Luận văn Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng mediator tại bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRẦN VĨNH THỦY ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 BẰNG MEDIATOR TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thái Nguyên – 2007 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRẦN VĨNH THỦY ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 BẰNG MEDIATOR TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội Khoa Mã số: 60 72 20 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Kim Lƣơng Thái nguyên – 2007 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN ADA (American Diabete Association) Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ Apo Apolipoprotein B/M Tỷ lệ vòng bụng/vòng mông BMI Chỉ số khối cơ thể (Body mass index) BC Bạch cầu CT Cholesterol Toàn phần ĐTĐ Đái tháo đường HC Hồng cầu HDL Lipoprotein có tỷ trọng cao (High Density Lipoprotein) HDL-C Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng cao (High Density Lipoprotein - Cholesterol) IDL Lipoprotein có tỷ trọng trung bình (Intermediade Density Lipoprotein) LDL Lipoprotein có tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein) LDL-C Cholesterol của Lipoprotein có tỷ trọng thấp (Low Density Lipoprotein Cholesterol) RLCG Rối loạn cảm giác TH Tiêu hoá TĐT Trước điều trị TG Triglycerid TGMB Thời gian mắc bệnh TW Trung ương VLDL Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (Very Low Density Lipoprotein) WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Oganization) Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 MỤC LỤC Nội dung Trang Đặt vấn đề: ......................................................................................... 1 Chƣơng 1: Tổng quan: ........................................................................................ 3 1.1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh đái tháo đường: ....................................... 3 1.2. Các thành phần Lipid máu: ................................................................ 6 1.3. Rối loạn chuyển hoá Lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 .......... 9 1.4. Biến chứng và cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân đái tháo đường 11 1.5. Điều trị đái tháo đường .................................................................... 18 Chƣơng 2: Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu ....................................... 22 2.1. Đối tượng nghiên cứu: ..................................................................... 22 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .................................................... 22 2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................. 22 2.4. Thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 22 2.5. Kỹ thuật thu thập số liệu: ................................................................. 25 2.6. Vật liệu nghiên cứu: ......................................................................... 26 2.7. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................ 27 Chƣơng 3: Kết quả nghiên cứu ........................................................................ 28 3.1. Đặc điểm chung tuổi giới thời gian mắc bệnh .................................28 3.2. Kết quả điều trị: ................................................................................ 38 Chƣơng 4: Bàn luận: ........................................................................................... 42 Kết luận: .......................................................................................... 50 Kiến nghị: ........................................................................................ 51 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới 5 Bảng 1.2. Các thành phần của Lipoprotein trong máu 9 Bảng 1.3. Sự biến đổi chuyển hóa Lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo đường 10 Bảng 1.4. Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu 11 Bảng 2.1. Phân loại thể trạng (BMI) áp dụng cho người châu Á 23 Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 27 Bảng 3.2. Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới 28 Bảng 3.3. Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 29 Bảng 3.4. Triệu chứng thường gặp trước dùng thuốc 30 Bảng 3.5. Đặc điểm sinh hoá máu ở đối tượng nghiên cứu trước điều trị 31 Bảng 3.6. Tỷ lệ rối loạn lipid máu 32 Bảng 3.7. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 33 Bảng 3.8. Thời gian mắc bệnh ở đối tượng nghiên cứu 33 Bảng 3.9. Phân loại thể trạng giữa 2 nhóm 34 Bảng 3.10. Triệu chứng thường gặp ở 2 nhóm 35 Bảng 3.11. Tỷ lệ các thông lipid máu ở giới hạn bệnh lý ở 2 nhóm 35 Bảng 3.12. Hàm lượng một số thành phần lipid máu ở 2 nhóm 36 Bảng 3.13. Các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 37 Bảng 3.14. Kết quả kiểm soát đường huyết 38 Bảng 3.15. Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm uống Mediator 38 Bảng 3.16. Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm không uống Mediator 39 Bảng 3.17. So sánh hàm lượng lipid máu sau điều trị ở 2 nhóm 39 Bảng 3.18. Thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị 2 nhóm 39 Bảng 3.19. Chức năng gan thận trước sau điều trị nhóm uống Mediator 40 Bảng 3.20. Tương quan giữa một số thông số lipid với BMI, SGOT, SGPT, Glucose, Creatinin. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Trang 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi 27 3.2. Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới 28 3.3. Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu 29 3.4. Triệu chứng thường gặp 30 3.5. Tỷ lệ rối loạn lipid máu 32 3.6. Phân loại thể trạng ở 2 nhóm 34 3.7. Tỷ lệ các thông số lipid ở giới hạn bệnh lý 36 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 7 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường là một bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính mang tính chất xã hội, mà rối loạn chuyển hóa lipid máu rất thường gặp, các rối loạn này kéo dài sẽ dẫn đến các biến chứng mạn tính, đặc biệt là biến chứng mạch máu [19]. Phát triển kinh tế kéo theo sự thay đổi lối sống công nghiệp, giảm các hoạt động thể lực, mức sống cao sự dồi dào về thực phẩm gắn liền với tình trạng béo phì, cùng với sự già đi của dân số thế giới, tốc độ đô thị hóa nhanh tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh đái tháo đường phát triển nhanh chóng trên phạm vi toàn thế giới. Điều đáng lo ngại là đái tháo đường tăng nhanh ở các nước đang phát triển. Trong số này đa số là đái tháo đường týp 2, thường thì cứ 10 người mắc bệnh thì 9 người là týp 2, sự bùng nổ đái tháo đường týp 2 là những biến chứng của bệnh đang là thách thức lớn với cộng đồng. Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO), bệnh đái tháo đường týp 2 chiếm vào khoảng 85 - 95% tổng số người mắc bệnh đái tháo đường. Theo thông báo của hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF): năm 1994 cả thế giới có 110 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, năm 1995 là 135 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 4% dân số toàn cầu, năm 2000 có 151 triệu người mắc bệnh đái tháo đường. Dự báo năm 2010 sẽ có 221 triệu người mắc bệnh đái tháo đường. Theo WHO, năm 2025 sẽ có 300 - 330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ 5,4% dân số toàn cầu [2]. Thông báo của hiệp hội đái tháo đường công bố tại hội nghị đái tháo đường tháng 12/1997 tại Singapo năm 1995 châu Á có khoảng 62 triệu người bị đái tháo đường và ước lượng vào năm 2010 khoảng 130 triệu người đái tháo đường Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 8 tổ chức Y tế thế giới đã cảnh báo có thể xuất hiện đại dịch đái tháo đường ở châu Á vào thế kỷ XXI [27]. Tại Việt Nam qua thống kê ở một số thành phố lớn của các tác giả Lê Huy Liệu, Mai Thế Trạch, Trần Hữu Dàng cho thấy tỷ lệ đái tháo đường ở lứa tuổi trên 15 phân bố như sau Hà Nội 1,1% 1991, Thành phố Hồ Chí Minh là 2,5  0,4% (1993), Huế là 0,96  0,4 %, đến năm 2002 - 2003 điều tra quốc gia về tình hình bệnh đái tháo đường và yếu tố nguy cơ trên phạm vi cả nước, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường phân bố theo các vùng miền là: vùng núi cao tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,1%, vùng trung du tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,2%, vùng đồng bằng ven biển tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,7%, vùng đô thị khu công nghiệp tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 4,4% [5]. T ỷ lệ đỏi tháo đường tăng gấp đôi tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường thành phố cách đây 10 năm [2], [8]. Bệnh đái tháo đường tăng đường huyết thường đi kèm với rối loạn chuyển hóa lipid, điều trị bệnh đái tháo đường phải đồng thời khống chế được các chỉ số lipid thì mới cải thiện được sức khỏe cho người bệnh. Để cùng một lúc điều trị được cả đái tháo đường và rối loạn chuyển hóa lipid là mục đích của các thầy thuốc lâm sàng. Hiện nay hãng dược phẩm Sevier đưa ra sản phẩm Benfluorex (Mediator) được khuyến cáo có giá trị điều trị đạt được cả 2 mục tiêu trên, Mediator đã được sử dụng rộng rãi trên thế giới và ở Việt Nam. Tại Thái Nguyên những năm gần đây số người mắc bệnh đái tháo đường có xu hướng tăng lên rõ rệt, đã có nhiều công trình nghiên cứu để đáp ứng nhu cầu điều trị, nhưng chưa có báo cáo nào đề cập đến điều trị rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài "Đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng Mediator’’ nhằm mục tiêu: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hóa lipid máu. 2. Đánh giá kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị bằng Mediator và không điều trị bằng Mediator. Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. Đặc điểm dịch tễ học bệnh đái tháo đƣờng 1.1.1. Lịch sử bệnh Đái tháo đường được biết đến từ xa xưa, năm 200 trước Công nguyên Tchang Chau King - một thầy thuốc người Trung Quốc đã mô tả bệnh đái tháo đường là “bệnh của sự khát” khi quan sát một bệnh nhân ĐTĐ có thể uống mỗi ngày tới 10 lít nước và đái ra một lượng tương đương [20], Avicenna (980 - 1037) nói đến hoại thư do ĐTĐ, Paracelcius (1493- 1544) nhận xét, sau khi nước tiểu bay hơi đi có thể để lại “muối”. Helmont (1578 - 1644) nói đến tăng lipid máu do ĐTĐ, Morton (1637 - 1698) xác lập được đặc tính di truyền của bệnh. Canley (1783) lần đầu mô tả bệnh nhân ĐTĐ tử vong có những biến đổi không bình thường ở tụy, nhiều sỏi và tổ chức tụy bị huỷ hoại nặng. Francis Home phân lập được glucose từ nước tiểu của người bệnh ĐTĐ Vonstosh từ 1828 phát hiện ở những bệnh nhân ĐTĐ các tai biến hôn mê, nhưng cho đến 1874 Kussmall mới mô tả hôn mê ĐTĐ một cách tỷ mỉ về lâm sàng. Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ ngày càng được làm sáng tỏ, yếu tố gen, các kháng thể kháng tiểu đảo gần đây nhất người ta đã chứng minh được mối liên quan giữa ĐTĐ với HLA - DR3 và HLA - DR4, với các kháng thể kháng tiểu đảo. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 10 Năm 1921, Best và Banting cùng cộng sự đã có công trình nghiên cứu phân lập insulin từ tụy, từ đó mở ra một kỷ nguyên mới cho điều trị bệnh nhân ĐTĐ [17], [25]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 11 1.1.2. Chẩn đoán và phân loại * Tiêu chuẩn chẩn đoán: theo WHO năm 1997 thì ĐTĐ được chẩn đoán xác định khi bệnh nhân có bất kỳ một trong ba tiêu chuẩn sau: - Đường huyết >11,1mmol/l (200mg/dl) ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu và có thể có ceton niệu. - Đường huyết lúc đói >7mmol/l (126 mg/dl) khi bệnh nhân nhịn đói sau 6 - 8 giờ [24]. - Đường huyết sau làm nghiệm pháp tăng đường huyết 2 giờ >11,1mmol/l (200mmg/dl) [31], [42]. * Phân loại: có nhiều cách xếp loại ĐTĐ khác nhau tuỳ từng thời gian, do bệnh sinh của ĐTĐ ngày càng được hiểu rõ và đa dạng nên xếp loại có nhiều thay đổi, ngày nay WHO thống nhất xếp loại ĐTĐ như sau. - ĐTĐ nguyên phát gồm: + Đái tháo đường týp 1 + Đái tháo đường týp 2 - Đái tháo đường thứ phát gồm: + Do bệnh lý tuyến tuỵ: viêm tuỵ mạn, viêm tuỵ cấp, nhiễm sắt tụy. + Do bệnh lý nội tiết khác: hội chứng Cushing, Basedow, to đầu chi. + Do thuốc hoặc hoá chất: hormon, lợi tiểu, hội chứng di truyền(Turner, Klinefelter). + Các bệnh của “insulin”: khuyết tật trong quá trình chuyển từ pro insulin sang insulin, bất thường cấu trúc insulin. + Đái tháo đường liên quan đến dinh dưỡng kém: do xơ, sỏi tuỵ, do thiếu protein. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 + ĐTĐ thai nghén: liên quan đến vai trò kháng thể kháng insulin và sự biến đổi của hormon trong thời kỳ thai nghén. 1.1.3. Tình hình nghiên cứu về bệnh dịch tễ đái tháo đường hiện nay Đầu thế kỷ XX, đái tháo đường là bệnh hiếm gặp nhưng đến nay đái tháo đường đã trở thành nguyên nhân thứ tư gây tử vong ở các nước đã phát triển, ở các nước đang phát triển thì sự tiến triển của bệnh đã thực sự là một bệnh dịch bộc phát, các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tăng theo tuổi, song song với việc từ bỏ lối sống cổ truyền, ĐTĐ ngày nay đã trở thành một bệnh mang tính xã hội và WHO đã lên tiếng cảnh báo về đại dịch này [29],[38]. Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường trên thế giới [27],[29] Tên vùng Tên nước % Bắc và nam Mỹ Tây Ban Nha 1 Vương quốc Anh 1,2 Đan Mạch 1,6 Pháp 2 Miền nam nước Ý 6,7 Argentina 5 Guadeloupe 5,7 Mỹ Tiểu bang Chero Kee Indians 29 Trung đông Tiểu bang Pima Indians 35 Saudi – Arbia 6,6 Israel 6,7 Châu Phi Tunisia Thành phố Nông thôn 3,8 1,3 Mali 0,9 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 13 Châu Đại Dương Melanerians 34 Tại Việt Nam, qua một số công trình nghiên cứu các tác giả cho thấy ở Hà Nội, tỷ lệ mắc ĐTĐ ở người trên 15 tuổi là 1,1%, nội thành 1,44%, ngoại thành là 0,63% tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,6% [24], ở Huế. Tỷ lệ mắc ĐTĐ là 0,96  0,14%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 1,45  0,17% [7], ở thành Phố Hồ Chí Minh: tỷ lệ mắc là 2,25  0,4%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 0,96  0,2% [27]. Nghiên cứu tình hình bệnh ĐTĐ tại các bệnh viện lớn ở Hà Nội từ 1984 đến 1994, các tác giả cho biết tỷ lệ ĐTĐ tăng lên theo năm, từ 14,45 % (1990) đến 28,28% (1994) tỷ lệ ĐTĐ týp 2 nhiều hơn týp 1, biến chứng tim mạch tăng từ 6,98% lên đến 8,42% [27]. Nguyễn Văn Quýnh và cộng sự qua nghiên cứu và theo dõi 96 bệnh nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 108 thấy sau 15 năm mắc bệnh tỷ lệ biến chứng tim mạch là 100% [30]. Năm 1989, Thái Hồng Quang nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ thấy đa số bệnh nhân có triệu chứng cổ điển của bệnh: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút (93,3%), tỷ lệ biến chứng tăng theo tuổi và theo thời gian mắc bệnh [26]. 1.2. Các thành phần lipid máu Lipid là sự kết hợp giữa một alcol và một axit béo nhờ liên kết este, lipid không hoà tan trong nước, chỉ tan trong các dung môi hữu cơ. Về phân loại lipid gồm: - Lipid đơn giản: là este của các axit béo với các alcol khác nhau, thường thấy trong cơ thể là glycerid (thể hiện ở dạng mono, diglycerid hoặc triglycerid) và cholesterid mà alcol là cholesterol [33],[56]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 14 - Lipid phức tạp (các hợp chất lipid): trong thành phần cấu tạo ngoài alcol và axit béo có các chất khác chứa nitơ, phospho, lưu huỳnh là những lipid có vai trò trong thành phần cấu trúc tế bào. Trong cơ thể lipid ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu trúc tế bào và lipid huyết tương [32]. Lipid ở huyết tương thường kết hợp với protid (phần apoprotein) dưới dạng các lipoprotein, mỗi lipoprotein đều có phần lõi là triglycerid và cholesterol este phần vỏ có phospholipid, cholesterol tự do và apoprotein. Bằng phương pháp điện ly và siêu ly tâm người ta phân biệt được các loại lipoprotein: - Chymomicron là loại lipoprotein có kích thước lớn nhất là những phân tử có tỷ trọng nhẹ nhất, chymomicron được tạo ra trong quá trình tiêu hoá ở ruột nhờ các enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chymomicron mất dần triglycerid gọi là chymomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan. - VLDL (Ver ry Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp nhất là tiền chất của LDL sinh vữa xơ động mạch, VLDL là dạng vận chuyển chủ yếu của triglycerid của gan từ axit béo tự do và glycerol từ chuyển hoá glucid ở máu các phân tử VLDL được phân huỷ bởi enzym lipase giải phóng ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh thải trực tiếp tại gan. - IDL (Intermidiade Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng trung bình, có hàm lượng rất phức tạp trong huyết tương, IDL được tạo thành từ VLDL rồi chịu hai khả năng, một số được giữ lại ở gan, số còn lại chịu sự phân huỷ tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL, khi IDL chuyển thành Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 15 LDL quá nhanh sẽ dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng nguy cơ gây xơ vữa động mạch. - LDL (Low Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng thấp là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất sinh vữa xơ động mạch, LDL chuyên trở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế bào nội biên, chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức, số phận LDL sẽ được thoái hoá ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này, quá trình thoái hoá của LDL được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải phóng ra cholesterol tự do, sự tăng ứ đọng quá mức cholesterol tự do - là một alcol sẽ gây độc cho tế bào nội mạc, cùng với các yếu tố khác (các yếu tố đông máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn) dẫn đến tình trạng vữa xơ động mạch mà hậu quả của nó là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai biến mạch máu não. - HDL (High Density Lipoprotein) là lipoprotein có tỷ trọng cao là yếu tố bảo vệ chống bệnh tim mạch. Trong thành phần cấu trúc, tỷ lệ lipid đã giảm đi nhiều, thay vào đó là tăng tỷ lệ các protein, HDL gồm (HDL 2, HDL 3) và (HDL 1), HDL được tổng hợp từ gan một phần ở ruột và một phần còn do chuyển hoá của VLDL trong máu ngoại vi. HDL vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần cholesterol, hậu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm lượng triglycerid huyết tương, ở người HDL tăng dần theo tuổi sau tuổi dậy thì lượng HDL ở nữ cao hơn nam, hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc lá, khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 16 Bảng 1.2. Các thành phần của Lipoprotein trong máu [19] Lipoprotein CT tự do (%) CT este (%) TG (%) Phospholipid (%) Apoprotein (%) Chylomicron 0,5 - 1 1 - 3 86 - 94 3 - 8 1 - 2 VLDL 6 - 8 12 - 14 55 - 65 12 - 18 5 - 10 LDL 5 -10 35 - 40 8 - 12 20 - 25 20 - 24 HDL 3 - 5 14 - 18 3 - 6 20 - 30 45 - 50 IDL 7 - 9 27 - 33 15 - 27 19 - 23 15 - 19 Ở người bình thường quá trình tổng hợp và thoái hóa lipid diễn ra cân bằng và phụ thuộc vào nhu cầu cơ thể, vì thế duy trì được mức ổn định về hàm lượng của lipid và lipoprotein trong máu, khi có sự bất thường sẽ gây ra các kiểu rối loạn chuyển hóa lipid. 