Sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế Caspase-1

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 716 SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ CASPASE-1 Thái Khắc Minh*, Nguyễn Tuấn Huy*, Lê Minh Trí*,** TÓM TẮT Mở đầu: Caspase-1 là một enzym có vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa interleukin-1β, một cytokin tiền viêm tham gia vào nhiều phản ứng miễn dịch của cơ thể. Việc ức chế caspase-1 góp phần giảm sản xuất interleukin-1β và interleukin-18, từ đó hỗ trợ trong việc điều trị các bệnh như thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp. Các mô hình sàng lọc ảo được xây dựng để tìm kiếm các có khả năng ức chế caspase-1 từ các cơ sỡ dữ liệu. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các mô hình in silico bao gồm 3D pharmacophore, 2D- QSAR, docking nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu gồm 134 chất đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học ức chế caspase-1, cấu trúc tinh thể caspase-1 mã pdb 2hbq. Kết quả: Mô hình 3D pharmacophore sáu điểm được xây dựng gồm một điểm tương tác kị nước, bốn điểm nhận liên kết hydro và một điểm cho liên kết hydro, được ứng dụng để sàng lọc các cấu trúc tương đồng với các chất có hoạt tính đã biết. Mô hình 2D-QSAR được xây dựng từ mối tương quan giữa giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm và ba thông số mô tả phân tử có kết quả R2 = 0,8 và RMSE = 0,72. Mô hình 2D-QSAR giúp dự đoán giá trị hoạt tính sinh học để lựa chọn các phối tử tiềm năng. Mô hình docking được tiến hành cấu trúc pdb 2hbq cho thấy các chất có sự tương tác tốt với các acid amin quan trọng như Arg179, Cys285. Tiến hành sàng lọc qua các mô hình in silico tìm ra được 26 chất có khả năng ức chế caspase-1. Kết luận: Với kết quả thu được, nghiên cứu đề nghị thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và in vivo đối với 26 chất và tiến hành sàng lọc trên các enzym caspase để đánh giá mức độ chọn lọc của các chất thu được. Từ khóa: caspase-1, interleukin-1β, interleukin-18, thoái hóa khớp, viêm khớp dạng thấp. ABSTRACT VIRTUAL SCREENING ON CASPASE-1 INHIBITORS Thai Khac Minh, Nguyen Tuan Huy, Le Minh Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 716-723 Background – Objectives: Caspase-1 is an enzyme which plays an important role in the metabolism of interleukin-1β, a pre-inflammatory cytokine of many immune responses. Inhibition caspase-1 reduce the synthesis of interleukin-1β and interleukin-18, which alleviates progress of diseases, such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Virtual screening models have been generated to explore potential caspase-1 inhibitors from chemical databases. Material – Method: In silico modelling, including 3D pharmacophore, 2D-QSAR and docking, were developed based on the database of 134 caspase-1 inhibitors and caspase-1 crystal structure with pdb code 2hbq. Results: The six-feature 3D pharmacophore model consisting of one hydrophobic interaction feature, four hydrogen bond acceptor and one hydrogen bond donor was used to screen the similarity conformations of the actives. The 2D-QSAR model was created with R2 = 0.80 and RMSE = 0.72. The 2D-QSAR model *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh **Đại học Quốc