cáo tần suất đột biến trên gen MYBPC3 tại Việt Nam. Nhiều báo cáo đã cho thấy có sự khác biệt liên quan đến tiên lượng bệnh ở những bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến trên gen MYBPC3. Chẳng hạn, nghiên cứu của Li thể hiện biến cố lâm sàng bao gồm suy tim, đột quỵ, phẫu thuật cắt vách, đột tử tương tự giữa hai nhóm bệnh nhân mang đột biến trên gen MYBPC3 và MYH7(4). Nghiên cứu của Marsiglia đã cho thấy đột biến MYH7 là đột biến ác tính với bề dày thành tim dày nặng, suy tim nhiều, tắc nghẽn nặng và đột tử cao(8). Trong khi đó, Richard(10) báo cáo kết quả khác biệt với Li(4), đột biến trên gen MYH7 ác tính, đột biến trên gen MYBPC3 có tiên lượng trung bình, lành tính. Zhang báo cáo hầu hết đột biến trên gen MYBPC3 có tiên lượng lành tính, thành tim phì đại nhẹ, bệnh khởi phát trễ, tính thấm không hoàn toàn(16). Đột biến p.Arg835Leu trên gen MYBPC3 phát hiện ở bệnh nhân đã được ghi nhận trong nghiên cứu của Millat và cs(17) trên quần thể 192 bệnh nhân BCTPĐ người Pháp và trong nghiên cứu của Otsuka và cs(18)trên quần thể 112 bệnh nhân BCTPĐ người Nhật. Trong nghiên cứu của Millat(17), đột biến MYBPC3-p.Arg835Leu được tìm thấy ở bệnh nhân BCTPĐ có mang thêm một đột biến nhầm nghĩa khác trên gen MYH7 và được chẩn đoán ở tuổi 61. Trong khi đó, nghiên cứu của Otsuka(18) đã phát hiện được 1 bệnh nhân mang đột biến p.Arg835Leu cùng với một đột biến lệch khung khác trên gen MYBPC3. Bệnh nhân này được chẩn đoán Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 133 BCTPĐ có nhịp nhanh thất ở tuổi 43 và sau đó tiến triển thành BCTPĐ với các buồng tim dãn tuổi 61. Bệnh nhân của chúng tôi được chẩn đoán ở tuổi 67. Điều này phù hợp với nhận định từ nghiên cứu của Zhang(16) là bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến MYBPC3 có tuổi phát bệnh trễ. Ở thời điểm nhập viện, bệnh nhân 78 tuổi, ông có hai biến chứng suy tim và tắc nghẽn đường ra thất trái. Suy tim tâm trương được nhận ra bởi triệu chứng khó thở khi nằm và khi gắng sức, ran ẩm ở phổi, NT-proBNP tăng, thất trái co bóp tốt với phân xuất tống máu thất trái 75%. Hở van hai lá nặng góp phần làm nặng thêm tình trạng suy tim của bệnh nhân. Biến chứng tắc nghẽn gây khó thở, đau ngực khi gắng sức nhẹ (NYHA 3) và mức độ nghẽn nặng được chứng minh với chênh áp tối đa qua buồng tống thất trái được đo trên siêu âm Doppler là 233 mmHg. Chúng tôi nhận thấy những biến chứng nặng xảy ra ở bệnh nhân BCTPĐ này phù hợp với nhận xét từ nghiên cứu của Li rằng biến cố lâm sàng bao gồm suy tim, đột quỵ, phẫu thuật cắt vách, đột tử tương tự giữa hai nhóm bệnh nhân mang đột biến trên gen MYBPC3 và MYH7(4). Điều này có nghĩa là những hiểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân này không tương đồng với những triệu chứng lâm sàng được tìm thấy trong nghiên cứu của Zhang và Richard(10,16). Như vậy, cần nhiều nghiên cứu thêm nữa trên bệnh nhân người Việt Nam để làm sáng tỏ mối liên quan kiểu gen – kiểu hình ở bệnh nhân BCTPĐ. KẾT LUẬN Bệnh nhân BCTPĐ của chúng tôi đã cho thấy người bệnh BCTPĐ mang đột biến MYBPC3 có thể chịu nhiều biến chứng nặng như suy tim, tắc nghẽn đường ra thất trái, hở van hai lá nặng. Vì vậy, việc đánh giá toàn diện bệnh nhân BCTPĐ dù bệnh nhân mang đột biến trên gen MYBPC3 hay đột biến trên những gen khác là quan trọng và cần thiết để phát hiện biến chứng nhằm điều trị kịp thời. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Charron P, Dubourg O, Desnos M, et al (1998), “Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin binding protein C gen”, Circulation, 97:2230–2236. 2. Charron P, Arad M, Arbustini E, et al (2010), “Genetic counselling and testing in cardiomyopathies”, Eur Heart J, 31:2715–2726. 3. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al (2014), “ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy”, Eur Heart J, 35:2733– 2779. 4. Li Q, Gruner C, Chan RH (2014), “Genotype-Positive Status in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Is Associated With Higher Rates of Heart Failure Events”, Circ Cardiovasc Genet, 7:416- 422. 5. Konno T, Shimizu M, Ino HT, et al (2003), “A novel missense mutation in the myosin binding protein-C gene is responsible for hypertrophic cardiomyopathy with left ventricular dysfunction and dilation in elderly patients”, J Am Coll Cardiol, 41:781–786. 6. Maron BJ, Maron MS, Semsarian C (2012), “Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy After 20 Years”, J Am Coll Cardiol, 60:705–1. 7. Maron BJ, Maron MS (2013), “Hypertrophic cardiomyopathy”, Lancet, 381:242–255. 8. Marsiglia JDC, Credidio FL, Oliveira TGM, et al (2013), “Screening of MYH7, MYBPC3, and TNNT2 genes in Brazilian patients with hypertrophic cardiomyopathy”, Am Heart J, 166:775-82. 9. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al (1998), “Mutation in the gene for cardiac myosin- binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl Jmed, 338:1248–1257. 10. Richard P, Charron P, Carrier L, et al (2003), “Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy”, Circulation. 107, 2227-32. 11. Richard P, Villard E, Charron P, et al (2006), “The genetic bases of cardiomyopathies”, J Am Coll Cardiol, 48(9 Suppl A), A79-89. 12. Rodrıguez-Garcıa MI, Monserrat LM, Ortiz X et al (2010), “Screening ~ mutations in myosin binding protein C3 gene in a cohort of patients with Hypertrophic Cardiomyopathy”, BMC Med Genet, 11:67. 13. Teare D (1958), “Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults”, BrHeartJ, 20:1-18. 14. Van Driest SL, Ommen SR, Tajik AJ et al (2005), “Sarcomeric genotyping in hypertrophic cardio- myopathy”, Mayo Clin Proc, 80: 463-469. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 134 15. Zhao B, Wang S, Chen J, et al (2017), “Echocardiographic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in Chinese patients with myosin- binding protein C3 mutations”, Experimental and therapeutic medicine,13: 995-1002. 16. Zhang X, Xie J, Zhu S et al (2017), “Next-generation sequencing identifies pathogenic and modifier mutations in a consanguineous Chinese family with hypertrophic cardiomyopathy”, Medicine, 96:24(e7010). 17. Millat G, Bouvagnet P, Chevalier P et al (2010), “Prevalence and spectrum of mutations in a cohort of 192 unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy”, European Journal of Medical Genetics, 53: 261-267. 18. Otsuka H, Arimura T, Abe T et al (2012), “Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene Mutations in Japanese Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circulation Journal, 76: 453-461. Ngày nhận bài báo: 16/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018