1.3. Rối loạn chuyển hoá Lipid ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 Theo Nikkila (1981) và Pyorala (1987) thành phần lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường tuỳ thuộc phần lớn vào cân bằng chuyển hoá và chức năng thận, bệnh nhân đái tháo đường týp 1 nồng độ HDL - C thường tăng do gia tăng phân nhánh HDL2, ngược lại đái tháo đường týp 2 nồng độ HDL - C giảm do giảm phân nhánh HDL2, ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nồng độ triglyceride vẫn tăng mặc dù được kiểm soát đường máu tốt, sự gia tăng vữa xơ động mạch có thể do giảm HDL - C và tăng triglyceride, bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thường có hàm lượng HDL thấp đặc biệt là HDL2, tăng thoái hoá HDL là một yếu tố liên quan nghịch với hàm lượng HDL - C và ApoA1 trong huyết tương. Hoạt động của enzym lipoproteinlipase giảm trong ĐTĐ týp 2 do hậu quả của thiếu hoặc kháng insulin gây giảm thoái hoá VLDL có thể làm cho HDL - C thấp bởi HDL3 được tổng hợp từ thành phần bề mặt của VLDL tăng thoái hoá HDL có thể xảy ra trong tình trạng tăng triglyceride do tăng vận chuyển triglyceride tới HDL2 hình thành HDL2 giàu triglyceride rất nhạy Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 17 cảm với sự thoái hoá do enzym lipase của gan, giảm HDL - C là một chỉ điểm chuyển hoá không hiệu quả của lipoprotein giàu triglyceride do chậm hình thành và tăng thoái hoá của HDL2 [18]. Theo Bertredge (1989) bệnh nhân ĐTĐ không phụ thuộc insulin có sự tăng vừa phải triglyceride và VLDL từ 50 - 100% so với người bình thường. Bảng 1.3. Sự biến đổi chuyển hoá Lipoprotein ở bệnh nhân đái tháo đường [43] Thay đổi Ảnh hưởng tới lipoprotein  Lipoprotein lipase (LPL)  Triglyceride,  HDL,  Chylomicrom  Hepatic lipase (HL)  Chất dư,  HDL  Tổng hợp VLDL  Triglyceride LCAT Thay đổi thành phần  Hoạt động của thụ thể LDL sự đường hoá và ôxy hoá LDL  LDL  Hình thành tế bào bọt Phạm Thị Hồng Hoa cho biết rối loạn chuyển hoá lipid có liên quan đến tổn thương võng mạc, đặc biệt rõ nhất là giảm HDL - C [16], Nguyễn Kim Lương (2001) nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và không tăng huyết áp cho kết quả: có rối loạn chuyển hoá lipid đặc biệt là tăng triglyceride, giảm HDL - C, đó cũng là những yếu tố nguy cơ đối với biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ [18]. Rối loạn chuyển hóa lipid đã được nhiều tác giả quan tâm, và nghiên cứu làm sáng tỏ, cơ chế của những rối loạn lipid đặc biệt là rối loạn chuyển hóa lipid trước và sau điều trị sẽ thay đổi như thế nào, chỉ số thay đổi đó ảnh hưởng đến kết quả điều trị ra sao, chúng có mối liên quan như thế nào với biến chứng của bệnh ĐTĐ (hiện được coi là mối nguy hại lớn nhất đối với người bệnh và sức khỏe cộng đồng). Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 Bảng 1.4. Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu Thông số Đơn vị Giới hạn bệnh lý Cholesterol TP mmol/l  5,2 Triglycerid mmol/l  2,3 HDL – C mmol/l  0,9 LDL – C mmol/l  3,4 Cholesterol TP / HDL - C  5 1.4. Biến chứng và cơ chế bệnh sinh của biến chứng mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ 1.4.1. Biến chứng của bệnh ĐTĐ Người ta xếp biến chứng ĐTĐ thành 2 loại: biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính. - Biến chứng cấp tính gồm: nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, nhiễm toan acid lactic, hạ đường huyết. - Biến chứng mạn tính gồm: biến chứng mắt, thận, thần kinh xếp vào biến chứng mạch máu nhỏ. Đột quỵ, nhồi máu cơ tim, hoại thư xếp vào nhóm biến chứng mạch máu lớn. 1.4.2. Cơ chế bệnh sinh biến chứng mạch máu nhỏ Có ba cơ chế có thể xảy ra làm thay đổi tế bào gây nên biến chứng mạch máu nhỏ. * Tăng gắn đường của Protein: Khi hàm lượng glucose máu cao xảy ra hiện tượng gắn đường không enzym của protein tạo ra sản phẩm cuối cùng của quá trình gắn đường bậc cao AGEs (Advantage Glycation End Products), AGEs là nguyên nhân làm hỏng tế bào vì những tác động trở lại của nó và liên kết chéo protein, một số sản phẩm của glucose và fructose gắn với protein) và pentotidin (AGEs thu được từ phản ứng của pentose gắn với protein) là dấu hiệu của sự thúc đẩy thoái Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 19 hoá tổ chức, những thụ thể của protein gắn đường có ở tế bào nội mô nguyên sợi bào, tế bào gian mạch cầu thận, đại thực bào, tế bào nội mô đã tiếp nhận AGEs gây nên rối loạn ở những tổ chức này. * Con đường polyol: Tại tế bào tiêu thụ glucose, con đường polyol là con đường chuyển glucose (số glucose không được chuyển hoá thành glucose 6 phosphat và fructose 6 - phosphat) thành sorbitol bởi enzym aldose reductase, sau đó sorbitol sẽ chuyển thành D - frucrtore bởi sorbitol deshydrogenase, trong quá trình chuyển glucose thành sorbitol, aldose reductase đã sản xuất ra NADP từ NADPH và sự chuyển sorbitol thành D - fructose bởi sorbitol, dehydrogenase đã tạo ra NADH từ NAD+ [53]. Trong trường hợp nồng độ glucose tăng lên, sự chuyển hoá glucose theo hướng glucose 6 - photphat và fructose 6 - phosphat bị giới hạn phần lớn glucose sẽ được chuyển thành sorbitol dưới tác động của aldose reductase mà hậu quả là làm gia tăng đáng kể nống độ NADP+, đồng thời sự chuyển sorbitol thành D - fructose sẽ tăng nồng độ NADH, do đó hậu quả của sự tăng đường huyết trên con đường Polyol sẽ là sự gia tăng tỷ lệ NADP+ / NADPH và tỷ lệ NADP / NADPH, sự gia tăng các tỷ lệ này đưa đến việc sản xuất gốc tự do và kích thích các tiền chất của dicacyl glycerol, mặt khác sự tích tụ sorbitol và fructose trong tế bào sẽ làm tăng áp lực thẩm thấu nội bào, tăng cường chuyển hoá của myoinositol đưa đến giảm myoinositol do đó làm giảm hoạt tính bơm Na+/K+/ ATPase ở màng tế bào, toàn bộ các thay đổi này góp phần vào sự phát triển của đục thuỷ tinh thể, bệnh thần kinh, bệnh võng mạc và bệnh thận của bệnh nhân ĐTĐ [18], [24], [12]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 * Thay đổi huyết động: Áp lực thuỷ tĩnh tăng trong mạch máu do tăng lọc của protein, do tổn thương tiềm tàng và do các phần tử lớn khác bao gồm các phức hợp miễn dịch trong thành phần của màng nền và gian mạch, dẫn đến tình trạng lỗ rò mao mạch gây nên biến chứng vi mạch, cơ chế này gặp nhiều trong bệnh thận do ĐTĐ [18], *Biến chứng võng mạc: Bệnh nhân ĐTĐ có nguy cơ bị mù do bệnh lý vi mạch gấp 25 lần so với người không ĐTĐ, đây là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới mù lòa, là mối lo ngại thường xuyên của bệnh nhân ĐTĐ [46]. Nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa (1999) cho thấy, trong 100 bệnh nhân ĐTĐ có tới 79% giảm thị lực, 43% bị bệnh võng mạc và tổn thương võng mạc do ĐTĐ gặp ở mọi lứa tuổi [16]. Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân ĐTĐ tại Viện Quân Y 103, Thái Hồng Quang thấy có 34,16% có biến chứng mắt, trong đó tổn thương võng mạc là 20% [26]. Bệnh lý võng mạc (Retinopathy) do đái tháo đường có ba giai đoạn là: - Bệnh võng mạc chưa tăng sinh (nonproliferative diabetic retinopathy) bao gồm các giãn tĩnh mạch nhỏ nhất là xung quanh hoàng điểm, xuất huyết các vi phình mạch, phù hoàng điểm. - Bệnh võng mạc tiền tăng sinh (Pre Proliferative Diabetic Retinopathy) giai đoạn tiền tăng sinh báo trước nguy cơ bệnh võng mạc tiền tăng sinh được hình thành bởi các bất thường giãn tĩnh mạch, xuất tiết bông, biến đổi vi mạch võng mạc, xuất huyết rộng trong võng mạc. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 21 - Bệnh võng mạc tăng sinh (Proliferative Diabetic Retinopathy) biểu hiện rõ nhất là sự xuất hiện các tăng sinh và tân mạch [16], [42], [46]. * Biến chứng thận: Người bình thường bài tiết albumin niệu từ 1,5 đến 20mg/ phút, khi albumin bài tiết từ 20 - 200mg/phút được gọi microalbumin niệu (+), nếu albumin niệu trên 500 mg/ngày báo hiệu sự xuất hiện macroalbumin niệu, khi macroalbumin niệu >550mg/ngày chứng tỏ đã có bệnh ở màng nền cuộn mạch, mức lọc cầu thận giảm chậm khoảng 11mmol/phút/năm, sự xuất hiện tăng huyết áp thúc đẩy quá trình suy thận [18], [12], [42]. Theo số liệu của Roger H quan sát ở 134 bệnh nhân đái tháo đường trên 40 tuổi (không phân týp) có 28% bệnh nhân sống sót sau 10 năm có Protein niệu liên tục [16]. Cơ chế tổn thương thận do ĐTĐ là: - Dày màng nền mạch máu tiểu cầu thận. - Tăng phát triển màng nâng cao cuộn mạch (mesangial). - Phì đại cầu thận dần dần đưa đến. - Giảm diện tích lọc của cầu thận. - Suy thận [12]. + Xơ tiểu cầu thận do ĐTĐ được chia thành 3 loại: + Xơ tiểu cầu thận khu trú. + Xơ tiểu cầu thận lan toả. + Xơ tiểu cầu thận xuất tiết [25]. * Biến chứng thần kinh: Bệnh lý thần kinh ĐTĐ là hậu quả trực tiếp hay gián tiếp của tình trạng tăng đường huyết và hiện tượng thiếu máu liên quan đến sự tắc nghẽn các vi mạch cung cấp máu cho hệ thần kinh, khởi đầu là một tổn thương chức năng do phù nề bên trong các neuron sẽ hồi phục nếu cân bằng chuyển hoá tốt, sau Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 22 đó tổn thương sợi trục do thiếu máu tại chỗ hoặc chuyển hoá tổn thương trục thần kinh và bao Schwanm [5]. Nhiều cơ chế giải thích cho tình trạng nhiễm độc thần kinh do tăng đường huyết mạn tính như: Glycocyl hoá protein, con đường Polyol gây tích tụ sorbitol và thiếu myoinositol, thay đổi Na+/K+/ATPase. Bệnh lý thần kinh do ĐTĐ có thể gặp các thể: bệnh một dây thần kinh, đa dây thần kinh ngoại vi [45]. Tần suất bệnh lý thần kinh tăng tỷ lệ thuận với thời gian mắc bệnh và tình trạng kiểm soát đường huyết không tốt, theo Thái Hồng Quang biến chứng thần kinh không những xuất hiện sớm mà còn là biến chứng hay gặp trong tất cả các tổ hợp biến chứng, tỷ lệ biến chứng thần kinh là 41,16% trong đó biến chứng thần kinh ngoại vi là 81,4% [27]. 