Gia Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri1099@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 717 was applied on prediction of active compounds. The docking modelling on 2HBQ structure showed that there are interactions between ligands and important residues, such as Arg179 and Cys285. The virtual screening were resulted in 26 hit with highly caspase-1 inhibitory activities. Conclusion: With the obtained results, it is neccessary to perform the in vitro and in vivo bioactive assays of 26 potential caspase-1 inhibitors. Keyword: caspase-1, interleukin-1β, interleukin-18, osteoarthritis, rheumatoid arthritis ĐẶT VẤN ĐỀ Thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp là các rối loạn mạn tính phổ biến nhất trên hệ cơ xương khớp và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống của người bệnh. Trong khi viêm khớp dạng thấp có tỉ lệ mắc ngang bằng nhau ở mọi lứa tuổi thì thoái hóa khớp đặc trưng hơn ở người lớn tuổi(1). Hiện nay, trong điều trị thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp chủ yếu nhằm giảm các triệu chứng bệnh trong khi các thuốc tác động lên nguyên nhân bệnh đang được sử dụng rất hạn chế nhưng đang được quan tâm đặc biệt(11). Những nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh cho thấy, thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp có liên quan đến các cytokin tiền viêm như interleukin-1β và interleukin-18 (gọi tắt là IL- 1β và IL-18). Các cytokin tiền viêm này phải trải qua quá trình xử lí nội bào bởi enzym chuyển hóa interleukin 1β hay còn được gọi là enzym caspase-1, để chuyển hóa thành dạng có hoạt tính(1,11). Việc tìm ra các chất ức chế enzym caspase-1 sẽ mở ra một triển vọng mới trong điều trị thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp. Trong đó, Belnacasan và Pralnacasan(1) là hai thuốc đang được nghiên cứu hoạt tính ức chế caspase-1 nhưng chúng vẫn chưa được sử dụng trong điều trị vì những vấn đề về độc tính(1). Vì vậy, việc xây dựng các mô hình sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế caspase-1 là cần thiết, từ đó định hướng cho việc thiết kế và tổng hợp các thuốc điều trị thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu hướng đến mục tiêu sàng lọc các chất từ ngân hàng thuốc DrugBank (www.drugbank.ca), thư viện các chất được phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM - cơ sở dữ liệu miễn phí về các hợp chất đã thương mại hóa để sàng lọc ảo phiên bản ZINC ( ZINC12) nhằm tìm ra các chất có tiềm năng ức chế caspase-1 dựa trên các mô hình sàng lọc ảo như mô hình pharmacophore, mô hình 2D- QSAR và mô hình docking. Trong đó, 7 chất có hoạt tính ức chế caspase-1 được sử dụng để tìm quy luật điện tích chung của các chất có khả năng ức chế caspase-1. Mô hình 2D-QSAR được xây dựng bằng việc sử dụng các thuật toán trong phần mềm MOE 2015.10 (www.chemcomp.com) trên cơ sở 134 chất có khả năng ức chế caspase-1 được thu thập từ các bài báo khoa học(2-9,12-16) và cơ sở dữ liệu “A small molecule inhibitor of Caspase 1” (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562 41). Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng từ cấu trúc tinh thể 2hbq được lấy từ ngân hàng protein PDB (www.rcsb.org) bằng phần mềm LeadIT 2.1.8 (www.certara.com). Mô hình pharmacophore được xây dựng dựa trên phối tử bằng phần mềm LigandScout 4.2.1 (www.inteligand.com). Đánh giá các mô hình pharmacophore thu được bằng các chỉ số về độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng dự đoán(10). Độ nhạy là tỉ số giữa chất có hoạt tính thỏa mô hình 3D pharmacophore và tổng các chất có hoạt tính, biểu thị bằng công thức: Độ đặc hiệu là tỉ số giữa chất không có hoạt tính không thỏa mô hình với tổng các chất không có hoạt tính, biểu thị bằng công thức: Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 718 Khả năng dự đoán là khả năng mô hình dự đoán đúng chất có hoạt tính và không hoạt tính, biểu thị bằng công thức: Với TP: có hoạt tính, thỏa mô hình 3D pharmacophore; FP: không hoạt tính, thỏa mô hình 3D pharmacophore; FN: có hoạt tính, không thỏa mô hình 3D pharmacophore; TN: không hoạt tính, không thỏa mô hình 3D pharmacophore; N là tổng chất sử dụng trong mô hình. Các kết quả thu được tối thiểu phải lớn hơn 0,5(10). KẾT QUẢ Mô hình pharmacophore Cơ sở dữ liệu được xây dựng từ 134 chất ức chế đã được công bố trên các bài báo khoa học(1-9, 12-16) được chia thành hai tập active (IC50 ≤ 30 nM, 62 chất) và inactive (IC50 > 30 nM, 72 chất). Giá trị ngưỡng này gấp Pralnacasan 15 lần(11) và gấp khoảng 40 lần đối với Belnacasan, điều này là tương đối phù hợp khi giá trị IC50 biến đổi từ 0,2 nM đến 1,833 µM. Ngoài ra, để đánh giá mô hình khách quan hơn, một tập dữ liệu khác gồm 633 chất có IC50 chưa xác định được xây dựng bằng phần mềm DecoyFinder, gọi là tập decoy. Mô hình pharmacophore được xây dựng bằng phần mềm LigandScout dựa trên 7 chất có khả năng ức chế caspase-1 có IC50 ≤ 30 nM (Bảng 1), trong đó có Pralnacasan và Belnacasan là hai chất đang được thử nghiệm lâm sàng. Bảng 1. Các chất trong tập xây dựng pharmacophore. Cấu trúc IC50 (nM) Cấu trúc IC50 (nM) 0,2 14 (5) 0,8 (1) 19 (4) 2 (2) 30 (2) 3,6 (13) Kết quả thu được 14 mô hình. Các mô hình này được tiến hành đánh giá để làm cơ sở cho việc lựa chọn mô hình phù hợp nhất có khả năng dự đoán tốt nhất trên tập Fit (tập hoạt tính / active) và Non-Fit (tập không hoạt tính / inactive và tập decoy). Các thông số đánh giá Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 719 mô hình pharmacophore bao gồm độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp) và khả năng dự đoán (PC). Bảng 2: Kết quả đánh giá các mô hình 3D pharmacophore. Mô hình Tập Fit/Tập A (62 chất) Tập Non-Fit (705 chất) Đánh giá TP FN FP TN Se Sp PC P0021 55 7 206 249 0,89 0,55 0,59 P0030 62 0 398 57 1,00 0,13 0,23 P0031 52 10 102 353 0,84 0,78 0,78 P0041 41 21 39 416 0,67 0,91 0,88 P0121 48 14 86 369 0,77 0,81 0,81 P0122 49 13 46 409 0,79 0,90 0,89 P0130 51 11 145 310 0,82 0,68 0,70 P0131 46 16 55 400 0,74 0,88 0,86 P0141 44 18 27 428 0,71 0,94 0,91 P0142 31 31 21 434 0,5 0,95 0,90 P1021 39 23 52 403 0,63 0,89 0,85 P1041 32 30 17 438 0,52 0,96 0,91 P1110 54 8 197 258 0,87 0,57 0,60 P1120 55 7 146 309 0,88 0,68 0,70 Trong số các mô hình thu được, mô hình P0141, P0142 và P1041 có khả năng dự đoán tốt nhất (> 0,90). Đặc điểm chung của ba mô hình trên là khả năng chọn lọc tốt các chất có hoạt tính sinh học yếu và đây là các mô hình có số lượng điểm điện tích nhiều nhất trong số 14 mô hình xây dựng được. Khi so sánh về độ nhạy của ba mô hình, P0141 thể hiện khả năng chọn lọc các chất có hoạt tính sinh học cao tốt nhất trong cả ba mô hình. Do đó, mô hình P0141 (Hình 1) được ứng dụng để sàng lọc các chất ức chế caspase-1 tiềm năng Hình 1: Mô hình pharmacophore P0141 gồm 4 điểm nhận hydro (Acc), 1 điểm cho hydro (Don) và 1 vùng tương tác kị nước (Hyd). Mô hình 2D-QSAR Cơ sở dữ liệu thu thập từ các bài báo gồm 134 chất với ngưỡng IC50 30 nM để phân chia tập chất có hoạt tính sinh học tốt và tập chất có hoạt tính sinh học yếu, được tiến hành tính toán 206 thông số mô tả bằng phần mềm MOE 2015.10. Các thông số mô tả này được xử lí qua các bước như lọc thô bằng MS Excel 365, loại các thông số mô tả có tương quan > 0,40 bằng RapidMiner Studio 8.2 và chọn các thông số mô tả phù hợp và tốt nhất bằng phần mềm WEKA. Kết quả thu được 3 thông số mô tả tốt nhất bao gồm b_rotR (tỉ lệ của các liên kết quay được), PEOE_PC+ (tổng điện tích dương toàn phần) và PEOE_VSA-6 (tổng diện tích bề mặt khi năng lượng toàn phần < -0,3), được sử dụng để xây dựng phương trình 2D-QSAR. Bảng 3 trình bày kết quả của mô hình QSAR theo cách phân chia cơ sở dữ liệu đa dạng và ngẫu nhiên 5 lần thành tập huấn luyện (train) và tập kiểm tra (test). Kết quả đánh giá cho thấy, khi xây dựng phương trình 2D-QSAR dựa trên 3 thông số mô tả đã chọn cho kết quả phù hợp. Do đó, mô hình 2D-QSAR này có thể được sử dụng để sàng lọc ảo. Phương trình của mô hình là pIC50 = 2,97272 -3,62652*b_rotR + 6,29896*PEOE_PC+ -0,96990*PEOE_VSA-6; với N = 123; R2 (Q2) = 0,80; RMSE = 0,72. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 720 Bảng 3. Kết quả đánh giá các mô hình 2D-QSAR trên toàn tập và các tập phân chia. Mô hình Đa dạng Ngẫu nhiên 1 Ngẫu nhiên 2 Ngẫu nhiên 3 Ngẫu nhiên 4 Ngẫu nhiên 5 Toàn tập Train Test Train Test Train Test Train Test Train Test Train Test N 98 25 98 25 98 25 98 25 98 25 98 25 123 RMSE 0,76 0,60 0,74 0,66 0,72 0,77 0,74 0,60 0,72 0,74 0,70 0,82 0,73 0,79 0,81 0,79 0,76 0,81 0,76 0,78 0,85 0,79 0,82 0,81 0,74 0,80 0,75 0,81 0,74 0,71 0,77 0,74 0,72 0,81 0,73 0,79 0,78 0,69 0,75 0,79 0,81 0,79 0,76 0,81 0,76 0,78 0,85 0,79 0,82 0,81 0,74 0,80 0,79 0,80 0,79 0,76 0,81 0,75 0,78 0,85 0,79 0,82 0,81 0,74 0,80 0,79 - 0,80 - 0,81 - 0,78 - 0,79 - 0,81 - 0,80 - 0,80 - 0,81 - 0,74 - 0,89 - 0,83 - 0,74 - 0,63 0,75 0,62 0,60 0,65 0,65 0,60 0,67 0,61 0,67 0,66 0,58 0,63 0,79 0,72 0,79 0,73 0,81 0,68 0,78 0,80 0,79 0,81 0,81 0,71 0,80 0,71 0,73 0,70 0,66 0,73 0,66 0,69 0,73 0,70 0,74 0,73 0,64 0,71 0,17 0,03 0,17 0,13 0,16 0,03 0,18 0,13 0,18 0,15 0,16 0,13 0,17 CCC - 0,90 - 0,87 - 0,87 - 0,91 - 0,90 - 0,85 - Train: tập huấn luyện; test: tập kiểm tra Mô hình docking Trong số 14 cấu trúc đồng kết tinh được tải từ ngân hàng protein PDB, cấu trúc protein 2hbq với phối tử đồng kết tinh là acid 3-[2-(2- benzyloxycarbonylamino-3-methyl-butyryl amino)-propionylamino]-4-oxo-pentanoic (z- VAD-FMK) có độ phân giải thấp nhất (1,8 Å) nên 2hbq được chọn để làm cấu trúc mục tiêu để xây dựng mô hình docking. Ngoài ra, redocking được thực hiện để đánh giá lại cấu trúc mục tiêu 2hbq có phù hợp để xây dựng mô hình hay không. Kết quả redocking trình bày ở Bảng 4 cho thấy trong cả hai cách thức mô phỏng cấu tử đều cho kết quả RMSD ≤ 2 Å, các phối tử cho liên kết với các vị trí acid amin quan trọng như Cys285, Arg179 và điểm số docking tốt nên cấu trúc protein 2hbq có thể được sử dụng để xây dựng mô hình docking. Bảng 4: Kết quả redocking trên cấu trúc 2hbq. Phối tử