1.4.3. Cơ chế biến chứng mạch máu lớn Nguyên nhân của biến chứng mạch máu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ là do sự phát triển của quá trình vữa xơ, cơ chế hình thành mảng vữa xơ động mạch ở người bị ĐTĐ và không bị ĐTĐ như nhau, chỉ khác là ở bệnh nhân ĐTĐ vữa xơ động mạch xuất hiện sớm hơn, trước hết là nội mạc động mạch bị tổ thương đưa đến sự kết dính tiểu cầu, tiểu cầu tiết ra yếu tố phát triển (Platelet Derived Growth Factor - PDGF) tế bào nội mạc mạch máu cũng tiết ra yếu tố phát triển từ nội mạc (Endothelium Derived Growth Factor -EDGF) các đại thực bào cũng tiết ra yếu tố tương tự (Macrophage Derived Growth Factor - EDGF). Những yếu tố này kích thích tế bào cơ trơn di chuyển từ trung mạc vào nội mạc, đại thực bào ở nội mạc và các tế bào cơ trơn mạch máu tiếp nhận các LDL đã bị biến đổi, mất khả năng điều chỉnh nồng độ Cholesterol trở thành những tế bào bọt (Foam cell) chứa đầy cholesterol este, khi đã quá tải, các tế bào vỡ ra đổ các thành phần lipid vào máu, tại đây, cơ thể phản ứng bằng phát triển tổ chức liên kết để hình thành mảng vữa xơ [54]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 23 Những yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ: - Rối loạn chuyển hoá lipid - Tăng sự kết dính tiểu cầu do tổng hợp thromboxan A2, giảm tổng hợp prostagcylin (PGI2) - Tăng tiết endothelin, giảm tổng hợp nitric oxide. - Tăng yếu tố VIII và Von Wiblerand. - Giảm phân huỷ fibrin ở thành mạch máu, có sự tham gia của PAI1 [29]. Những yếu tố nguy cơ: - Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid, béo bệu, hút thuốc lá, di truyền gia đình, tuổi tác...sẽ làm cho bệnh xơ vữa động mạch xuất hiện sớm hơn ở bệnh nhân ĐTĐ. - Tăng đường huyết, tăng insulin huyết, tăng đông máu có tác dụng tương tác làm cho bệnh vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ tiến triển ngày càng nặng [29], * Biến chứng tim mạch: - Bệnh mạch vành: bệnh lý tim do ĐTĐ là sự kết hợp đặc thù của hiện tượng vữa xơ động mạch vành và bệnh lý vi mạch ở cơ tim bên cạnh đó là những rối loạn tiên phát ngay tại cơ tim do thiếu insulin. Bệnh nhân ĐTĐ thường có triệu chứng đau vùng trước tim, hay bị nhồi máu cơ tim, các bệnh về mạch vành có thể diễn biến nặng, có thể bị vỡ tim do nhồi máu cơ tim xuyên vách, tỷ lệ tử vong do nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân ĐTĐ rất cao [10]. Cũng có khi suy vành biểu hiện điển hình hoặc không điển hình (người bệnh không có triệu chứng đau ngực vì tổn thương thần kinh). Bệnh mạch vành là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 3 lần so với người không ĐTĐ, chiếm 60% trong số tử vong do ĐTĐ [42], bệnh nhân càng lớn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 24 tuổi càng hay gặp biến đổi điện tim, hầu hết các tác giả đều nhận xét: những biến đổi điện tim ở bệnh nhân ĐTĐ chủ yếu là hình ảnh thiếu máu cơ tim, nặng hơn là nhồi máu cơ tim [26], [32], [42]. Có hai mức biến đổi điện tâm đồ: + Mức độ nhẹ: Sóng T dẹt ở các chuyển đạo DI, DII ST chênh xuống ở DII, DIII Trục QRS di chuyển ít nhất 300 Xuất hiện ngoại tâm thu trên thất Có dấu hiệu dày thất trái nhẹ Nhịp chậm xoang. + Mức độ nặng hay điển hình: Block nhánh phải hoàn toàn Sóng T âm và đối xứng Block nhánh trái, rung nhĩ, ST chênh T dẹt ở tất cả các chuyển đạo Dày thất trái rõ - Nhồi máu cơ tim mới hoặc cũ. - Tăng huyết áp: cơn tăng huyết áp rất thường gặp (30% bệnh nhân đái tháo đường thường bị cơn tăng huyết áp) có thể liên quan tới kháng insulin hoặc béo phì [19]. Theo nghiên cứu của Thái Hồng Quang (1989) thì tỷ lệ tăng huyết áp là 10% [12]. * Tai biến mạch máu não: Là những thiếu sót thần kinh xảy ra đột ngột với những triệu chứng khu trú hơn là lan tỏa, các triệu chứng tồn tại quá 24 giờ, trừ nguyên nhân sang chấn, tai biến mạch não gồm hai loại chính: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 25 - Nhồi máu não: xảy ra khi có một mạch máu bị tắc nghẽn, khu vực tưới máu đó bị thiếu máu và hoại tử. - Xuất huyết não: xảy ra khi máu thoát mạch chảy vào nhu mô não. Bệnh mạch não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, kiểm soát đường máu tốt trong bệnh não cấp rất quan trọng cho sự phục hồi [19]. Bệnh mạch máu não tăng ở bệnh nhân đái tháo đường, đó là hậu quả của vữa xơ mạch máu hoặc tắc mạch xuất phát từ một điểm của động mạch cảnh [19], [45]. Năm 2001, khi nghiên cứu tại Viện Quân Y 108 và 103, Nguyễn Kim Lương cho biết tỷ lệ biến chứng não tại thời điểm nhập viện là 6,7% ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và 29,6% ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tăng huyết áp [19]. * Bệnh mạch ngoại biên: Thiếu máu chân thường xuyên xuất hiện như một đặc tính riêng của bệnh ĐTĐ kết thúc bằng phẫu thuật cắt cụt chi, bệnh nhân ĐTĐ nguy cơ bị cắt cụt chi tăng hơn so với người không ĐTĐ [29]. Bệnh mạch ngoại biên là hậu quả của quá trình vữa xơ động mạch kết hợp với những rối loại vi tuần hoàn, người ta quan sát thấy sự vôi hoá xảy ra ở lớp giữa của các động mạch cẳng chân, đùi, và bàn chân, chân thiếu máu, lạnh, mạch yếu hoặc mất, đau cách hồi hiếm gặp nhưng là triệu chứng đặc trưng hiệu quả tắc mạch chi dưới, loét và hoại tử chi dưới do thiếu máu [19]. 1.5. Điều trị đái tháo đƣờng 1.5.1. Nguyên tắc Để điều trị ĐTĐ có kết quả luôn là sự phối hợp của các nguyên tắc sau: 1. Chế độ ăn uống 2. Chế độ luyện tập 3. Tuyên truyền giáo dục cho người bệnh 4. Sử dụng thuốc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 26 1.5.2. Các phương pháp điều trị Từ trước đến nay có nhiều phác đồ điều trị đã được áp dụng đối với bệnh nhân ĐTĐ như: - Không dùng thuốc, áp dụng cho người ĐTĐ mới phát hiện lượng glucose trong máu tăng nhẹ. - Thực hiện chế độ dinh dưỡng hợp lý, rèn luyện cơ thể, tuyên truyền giáo dục. - Đơn trị liệu bằng thuốc: đối với những bệnh nhân áp dụng phương pháp không dùng thuốc không kết quả bằng một trong những thuốc sau: Sulfonylurea, Biguanid, ức chế ỏ -glucosidaza, insulin. - Trị liệu phối hợp: đối với bệnh nhân đơn trị liệu không kết quả bằng các phương pháp sau: + Sulfonylurea + biguanid + Sulfonylurea + insulin + Sulfonylurea + ức chế ỏ –glucosidaza + Ức chế ỏ – glucosidaza + insulin + Sulfonylurea + biguanid + insulin Có rất nhiều cách điều trị phối hợp áp dụng cho tuỳ từng cơ thể, hiệu quả điều tri phụ thuộc vào sự đáp ứng của từng cá thể và kinh nghiệm điều trị của thầy thuốc. Ngày nay ngoài những thuốc kinh điển như trên, thế giới còn nghiên cứu được nhiều loại dược phẩm để điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường, cải thiện được hàm lượng glucose trong máu, đồng thời hạn chế các rối loạn lipid và protid kèm theo, qua đó làm giảm các biến chứng mạch máu, một trong những dược phẩm đó là Benfluorex (Mediator) của hãng Sevier. 1.5.3. Mediator trong điều trị đái tháo đường týp 2 Đái tháo đường týp 2 hiện trở thành vấn đề dịch tễ toàn cầu, điều trị đái tháo đường týp 2 không chỉ nhằm mục tiêu kiểm soát tình trạng tăng đường Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 27 huyết, mà còn phải nhằm đến các yếu tố nguy cơ khác (đề kháng insulin, cường insulin) là những rối loạn liên quan đến một chuỗi các yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng trong đái tháo đường týp 2 béo phì, bên cạnh Metformin một điều trị đái tháo đường týp 2 kinh điển, Mediator trở thành một lựa chọn có lợi cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2. - Mediator 150mg (benfluorex) là thuốc hạ đường huyết có tác dụng trên chuyển hoá lipid máu, làm giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch. * Cơ chế tác dụng: làm giảm hấp thu triglycerid ở ruột, giảm hoạt động của men lipase ở tuỵ. Làm giảm tổng hợp cholesterol và triglycerid ở gan. * Dược động học Mediator hấp thu nhanh hoàn toàn qua đường tiêu hoá, đỉnh cao từ 1 - 2 giờ, thải trừ nhanh qua đường nước tiểu sau 8 giờ, hấp thu 74% liều uống, thải trừ qua nước tiểu quá trình này diễn ra 2 pha: pha 1 (3 - 4 giờ) thải 60%, pha 2 (36 giờ) sau thải hết. Mediator tác động lên sự đề kháng isulin trong đái tháo đường týp 2. Tác dụng này của Mediator được đặc trưng bởi hiệu quả giảm đường huyết tương đương với biguanides, thậm chí tốt hơn với đường huyết sau ăn và đặc biệt trên giảm cường insulin máu, vì cơ chế này Mediator làm giảm triglycerid máu và làm tăng HDL - C [40], [46]. Phối hợp Mediator cho phép cải thiện kiểm soát đường huyết trên những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 béo phì trước đó kiểm soát kém bằng metfomin và tiết chế, những tác dụng này giúp Mediator làm giảm các yếu tố nguy cơ chuyển hoá - tim mạch trong đái tháo đường týp 2. Do cơ chế tác dụng riêng biệt của thuốc Mediator là: + Không gây tụt đường huyết. + Không có nguy cơ nhiễm toan acid lactic và không có bất kỳ chống chỉ định nào của nhóm biguanides. + Không gây độc gan. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 28 + Không tương tác với các thuốc kháng đông. + Không tương tác bất lợi với các biện pháp điều trị kết hợp khác. * Chống chỉ định: viêm tuỵ mạn, trẻ em, phụ nữ mang thai. * Tác dụng phụ: có thể có nôn, buồn nôn, đi ngoài phân lỏng, mệt mỏi, có tỷ lệ nhỏ phản ứng với thuốc giảm huyết áp, nổi ban hiếm gặp tăng men gan. Có thể có rối loạn chyển hoá đặc biệt ở người lớn tuổi sau 3 - 6 tháng nếu không có thay đổi về lipid phải xem xét lại thay đổi liều dùng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 29 Chƣơng 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu - Là những bệnh nhân ĐTĐ Týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu điều trị nội trú tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên được chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm, nhóm nghiên cứu gồm 39 bệnh nhân uống Mediator, nhóm chứng gồm 39 bệnh nhân không uống Mediator. - Tất cả được điều trị hạ glucose máu bằng insulin. 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên. - Thời gian từ tháng 6 - 2006 đến tháng 6 - 2007. 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu - Sử dụng phương pháp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng theo dõi trước sau điều trị có đối chứng. 2.4. Thiết kế nghiên cứu 2.4.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng * Những bệnh nhân chẩn đoán xác định là ĐTĐ theo tiêu chuẩn ADA (American Diabetes Association) năm 1997 và được WHO công nhận năm 1998 chẩn đoán ĐTĐ: - Khi hàm lượng glucose máu tĩnh mạch >11,1 mmol/l ở bất kỳ thời điểm nào kèm theo các triệu chứng: uống nhiều, đái nhiều, giảm cân, đường niệu. - Hàm lượng glucose máu lúc đói >7 mmol/l xét nghiệm khi bệnh nhân nhịn đói trên 8 giờ. * Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo Thái Hồng Quang, Lê Huy Liệu, và hiệp hội ĐTĐ quốc tế (IDF) năm 2005 [2], [28]: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 30 - Khởi phát bệnh ≥ 40 tuổi - Thể trạng béo - Không có nhiễm toan ceton - Tiền sử gia đình có người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 - Điều trị insulin đáp ứng và kháng - Đáp ứng với thay đổi lối sống và các thuốc uống hạ đường huyết * Có rối loạn một trong các thành phần lipid máu. Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu Bảng 2.1. Giới hạn bệnh lý các thành phần lipid máu Thông số Đơn vị Giới hạn bệnh lý CT mmol/l  5,2 TG mmol/l  2,3 HDL – C mmol/l  0,9 LDL – C mmol/l  3,4 CT / HDL - C  5 * Các bệnh nhân này chưa được dùng thuốc hạ lipid máu. * Bệnh nhân đồng ý và tự nguyện tham gia vào nhóm uống Mediator. 2.4.2. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hóa lipid máu, có một trong các chỉ số sinh hoá sau: - Urê > 8,3 mmol/l. - Creatinin > 115mol/l đối với nam, >97 mol/l đối với nữ. - SGOT nam ≥ 100u/l, SGOT nữ ≥ 86u/l. - SG PT nam ≥ 100u/l, SG PT nữ ≥ 86u/l. - Các bệnh nhân ĐTĐ týp 1. - Basedow, suy giáp, bệnh tuyến yên kèm theo ĐTĐ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 31 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 32 2.4.3. Dự kiến kế hoạch thực hiện - Các đối tượng nghiên cứu đều có chung mẫu bệnh án điều trị thống nhất, theo mục tiêu nghiên cứu, và được phân vào 2 nhóm khác nhau. - Nhóm thứ tự chẵn điều trị bằng Mediator. - Nhóm thứ tự lẻ điều trị bằng các thuốc hạ đường huyết khác mà không dùng Mediator. - Tất cả đối tượng nhiên cứu được điều trị nội trú ít nhất 3 tuần. - Chế độ dinh dưỡng bệnh nhân của 2 nhóm ăn theo chế độ ăn DDO2x, chế độ ăn cho bệnh nhân ĐTĐ theo qui định của bộ Y tế 2006, được qui định theo mã số DD01x - DD09x. 2.4.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu - Thông tin chung: + Tuổi ≥ 40 tuổi + Giới, tiền sử mắc bệnh - Triệu chứng lâm sàng: chóng mặt, buồn nôn, ăn nhiều, tiểu nhiều, rối loạn tiêu hóa, tê bì, đau đầu, sút cân, mệt mỏi, uống nhiều, tức ngực, nhiễm trùng, khó ngủ, ngủ li bì. Bảng 2.2. Phân loại thể trạng(BMI) áp dụng cho người Châu Á [19] Thể trạng BMI (kg/m2) Nam Nữ Gầy ≤ 20 ≤ 18,5 Trung bình 20,1 – 22,9 17,8 -23 Béo > 25 > 23 - Chỉ tiêu cận lâm sàng + Máu: Glucose, ure, creatinin, cholesterol, triglycerid, HDL - C, LDL - C, SGOT, SGPT. + Nước tiểu: ceton. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 33 2.5. Kỹ thuật thu thập số liệu 2.5.1. Khám lâm sàng Các đối tượng điều trị trong bệnh viện 3 tuần khám lâm sàng tỷ mỉ, khai thác kỹ tiền sử, bệnh sử, tuổi đời, tuổi bệnh, ghi vào mẫu phiếu theo dõi hàng ngày các triệu chứng, đau bụng, đầy hơi, đại tiện phân lỏng, mệt mỏi, buồn nôn, ngủ nhiều. Đo huyết áp: sử dụng ống nghe và huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản, bệnh nhân được đo huyết áp động mạch cánh tay ở tư thế nằm huyết áp được đo ít nhất ở 2 thời điểm, mỗi thời điểm đo 2 lần trong điều kiện nghỉ ngơi. Cân nặng: sử dụng cân bàn Trung Quốc đã được chỉnh lý có gắn thước đo, khi bệnh nhân cân chỉ mặc 1 bộ quần áo mỏng không đi giầy dép, cân chính xác đến 0,1kg. Đo chiều cao: bệnh nhân đứng thẳng 2 gót chân chạm nhau, mắt nhìn thẳng về phía trước, kéo thước thẳng đứng hết tầm, sau đó kéo từ từ xuống đến khi chạm đỉnh đầu và đọc kết quả trên thước. Tính BMI theo công thức: 2h P BMI  Trong đó: P = cân nặng tính bằng kg h = chiều cao tính bằng (m) 2.5.2. Cận lâm sàng Lấy máu tĩnh mạch: tiến hành lấy máu tĩnh mạch khuỷu tay vào buổi sáng lúc chưa ăn (cách bữa ăn trước ít nhất 8 giờ) không chống đông ly tâm lấy huyết thanh, các xét nghiệm sinh hoá máu đựơc thực hiện tại khoa sinh hoá bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, các xét nghiệm được làm vào ngày thứ 2 và ngày thứ 21 của đợt điều trị. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 34 - Định lượng cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL - C bằng phương pháp thử nghiệm điểm cuối và động học 2 điểm, dùng hoá chất chuẩn đo quang. - Tính tỷ số cholesterol toàn phần/HDL - C. - Định lượng glucose máu, ure máu, creatinin máu, SGOT, SGPT bằng phương pháp enzym. - Định lượng protein niệu bằng phương pháp tủa protein phân tích trên máy tự động CLITEX 100. - Định tính ceton niệu bằng que thử của hãng Bayer (Đức). 2.5.3. Theo dõi điều trị - Tập huấn cho điều dưỡng viên về tác dụng và cách sử dụng, theo dõi tác dụng phụ của Mediator. - Giải thích và tuyên truyền cho nhóm bệnh nhân dùng Mediator, lý do uống Mediator, cách uống thuốc, theo dõi diễn biến khi uống và ghi vào bảng theo dõi hàng ngày. - Bệnh nhân của cả 2 nhóm được sử dụng insulin, vitamin, các thuốc điều trị triệu chứng theo chỉ định thông thường. - Nhóm bệnh nhân dùng Mediator được uống ngày 2 lần, mỗi lần 1 viên Mediator (150mg) sau ăn trưa và tối. - Theo dõi hàng ngày glucose máu, mạch, nhiệt độ, tình trạng tinh thần, dấu hiệu rối loạn tiêu hóa (nôn, đầy bụng, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, đại tiện ngày nhiều lần, phân bình thường, phân nát, phân lỏng), mệt mỏi, buồn ngủ, đau đầu, lý do phải ngừng điều trị Mediator. 2.6. Vật liệu nghiên cứu - Mẫu bệnh án nghiên cứu, phiếu theo dõi, huyết áp kế đồng hồ Nhật Bản, ống nghe Nhật Bản. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 35 - Cân bàn Trung Quốc có gắn thước đo chiều cao, bơm kim tiêm vô khuẩn. - Máy phân tích sinh hoá nước tiểu. - Thuốc điều trị ĐTĐ: insulin, Mediator, của hãng sevier. - Các trang thiết bị y tế khác: hoá chất, que thử để làm xét nghiệm. 2.7. Phƣơng pháp sử lý số liệu Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học trên máy vi tính bằng chương trình phần mềm SPSS phiên bản 11.5. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 36 Chƣơng 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung tuổi giới, thể trạng, thời gian mắc bệnh Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi Độ tuổi n = 78 % 40 - 49 9 11,5 50 - 59 33 42,3 60 - 69 22 28.3  70 14 18,0 Tuổi trung bình (năm)( X  SD) 58,22  9,74 Nhận xét: nhóm tuổi gặp nhiều là 50 - 59, 42,3%, tuổi thấp nhất là 40, cao nhất là 79. Tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 58,22  9,74. Biểu đồ 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 37 Bảng 3.2. Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu Giới Thể trạng Nam Nữ Tổng số p n % n % n % Gầy 0 0 0 0 0 0 Trung bình 2 11,10 23 38,33 25 32,05 >0,05 Béo 16 88,90 37 61,67 53 67,95 >0,05 Tổng số 18 100 60 100 78 100 Nhận xét: trong 78 đối tượng nghiên cứu không có thể trạng gầy, chủ yếu là béo chiếm 67,95%, rồi đến trung bình chiếm 32,05%. 67,95% 32,05% BÐo Trung b×nh Biểu đồ 3.2. Phân loại thể trạng đối tượng nghiên cứu theo giới Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 38 Bảng 3.3. Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu Thời gian mắc bệnh n = 78 % < 1 năm 7 9,0 1 - 5 năm 56 71,8 > 5 năm 15 19,2 Nhận xét: số ca có thời gian mắc bệnh từ 1 - 5 năm chiếm đa số 71,8%, sau đó đến thời gian mắc bệnh trên 5 năm chiếm 19,2%. 9 71,8 19,2 0 10 20 30 40 50 60 70 80 5 n¨m Thêi gian Tû LÖ % Biểu đồ 3.3. Thời gian mắc bệnh của đối tượng nghiên cứu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 39 Bảng 3.4. Triệu chứng thường gặp Triệu chứng Số lƣợng n = 78 Tỷ lệ% Tiểu nhiều 72 92,3 Uống nhiều 69 88,5 Ăn nhiều 64 82,1 Gầy sút 64 82,1 Mệt mỏi 72 92,3 Khó ngủ 57 73,1 Tê bì RLCG 57 73,1 Đau đầu 49 62,8 Đau ngực 40 51,3 Rối loạn tiêu hoá 17 21,8 Nhận xét : triệu chứng gặp nhiều nhất là tiểu nhiều và mệt mỏi gặp ở (92,3%), rồi đến uống nhiều ăn nhiều, gầy sút, sau đó đến các triệu chứng, tê bì, khó ngủ, đau đầu, đau ngực, triệu chứng gặp ít nhất là rối loạn tiêu hoá. 92,3 88,5 82,1 82,1 92,3 73,1 73,1 62,8 51,3 21,8 0 20 40 60 80 100 TiÓ u n hiÒ u Uè ng nh iÒu ¡n nh iÒu G© y s ót MÖ t m ái Kh ã n gñ Tª b× RL CG §a u ® Çu §a u n gù c Rè i lo ¹n TH TriÖu chøng Tû lÖ% Biểu đồ 3.4. Triệu chứng thường gặp Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 40 Bảng 3.5. Đặc điểm sinh hoá máu ở đối tượng nghiên cứu trước điều trị Thành phần ( X  SD) n = 78 Trị số bình thƣờng CT (mmol/l) 6,26  1,14 3,9 - 5,2 TG (mmol/l) 4,06  2,25 0,46 - 1,48 HDL - C (mmol/l) 1,26  0,40 ≥ 0,9 LDL - C (mmol/l) 3,48  1,14 ≤ 3,4 Glucose (mmol/l) 13,7  4,58 3,6 - 6,4 Nhận xét: hàm lượng các thành phần lipid và glucose máu trước điều trị đều tăng, trong đó tăng cholesterol và triglycerid ở mức cao, glucose tăng ở mức trung bình. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 41 Bảng 3.6. Tỷ lệ rối loạn lipid máu Lipid máu n = 78 % CT ( 5,2 mmol/l ) 69 88,5 TG ( 2,3 mmol/l ) 62 79,5 LDL - C ( 3,5 mmol/l ) 43 55,1 HDL - C ( ≤ 0,9 mmol/l) 29 37,2 CT/ HDL - C ( 5 mmol/l) 42 53,8 Nhận xét: hàm lượng các thành phần lipid máu đều thay đổi trong đó tăng cholesterol 88,5%, tăng triglycerid 79,5%, 88,5 79,5 55,1 37,2 53,8 0 20 40 60 80 100 CT TG LDL - C HDL - C CT/HDL-c Th«ng sè Tû lÖ % Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ rối loạn lipid máu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 42 3.1.1. So sánh 2 nhóm nghiên cứu trước điều trị Bảng 3.7. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi Nhóm Độ tuổi Mediator Không Mediator n % n % 40 – 49 3 7,7 6 15,4 50 – 59 13 33,3 20 51,3 60 – 69 16 41,0 6 15,4  70 7 17,9 7 17,9 Tổng số 39 100 39 100 Nhận xét: phân bố nhóm tuổi ở đối tượng nghiên cứu trước điều trị đều tương đương . Bảng 3.8. Thời gian mắc bệnh ở đối tượng nghiên cứu TGMB Đối tƣợng 5 năm n % n % n % Mediator 5 12,8 26 66,7 8 20,5 Không Mediator 5 12,8 27 69,3 7 17,9 P >0,05 >0,05 >0,05 Nhận xét: thời gian mắc bệnh giữa nhóm nghiên cứu và nhóm chứng chủ yếu gặp thời gian mắc bệnh từ (1 - 5 năm), và không có sự khác biệt với p >0,05. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 43 Bảng 3.9. Phân loại thể trạng giữa 2 nhóm Nhóm Thể trạng Mediator Không Mediator p n % n % Gầy Nam (BMI) ≤ 20 Nữ (BMI) ≤18,5 0 0 0 0 Trung bình Nam(BMI)20,1– 22,9 Nữ (BMI) 17,8 - 23,0 14 35,9 15 38,5 >0,05 Béo Nam (BMI) >25 Nữ (BMI) > 23 25 64,1 24 61,5 >0,05 Tổng 39 100 39 100 Nhận xét: thể trạng ở 2 nhóm chủ yếu là béo không có thể trạng gầy, không có sự khác biệt với p>0,05. 35,9 38,5 64,1 61,5 0 10 20 30 4 50 60 70 Mediator Kh«ng Mediator Nhãm Tû lÖ% Trung b×nh bÐo Biểu đồ 3.6. Phân loại thể trạng ở 2 nhóm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 44 Bảng 3.10. Triệu chứng thường gặp ở 2 nhóm Nhóm Triệu chứng Mediator Không Mediator p n % n % Đái nhiều 36 92,3 36 2,3 >0,05 Ăn nhiều 34 87,2 33 84,6 >0,05 Uốngnhiều 36 92,3 33 84,6 >0,05 Gầy sút 34 87,2 30 76,9 >0,05 Đau ngực 21 53,8 21 53,8 >0,05 Tê bì, RLCG 27 69,2 30 76,9 >0,05 Mất ngủ 28 71,8 29 74,4 >0,05 Rối loạn TH 8 20,5 9 23,1 >0,05 Đau đầu 25 64,1 23 59,0 >0,05 Nhận xét : các triệu chứng bốn nhiều đều xuất hiện ở 2 nhóm, ngoài ra kèm theo các triệu chứng đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, đau ngực, đều xuất hiện ở 2 nhóm không có sự khác biệt với p>0,05. Bảng 3.11. Tỷ lệ các thông số lipid máu ở giới hạn bệnh lý 2 nhóm (Đơn vị:(mmol/l) Nhóm Lipid máu Mediator Không Mediator p n % n % Tăng CT ≥ 5,2 38 97,4 31 79,5 >0,05 Tăng TG ≥ 2,3 33 84,6 29 74,4 >0,05 Giảm HDL - C ≤ 0,9 14 35,9 15 38,5 >0,05 Tăng LDL - C ≥ 3,5 22 56,4 21 53,8 >0,05 Tăng CTTP/HDL - C ≥ 5 22 56,4 20 51,3 >0,05 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 45 Nhận xét: tỷ lệ thông số lipid 2 nhóm ở giới hạn bệnh lý là tương đương không có sự khác biệt với p>0,05. 97,4 79,5 74,4 38,5 56,456,4 84,6 35,9 51,353,8 0 20 40 60 80 100 120 CT > 5,2 TG > 2,3 HDL - C ≤ 0,9 LDL - C ≥ 3,5 CT/HDL - C ≥ 5 Th«ng sè lipid Tû lÖ % Mediator Kh«ng Mediator Biểu đồ 3.7. Tỷ lệ các thông số lipid ở giới hạn bệnh lý Bảng 3.12. Hàm lượng một số thành phần lipid máu ở 2 nhóm (Đơn vị: mmol/l) Nhóm Lipid máu Mediator (n =39) Không Mediator (n =39) p CT ( X  SD) 6,55  1,18 6,20  1,35 >0,05 TG ( X  SD) 4,27  2,23 3,87  2,18 >0,05 HDL - C ( X  SD) 1,22  0,33 1,26  0,41 >0,05 LDL - C ( X  SD) 3,62  1,15 3,49  1,25 >0,05 CT/HDL–C ( X  SD) 5,66  1,79 5,28  1,72 >0,05 Nhận xét: hàm lượng các thành phần lipid máu ở 2 nhóm là tương đương không có sự khác biệt với p>0,05. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 46 3.2. Kết quả điều trị Bảng 3.13. Các triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị Nhóm Triệu chứng Mediator n = 39 Không Mediator n = 39 Trƣớc Sau p Trƣớc Sau p Ăn nhiều 87,2% 38,5% <0,05 84,6% 33,3% <0,05 Uống nhiều 92,3% 30,8% <0,05 84,6% 38,5% <0,05 Đái nhiều 92,3% 46,2% <0,05 92,3% 43,6% <0,05 Gầy sút 87,2% 30,8% <0,05 76,9% 35,9% <0,05 Đau ngực 53,8% 23,1% >0,05 53,8% 25,6% >0,05 Tê bì, RLCG 69,2% 41,0% >0,05 76,9% 66,3% >0,05 Mất ngủ 71,8% 20,5% 0,05 Táo bón 40,5% 7,7% 0,05 Đau đầu 64,1% 35,9% >0,05 59,0% 30,8% >0,05 Nhận xét: các triệu chứng lâm sàng ở 2 nhóm đều giảm đi sau điều trị, giảm táo bón và mất ngủ ở nhóm dùng Mediator có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Bảng 3.14. So sánh kết quả kiểm soát đường huyết ở 2 nhóm sau điều trị Nhóm Đƣờng huyết (mmol/l) Mediator (n = 39) Không Mediator ( n = 39 ) p Trước điều trị 13,37  4,51 13,78  4,64 > 0,05 Sau điều trị 7,73  1,95 8,09  2,55 > 0,05 Nhận xét: đường huyết lúc đói sau điều trị nhóm dùng Mediator là (7,73  1,95 mmol/l), so với nhóm không dùng Mediator là (8,09  2,55 mmol/l), không có sự khác biệt với p>0,05. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 47 Bảng 3.15. Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm uống ( Mediator) Nhóm Lipid máu ( X  SD) Mediator p Trƣớc điều trị Sau điều trị CT TP ( X  SD) 6,55  1,18 5,34  1,04 >0,05 Triglycerid ( X  SD) 4,27  2,23 3,33  2,00 <0,05 HDL - C ( X  SD) 1,22  0,33 1,44  0,35 <0.05 LDL - C ( X  SD) 3,62  1,15 2,94  1,02 >0,05 CTTP/HDL– C ( X  SD) 5,66  1,79 3,91  1,17 <0,05 Nhận xét: hàm lượng cholesterol toàn phần, LDL – C sau điều trị có giảm không có sự khác biệt với p>0,05, giảm hàm lượng triglycerid, tăng HDL – C, có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Bảng 3.16. Kết quả thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị nhóm (không dùng Mediator) Nhóm Lipid máu ( X  SD) Không Mediator p Trƣớc điều trị Sau điều trị CT TP ( X  SD) 6,20  1,35 5,98  1,10 >0,05 TG ( X  SD) 3,87  2,17 3,75  2,08 >0,05 HDL - C ( X  SD) 1,32  0,37 1,25  0,35 >0,05 LDL - C ( X  SD) 3,49  1,25 3,36  1,03 >0,05 CTTP/HDL–C ( X  SD) 5,28  1,72 5,34  1,51 >0,05 Nhận xét: kết quả sau điều trị hàm lượng các thành phần lipid máu có giảm không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 48 Bảng 3.17. So sánh hàm lượng lipid máu sau điều trị ở 2 nhóm Nhóm Lipid ( X SD) Mediator n = 39 Không dùng Mediator n = 39 p CTTP (mmol/l) 5,34  1,04 5,98  1,10 >0,05 TG (mmol/l) 3,33  2,00 3,75  2,08 <0,05 HDL - C (mmol/l) 1,44  0,35 1,25  0,35 <0,05 LDL - C (mmol/l) 2,94  1,02 3,36  1,03 >0,05 CT TP/HDL - C 3,91  1,17 5,34  1,51 <0,05 Nhận xét: cholesterol TP, LDL – C, sau điều trị giảm không có ý nghĩa thống kê với p>0,05, HDL – C tăng và giảm tryglicerid ở nhóm nghiên cứu có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Bảng 3.18. Thay đổi hàm lượng lipid máu sau điều trị 2 nhóm (Đơn vị: mmol/l) Nhóm Thông số Mediator n = 39 Không Mediator n = 39 Trƣớc Sau p Trƣớc sau p CT ≥ 5,2 38 26 > 0,05 31 31 >0,05 TG ≥ 2,3 33 25 0,05 HDL - C ≤ 0,9 14 1 0,05 LDL - C ≥ 3,5 22 12 > 0,05 21 19 >0,05 CT/ HDL - C ≥ 5 22 7 0,05 Nhận xét: sau điều trị hàm lượng các thành phần lipid máu ở nhóm dùng Mediator đều có thay đổi có lợi trong đó tăng HDL - C và giảm triglycerid, giảm tỷ số CT/ HDL - C có ý nghĩa thống kê với p <0,05, nhóm không dùng Mediator có thay đổi không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 49 Bảng 3.19. Chức năng gan thận trước và sau điều trị ở nhóm uống Mediator Nhóm Chỉ số sinh hóa Mediator Trƣớc Sau p SGOT ( X  SD) 28,05  12,42 27,97  11,47 >0,05 S GPT ( X  SD) 31,03  12,79 31,82  14,03 >0,05 Creatinin ( X  SD) 90,41  17,75 91,46  19,88 >0,05 Nhận xét: chức năng gan thận ở nhóm dùng Mediator trước sau điều trị không có sự khác biệt với P>0,05. Bảng 3.20. tương quan giữa một số thông số Lipid với BMI, Glucose TDT, SGOT, SGPT, Creatinin, Chỉ số BMI Glucose