Điểm số docking (kJ/mol) RMSD (Å) Các acid amin cho liên kết hydro Các acid amin tương tác kị nước Phối tử được giữ nguyên từ chính cấu trúc kết tinh - 36,77 1,7130 Arg179, Cys285, Arg341, Arg383. Cys285, Ser339, Trp340, Arg341, His342, Val348, Arg383. Phối tử được chuẩn bị lại -43,28 1,3633 Arg179, Ser236, Gln283, Cys285, Ser339, Arg341, Arg383. Cys285, Ser339, Trp340, Arg341, His342, Val348, Arg383. Kết quả sàng lọc ảo Các chất được tải từ các thư viện như DrugBank, TCM, ZINC12 được tiến hành sàng lọc ảo theo sơ đồ ở Hình 2 trên các mô hình pharmacophore, 2D-QSAR và docking. Kết quả sàng lọc ảo trên tập ZINC trình bày ở Bảng 5. Kết quả trên tập DrugBank là 2 chất DB02341, DB07549, và trên TCM là Rheochrysin và (-)-7-O-Methyleucomol-5-O-β- D-glucopyranosid. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 721 Hình 2: Sơ đồ kết quả sàng lọc ảo trên tập DrugBank, TCM và ZINC12 Bảng 5: Các chất thuộc tập ZINC thu được từ kết quả sàng lọc ảo Chất Điểm số docking (kJ/mol) IC50 dự đoán (nM) Chất Điểm số docking (kJ/mol) IC50 dự đoán (nM) ZINC40622697 -47,42 19,45 ZINC09405591 -26,18 15,01 ZINC35190354 -47,19 6,74 ZINC44699093 -25,94 25,73 ZINC38932735 -46,54 13,23 ZINC08955247 -25,91 24,99 ZINC63406157 -46,15 23,51 ZINC63821531 -25,63 1,78 ZINC00784126 -38,08 10,20 ZINC63857816 -25,27 19,77 ZINC75685407 -35,78 11,73 ZINC19716349 -25,06 6,88 ZINC65170700 -31,18 24,40 ZINC77518698 -25,05 6,15 ZINC20294962 -29,49 24,72 ZINC13464852 -24,55 17,53 ZINC22995355 -27,11 24,38 ZINC08837225 -24,53 22,79 ZINC19716348 -26,76 5,94 ZINC72392605 -24,39 15,41 ZINC40659343 -26,34 14,54 ZINC06828726 -24,29 22,95 BÀN LUẬN Trong năm 2018, Patel và nhóm nghiên cứu tại Ấn Độ đã tiến hành xây dựng các mô hình sàng lọc ảo trên caspase-1(10). Khi so sánh với mô hình của Patel, mô hình trong nghiên cứu này có những ưu điểm như: Mô hình pharmacophore trong nghiên cứu này được xây dựng trên một tập chất có khoảng IC50 thấp hơn mô hình của Patel(10) , trong đó có kết hợp phân tích các cấu trúc đang được thử nghiệm lâm sàng là Pralnacasan và Belnacasan. Tập chất để đánh giá mô hình pharmacophore được phân biệt rõ chất có hoạt tính mạnh và hoạt tính yếu, nghĩa là chất có hoạt tính mạnh được xếp vào nhóm có hoạt tính và chất có hoạt tính yếu được xếp vào nhóm không có hoạt tính. Ngoài ra, các mô hình trong nghiên cứu này còn ứng dụng sàng lọc trên tập chất được lấy từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa để có một cái nhìn tổng quát hơn về các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên. Điểm hạn chế của mô hình là chưa đánh giá được độc tính qua các thông số dược động học của các chất trong bối cảnh mô hình được xây dựng dựa trên Pralnacasan và Belnacasan là hai chất đang được đánh giá lại độc tính trên gan ở động vật. Ngoài ra, mô hình chưa được đánh giá trên các cấu trúc mục tiêu là các enzym cùng họ, điển hình như caspase-3, để xem xét liệu các chất thu được có ức chế chọn lọc trên caspase-1 hay không. Hướng nghiên cứu tiếp theo có thể được thực hiện như: (i) Thử nghiệm đột biến trên Gln283 và Arg341 để xem xét mức độ quan trọng của Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 722 hai acid amin này; (ii) Docking chéo trên các cấu trúc mục tiêu của caspase-3, -7, -8 để đánh giá mức độ chọn lọc của các chất thu được; (iii) Chạy động