TDT SGOT SGPT Creatinin HDL-C (N=78) r - 0,107 - 0,69 0,007 0,038 0,009 P 0,353 0,549 0,952 0,742 0,941 Triglycerit (N=78) r 0,28 0,009 0,303 0,098 0,036 P 0,809 0,937 0,007 0,392 0,757 Nhận xét: triglycerid có tương quan thuận SGOT với r = 0,3, p<0,05. HDL – C Tương quan nghịch với glcose trước điều trị Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 50 Chƣơng 4 BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu Qua nghiên cứu 78 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu, điều trị tại khoa Nội bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên từ tháng 6 - 2006 đến tháng 6 - 2007 chúng tôi nhận thấy: * Tuổi và giới: - Tuổi: trong nghiên cứu của chúng tôi qua kết quả (bảng3.1) tuổi trung bình (năm) của bệnh nhân 58,22 ± 9,74 người có tuổi thấp nhất là 40 tuổi , cao nhất là 79 tuổi, độ tuổi gặp nhiều nhất là 50 - 59 chiếm 42,3% không có sự khác biệt về tuổi giữa 2 nhóm nghiên cứu. Nghiên cứu của chúng tôi về phân bố độ tuổi trong 2 nhóm nghiên cứu cũng phù hợp với nghiên cứu của một số tác gỉa khác, cũng có nhận xét tương tự như chúng tôi, về đặc điểm lứa tuổi, đó là tuổi hay gặp trên 50 tuổi và nhiều nhất ở độ tuổi 50 - 59 [19], [22], [37]. - Giới: nghiên cứu về đặc điểm và dịch tể học của bệnh ĐTĐ týp 2 đã có nhiều tác giả trên thế giới cũng như ở Việt Nam quan tâm, các nghiên cứu này được tiến hành tại bệnh viện, hoặc tại cộng đồng, thì kết quả thu được đã có những đặc điểm khác nhau nhất định. Trong nghiên cứu ở 78 bệnh nhân 2 nhóm của chúng tôi, gặp tỷ lệ nữ nhiều hơn nam sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05, sự khác biệt này giải thích có lẽ liên quan đến hoạt động thể lực và thể trạng béo phì ở nữ thường nhiều hơn nam. Tỷ lệ nữ gặp nhiều hơn nam phù hợp với một số nghiên cứu, theo Marsia.j và cộng sự, ở Mỹ tỷ lệ mắc đái tháo đường ở nữ cao gấp (3 - 4) lần Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 51 so với nam nhưng ở Malaysia, Nhật Bản, Ấn Độ, tỷ lệ mắc đái tháo đường ở nam cao hơn nữ [1], tại Việt Nam nhiều nghiên cứu cũng cho các kết quả tương đối khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường theo giới. Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ đái tháo đường theo giới với một số tác giả Tác giả Năm Nam (%) Nữ (%) Địa điểm nghiên cứu Nguyễn Kim Lương 2001 100 0 Bệnh viện Quân đội 103 Trần Hữu Dàng 2003 36,6 63,4 Bệnh viện Đa khoa Trung ương Huế Phạm Thị Thuý 2003 70,4 29,6 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dương Nguyễn Thị Thu Minh 2003 41,9 58,1 Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Bùi Thế Bừng 2004 51,9 48,1 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang Triệu Quang Phú 2006 62,0 38,0 Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn Trần Vĩnh Thuỷ 2007 23,1 76,9 Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Như vậy các kết quả nghiên cứu có khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ, tại cộng đồng cũng như tại bệnh viện, nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ nam/nữ là 18/78 nam (chiếm 23,1%) nữ (chiếm 76,9%), so với các nghiên cứu trên nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ nữ cao hơn có lẽ nó phù hợp với một số nghiên cứu về tỷ lệ béo phì ở nữ nhiều hơn nam, và phù hợp với đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid, bệnh nhân đái tháo đường là nữ thường bị rối loạn chuyển hoá lipid. * Thời gian mắc bệnh: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 52 Trong nghiên cứu của chúng tôi, chủ yếu bệnh nhân có thời gian mắc bệnh từ (1 - 5 năm), chiếm 71,8%, ở độ tuổi (40 - 49) chỉ gặp bệnh nhân mắc bệnh dưới 1 năm ở độ tuổi >70 thời gian mắc bệnh trên 5 năm là cao nhất (46,7%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Một số tác giả khác cũng có kết quả như chúng tôi đó là thời gian mắc bệnh chủ yếu từ 1 - 5 năm [3], [32],[36], điều này cũng phù hợp với nhận định chung về tình hình mắc bệnh đái tháo đường hiện nay trên toàn thế giới là, tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ không ngừng gia tăng [2]. Qua nghiên cứu những bệnh nhân vào điều trị tại bệnh viện chúng tôi thấy rằng, bệnh ĐTĐ là bệnh mạn tính do vậy rất nhiều bệnh nhân, mắc bệnh đái tháo đường lâu năm thường điều trị ngoại trú, một số tự điều trị (vì rất nhiều lý do khác nhau) bệnh nhân chỉ đến viện điều trị khi bệnh mới được phát hiện hoặc có diễn biến, hoặc có biến chứng nặng, chính điều này giải thích vì sao tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có thời gian mắc bệnh chủ yếu là từ 1 - 5 năm. * Phân loại thể trạng theo BMI ở đối tượng nghiên cứu cho thấy 67,95 % số bệnh nhân có thể trạng béo phì có 32,05 % thể trạng trung bình điều này cho thấy tình trạng thừa cân béo phì song hành với bệnh ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid. Béo phì và ĐTĐ từ lâu đã được nhiều tác giả cho rằng là hai bệnh đi kèm với nhau, béo phì được coi là một trong những yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ, các công trình nghiên cứu trên thế giới cũng như ở Việt Nam, đã khẳng định rằng tăng cân quá mức, nhất là béo phì nói chung hay là béo phì dạng nam nói riêng, là làm tăng tỷ lệ bệnh tật, tỷ lệ tử vong, giảm khả năng lao động là một thực trạng mà xã hội phát triển đang phải đối mặt, qua nghiên cứu của một số tác giả trong nước, và một số tác giả châu Á khác cho biết đa số bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thể trạng trung bình [8], [15], [47], [51]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 53 Khác so với kết quả nghiên cứu của một số tác giả châu Âu, Mỹ như lorenri M, Orlan M.J (1998) là 70% bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thể trạng béo phì. Theo John H Karam và Peter h Fosham thì tỷ lệ này là 85% [50], [52], Theo Badie C và cộng sự [39], ở châu Âu béo phì thấy ở 80 % bệnh nhân ĐTĐ týp 2, béo phì đặc biệt là béo trung tâm là một trong những yếu tố liên quan đến vữa xơ động mạch, và ĐTĐ thông qua sự kháng insulin, ở người béo bụng, các tế bào mỡ tạng, tăng hoạt động phân giải, giải phóng nhiều acid béo tự do vào hệ thống tĩnh mạch cửa các acid này ảnh hưởng đến một chuỗi quá trình chuyển hoá ở gan [57]. Nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ bệnh nhân có thể trạng béo phì là 67.95 % có lẽ đây là đặc điểm chung của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid. * Triệu chứng lâm sàng: Bệnh nhân khi được phát hiện là ĐTĐ týp 2 ngoài các triệu chứng cổ điển thường gặp là: ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút, thì triệu chứng lâm sàng còn biểu hiện rất đa dạng phong phú như: đau đầu, mệt mỏi, tê bì, rối loạn cảm giác, đau tức ngực, khó ngủ. Tuy nhiên khi bệnh nhân đến với chúng tôi ít khi gặp đầy đủ các dấu hiệu lâm sàng (ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút). Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ các triệu chứng thường gặp là: uống nhiều 88,5%, tiểu nhiều gặp ở 92,3%, ăn nhiều và gầy sút gặp ở 82,1%, khó ngủ gặp 73,1%, các triệu chứng lâm sàng ở đối tượng nghiên cứu của chúng tôi tương tự một số nghiên cứu của các tác giả như Nguyễn Thị Bích Đào (2000) [8], Thái Hồng Quang (1989) nghiên cứu 120 bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ ở viện Quân Y 103 cho thấy 93,3% số các bệnh nhân có các triệu chứng cổ điển của bệnh ĐTĐ (ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút), Nguyễn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 54 Thị Thu Minh (2003) thấy tỷ lệ này là 83,7%[21], Triệu Quang Phú (2006) gầy sút 90% [23]. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi về triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ cũng tương tự như một số nghiên cứu của các tác giả khác, các triệu chứng cổ điển như ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút, tuy nhiên có một số bệnh nhân đái tháo đường không có triệu chứng lâm sàng, phần lớn các trường hợp bệnh phát triển từ từ, âm thầm, không bộc lộ các triệu chứng lâm sàng, đa số các trường hợp bệnh nhân mắc bệnh được phát hiện là nhờ làm xét nghiệm máu trong khám sức khỏe định kỳ. Đôi khi phát hiện được bệnh đái tháo đường týp 2 ở bệnh nhân đến khám bệnh với các lý do khác, qua đó cho thấy tỷ lệ bệnh ĐTĐ đang ngày càng phát triển song sự hiểu biết của cộng đồng về bệnh này còn rất hạn chế, và chưa được quan tâm đúng mức vì vậy vấn đề này cần có chiến lược tuyên truyền giáo dục rộng rãi cho cộng đồng để có thể phát hiện và điều trị sớm, nhằm mục đích giảm thiểu các biến chứng của đái tháo đường, việc kiểm tra đường máu định kỳ cho những người từ 40 tuổi trở lên là việc làm thiết thực cho việc phát hiện sớm bệnh không nên đợi đến khi có các triệu chứng lâm sàng của đái tháo đường cổ điển mới đi khám thì sẽ muộn và đã có nhiều biến chứng rồi. Ngoài triệu chứng kinh điển 4 nhiều thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường trong nhóm nghiên cứu còn thường gặp các triệu chứng tê bì RLCG 73,1%, khó ngủ 73,1%, đau đầu 62,85, đau ngực 51,3%, phải chăng những biểu hiện trên là đặc điểm riêng cho tình trạng rối loạn chuyển hoá lipid những triệu chứng này chưa được mô tả về bệnh đái tháo đường trong các y văn cũ. 4.2. Đặc điểm rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Kết quả một số nghiên cứu trên thế giới như: - Nghiên cứu của