học phân tử với 26 chất tiềm năng để đánh giá khả năng tương tác của các cấu dạng thu được trong điều kiện các cấu trúc mục tiêu linh động; (iv) Thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và in vivo với 26 chất tiềm năng này, đặc biệt là ZINC40659343, DB02341, DB07549, Rheochrysin và (-)-7-O- Methyleucomol-5-O-β-D-glucopyranosid; (v) Ứng dụng các mô hình sàng lọc trên các tập cơ sở dữ liệu khác như bộ sưu tập các mảnh cấu trúc Maybridge, thư viện các mảnh cấu trúc Chemdiv. Từ những kết quả phân tích tương tác của các chất trong mô hình docking, nghiên cứu đã khái quát được các đặc điểm nổi bật có thể được áp dụng trong thiết kế cấu trúc ức chế caspase-1 được trình bày ở Bảng 6. Bảng 6: Các đặc điểm nổi bật có thể ứng dụng trong thiết kế các chất ức chế caspase-1. Vị trí trên phối tử Nhóm chức Vai trò P1 - Dị vòng, tốt nhất dị vòng nitơ. - Tạo liên kết với Cys285. - Nhóm thế nitro, amid hoặc methoxy. - Tạo liên kết với Arg179. - Nhóm thế hydro trên vòng. - Tạo liên kết với His237. P2-P3 - Có nhiều nhóm amid có thể là amid mạch thẳng hoặc amid vòng. - Tạo liên kết với Arg341. - Giúp phối tử gắn ổn định hơn vào vị trí S2-S3. P4 - Nhân thơm mang halogen như clo và flo. - Tương tác kị nước với các acid amin từ Val338 đến Pro343. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu, các mô hình sàng lọc ảo như mô hình pharmacophore, mô hình 2D- QSAR và mô hình docking được tiến hành sàng lọc. Mô hình 3D pharmacophore sáu điểm được xây dựng và mô hình 2D-QSAR có kết quả R2 = 0,8 và RMSE = 0,72. Mô hình docking được tiến hành cấu trúc pdb 2hbq cho thấy các chất có sự tương tác tốt với các acid amin quan trọng như Arg179, Cys285. Tiến hành sàng lọc qua các mô hình in silico tìm ra được 26 chất có khả năng ức chế caspase-1 trong đó, 22 chất từ tập ZINC, 2 chất từ tập DrugBank và 2 chất từ tập TCM. Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc Gia TP. Hồ Chí Minh trong đề tài mã số C2018-44-01. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cornelis S, Kersse K, Festjens N, Lamkanfi M, Vandenabeele P (2007). Inflammatory Caspases: Targets for Novel Therapies. Cur Pharm Des, 13: 367-385. 2. Ellis DC, Oppong AK, Laufersweiler CM, O’Neil VS, Soper LD, Wang Y, Wos AJ, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, De B, Demuth PT (2005). Synthesis and evaluation of thiazepines as interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors, Bioorg Med Chem, 16: 4728-4732. 3. Harter GW, Albrect H, Brady K, Caprathe B, Dunbar J, Gilmore J, Hays S, Kostlan RC, Lunney B, Walker N (2004). The design and synthesis of sulfonamides as caspase-1 inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 14(3): 809-812. 4. Koizumi F, Agatsuma T, Ando K, Kondo H, Saitoh Y, Matsuda Y, Nakanishi S (2003). EI-2128-1, a Novel Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitor Produced by Penicillium sp. E-2128. J Antibiotics, 56: 891-898. 5. Laufersweiler CM, Wang Y, Soper LD, Suchanek KM, Fancher NA, Lu W, Wang LR, Oppong AK, Ellis DC, Baize WM, O’Neil VS, Wos AJ, Demuth PT. (2005). Synthesis and evaluation of tricyclic pyrrolopyrimidinones as dipeptide mimetics: Inhibition of interleukin-1β-converting enzyme. Bioorg Med Chem, 15: 4322-4326. 6. Matsumoto T, Ishiyama A, Yamaguchi Y, Masuma R, Ui H, Shiomi K, Yamada H, Omura S (1999). Novel Cyclopentanone Derivatives Pentenocins A and B, with Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitory Activity, Produced by Trichoderma hamatum FO-6903. J Antibiotics, 52: 754-757. 7. O’Neil VS, Wang Y, Laufersweiler CM, Oppong AK, Soper LD, Wos AJ, Ellis DC, Baize WM, Bosch KG, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, De B, Demuth PT (2005). Synthesis and evaluation of novel 8,6-fused bicyclic peptidomimetic compounds as interleukin-1β converting enzyme inhibitors, Bioorg Med Chem, 15(24): 5434-5438. 8. Okamoto Y, Anan H, Nakai E, Morihira K, Yonetoku Y, Kurihara H, Sakashita H, Terai Y, Takeuchi M, Shibanuma T, Isomura Y (1999). Peptide Based Interleukin-1β Converting Enzyme (ICE) Inhibotors: Synthesis, Structure Activity Relationship and Crystallographic Study of the ICE-inhibitor Complex, Chem Pharm Bull, 47: 11-21. 9. Oppong AK, Ellis DC, Laufersweiler CM, O’Neil VS, Wang Y, Soper LD, Baize WM, Wos AJ, De B, Bosch KG, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Demuth PT (2005). Discovery of novel conformationally restricted diazocan peptidomimetics as inhibitors of interleukin-1β synthesis. Bioorg Med Chem Lett, 15: 4291-4294. 10. Patel S, Modi P, Chhabria M (2018). Rational Approach to Identify Newer Caspase-1 Inhibitors Using Pharmacophore Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 723 Based Virtual Screening, Docking and Molecular Dynamic Simulation Studies. J Mol Graph Model, 81: 106-115. 11. Rudolphi K, Gerwin N, Verzijl N, van der Kraan P, van den Berg W. (2003). Pralnacasan, an inhibitor of interleukin-1 converting enzyme, reduces joint damage in two murine models of osteoarthritis, OsteoArthritis Cartilage, 11:738-746. 12. Shahripour BA, Plummer SM, Lunney AE, Albrecht PH, Hays JS, Kostlan RC, Sawyer KT, Walker PCN, Brady DK, Allen JH, Talanian VR, Won WW, Humblet C. (2002). Structure-Based Design of Nonpeptide Inhibitors of Interleukin-1β Converting Enzyme (ICE, Caspase-1). Bioorg Med Chem, 10:31-40. 13. Soper LD, Sheville XJ, O’Neil VS, Wang Y, Laufersweiler CM, Oppong AK, Wos AJ, Ellis DC, Baize WM, Chen JJ, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Schwecke PW, Cruze AC, Buchalova M, Belkin M, Wireko F, Ritter A, De B, Wang D, Demuth PT (2006). Synthesis and evaluation of novel 8,5-fused bicyclic peptidomimetic compounds as interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors, Bioorg Med Chem, 14: 7880-7892. 14. Tanaka T, Tsukuda E, Uosaki Y, Matsuda Y (1996). EI- 1511-3, -5 and EI-1625-2, Novel Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitors Produced by Streptomyces sp. E-1511 and E-1625. J Antibiotics, 49:1085-1090. 15. Tsukuda E, Tanaka T, Ochiai K, Kondo H, Yoshida M, Agatsuma T, Saitoh Y, Teshida S, Matsuda Y (1995). EI- 1507-1 and -2, Novel Interleukin-1β Converting Enzyme Inhibitors Produced by Streptomyces sp. E-1507. J Antibiotics, 49: 333-339. 16. Wang Y, O’Neil VS, Wos AJ, Oppong AK, Laufersweiler CM, Soper LD, Ellis DC, Baize WM, Fancher NA, Lu W, Suchanek KM, Wang LR, Schwecke PW, Cruze AC, Buchalova M, Belkin M, De B, Demuth PT. (2007). Synthesis and evaluation of unsaturated caprolactams as interleukin-1β converting enzyme (ICE) inhibitors. Bioorg Med Chem, 15:1311-1322. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019