Stinson JC và cộng sự [55], đã chứng minh rằng tăng insulin máu sau ăn và tăng glucose sẽ làm tăng tổng hợp cholesterol TP lên Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 55 tới 51,4% nếu chỉ tăng insulin máu hoặc tăng glucose máu đơn thuần sẽ không có hiện tượng này, vậy với bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã có tăng insulin cần kiểm soát tốt đường huyết để hạn chế tổng hợp cholesterol, theo Mustaffa BE [52], 29% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ở Malaysia có tăng cholesterol > 6,5mmol/l, Ở Việt Nam các công trình nghiên cứu của Trần Đức Thọ và cộng sự [6], [34], [35], từ năm (1996–1999) cho thấy 100% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid, trong đó tăng hàm lượng triglycerid > 2,3 mmol/l, gặp 81, 82%, hàm lượng HDL - C < 0,90 mmol/l gặp 91,89%, tỷ lệ cholesterol toàn phần/ HDL - C > 5 gặp 94,59 %, Đỗ Thị Mỹ Hạnh và Phạm Thị Thu Vân nghiên cứu trên 55 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ở bệnh viện Đà Nẵng năm 1999 thấy 43,6% bệnh nhân có rối loạn chuyển hoá lipid máu [13]. Lê Huy Liệu và cộng sự [48], nghiên cứu trên 891 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 thấy hàm lượng cholesterol TP > 5,2 mmol/l chiếm 56% số bệnh nhân. - Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Kim Lương cho thấy hàm lượng cholesterol TP trung bình ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là (5,28 ± 1,19 mmol/l), cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (4,41 ± 0,46 mmol/l) với p < 0,01 [19], thông số này ở nghiên cứu của Phạm Hoài Anh là (5,15 ± 1,26 mmol/l), kết quả này trong nghiên cứu của Bùi Thế Bừng là (5,23 ± 0,73 mmol/l) [3]. Các nghiên cứu trên thế giới cũng như Việt Nam đều có chung một nhận xét: có thể gặp (70% - 100%) bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có bất thường một hoặc nhiều thành phần lipid [9], đặc điểm nổi bật của bất thường lipid máu bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là tăng cholesterol toàn phần tăng hàm lựơng triglicerid, giảm hàm lượng HDL - C, tăng tỷ số cholesterol toàn phần trên HDL - C [4], [10], [55]. Quan sát 78 bệnh nhân ở 2 nhóm chúng tôi thấy sự rối loạn thành phần lipid máu cũng có những đặc điểm rối loạn tương tự các tác giả trên: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 56 - Tỷ lệ cholesterol toàn phần ở giới hạn bệnh lý 2 nhóm nghiên cứu là: nhóm dùng Mediator có 97,4% bệnh nhân có tăng cholesterol toàn phần > 5,2 mmol/l, ở nhóm không dùng Mediator có 79,5% bệnh nhân có tăng cholesterol toàn phần > 5,2 mmol/l, tăng triglicerid ≥ 2,3 mmol/l, nhóm dùng Mediator là 84,6%, nhóm không dùng Mediator là 74,4%, giảm HDL - C ≤ 0,9 mmol/l, nhóm dùng Mediator là 35,9%, nhóm không dùng Mediator là 38,5%, tăng CT/HDL - C > 5 nhóm dùng Mediator là 56,4%, nhóm không dùng Mediator là 51,3%. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 57 4.3. Hiệu quả điều trị rối loạn chuyển hoá lipid bằng Mediator ĐTĐ týp 2 là một bệnh mạn tính phức tạp gây nhiều tác hại trực tiếp đến sức khoẻ, tính mạng người bệnh, nguyên nhân dẫn đến sự nguy hại của bệnh này không chỉ là do bất thường về insulin và glucose máu mà còn do phức hợp các rối loạn chuyển hoá khác tham gia vào quá trình tiến triển của bệnh, nhất là rối loạn chuyển hoá lipid máu. Rối loạn chuyển hoá lipid là bệnh lý thường gặp và là nguyên nhân chính gây các biến cố tim mạch ở người lớn, đặc biệt là mạch vành ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [14]. Bất thường về lipid máu ở người ĐTĐ týp 2 có thể độc lập hoặc thứ phát do kiểm soát không tốt glucose máu, bất thường này là yếu tố nguy cơ của các biến chứng, kiểm soát lipid máu là một phần trong kiểm soát toàn bộ tình trạng chuyển hoá trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Rối loạn chuyển hoá lipoprotein là yếu tố quan trọng hàng đầu thúc đẩy quá trình vữa xơ động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, những thập kỷ gần đây, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về lipoprotein ở người ĐTĐ, nghiên cứu của Lehto S, Roenemaa T, Haffner SM [47], trên 1059 bệnh nhân ĐTĐ tuổi từ (45 - 64) trong 7 năm thấy rằng những nhóm bệnh nhân có hàm lượng HDL - C 2,3 mmol/l, glucose >13,5 mmol/l có tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh mạch vành tăng 2 lần so với các nhóm khác, nếu đồng thời tăng glucose >13,5mmol/l, giảm HDL– C, giảm tỷ lệ HDL – C/ cholesterol toàn phần hoặc tăng triglycerid thì nguy cơ nói trên tăng gấp 3 lần, bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ vữa xơ động mạch tăng 2 đến 4 lần so với người không ĐTĐ, sự không bình thường này của lipoprotein đặc trưng bằng tăng VLDL - C, giảm HDL – C, giảm Apo A1 và giảm HDL – C/ Apo A1 thành phần của những hạt lipoprotein không bình thường như tăng VLDL giàu triglycerid, tăng tỷ lệ triglycerid/Apo B, tăng VLDL cholesterol este và ApoE bằng phương pháp sắc ký miễn dịch huyết tương của bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 58 Hàm lượng HDL - C giảm đồng nghĩa với tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ tháo đường týp 2 nhiều nghiên cứu chứng minh rằng HDL - C thấp là yếu tố nguy cơ độc lập với bệnh lý mạch vành ngay cả khi LDL - C thấp. Nghiên cứu UKPDS là chứng minh nếu cứ tăng 0,1 mmol/l (4mg/dl) thì giảm được 15% nguy cơ biến chứng tim mạch [2], HDL - C bình thường hoặc tăng được xem là yếu tố bảo vệ chống vữa xơ động mạch, chống bệnh tim mạch, ngược lại giảm HDL - C làm tăng nguy cơ bệnh lý mạch máu ngoại vi [11], các nghiên cứu trên thế giới cũng như ở Việt Nam đều ghi nhận rằng hàm lượng HDL - C thường giảm ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, cũng giảm khi kiểm soát đường máu không tốt [17], vì vậy kiểm soát tốt đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 là một mục tiêu quan trọng trong điều trị nhằm khống chế và ngăn ngừa biến chứng của bệnh này. Kết quả kiểm soát đường huyết sau điều trị ở 2 nhóm, nhóm dùng Mediator trung bình trước điều trị là 13,37 ± 4,51mmol/l, sau điều trị là 7,73 ± 1,95mmol/l, nhóm không dùng Mediator trước điều trị là 13,78 ± 4,64mmol/l, sau điều trị là 8,09 ± 2,55mmol/l kết quả kiểm soát đường huyết ở 2 nhóm là tương đương không có sự khác biệt với p > 0,05. Thay đổi hàm lượng lipid máu trước sau điều trị, ở kết quả nghiên cứu của chúng tôi: - Hàm lượng cholesterol trước điều trị nhóm dùng Mediator là (6,55 ± 1,18 mmol/l) sau điều trị là (5,34 ± 1,04mmol/l), nhóm không dùng Mediator trước điều trị là (6,20 ± 1,35mmol/l) sau điều trị là (5,98 ± 1,1mmol/l), đều thay đổi không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị. - Hàm lượng LDL- C trước điều trị của nhóm dùng Mediator là (3,62 ± 1,15mmol/l) sau điều trị là (2,94 ± 1,02mmol/l) và nhóm không dùng Mediator hàm lượng LDL - C trước điều trị là (3,49 ± 1,25mmol/l) sau điều Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 59 trị là (3,36 ± 1,03mmol/l) thay đổi không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị. - Hàm lượng triglycerid trước điều trị của nhóm dùng Mediator là (4,27 ± 2,23) sau điều trị là (3,33 ± 2,0 mmol/l), giảm có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị. Trong khi hàm lượng triglycerid trước điều trị ở nhóm không dùng Mediator là (3,87 ± 2,17mmol/l) sau điều trị là (3,75 ± 2,08 mmol/l), thay đổi không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị. - Hàm lượng HDL - C trước điều trị của nhóm dùng Mediator là (1,22 ± 0,33mmol/l) sau điều trị là (1,44 ± 0,35 mmol/l), tăng có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị. Trong khi hàm lượng HDL - C trước điều trị của nhóm không dùng Mediator là (1,32 ± 0,37) sau điều trị là (1,25 ± 0,35mmol/l), thay đổi không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị. - Giảm tỷ lệ CT/HDL - C ở nhóm dùng Mediator có ý nghĩa thống kê, nhóm không dùng Mediator không có ý nghĩa thống kê. * Tóm lại trong nghiên cứu này thay đổi hàm lượng lipid nổi bật ở nhóm điều trị bằng Mediator so với nhóm không điều trị bằng Mediator là giảm triglycerid, giảm tỷ lệ CT/HDL - C và tăng HDL - C giảm tỷ lệ CT/HDL - C có thể giải thích rằng do HDL - C tăng sau điều trị cholesterol thay đổi không có ý nghĩa dẫn tới giảm tỷ lệ CT/HDL - C, vậy 2 thông số cần quan tâm còn lại sau điều trị bằng Mediator ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid là tăng HDL - C và giảm triglycerid. Giảm HDL - C và tăng triglycerid đây là 2 đặc điểm thường gặp của rối loạn chuyển hoá lipid máu, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được uống Mediator hạn chế được rối loạn chuyển hoá này làm giảm tỷ lệ biến chứng mạch máu . Với nghiên cứu của chúng tôi Mediator được sử dụng trong 20 ngày đã cho kết quả ban đầu như đã mô tả nếu được dùng kết hợp trong thời gian kéo Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 60 dài thêm diễn biến của bệnh chắc chắn kết quả sẽ tốt hơn dựa vào đó ta có thể đánh giá được giảm tỷ lệ biến chứng. KẾT LUẬN Nghiên cứu 78 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu, trong đó có 39 bệnh nhân điều trị bằng Mediator tại bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên chúng tôi rút ra kết luận sau: 1. Đặc điểm lâm sàng và thành phần lipid máu. * Đặc điểm lâm sàng - Tuổi trung bình là 58,2 ± 9,7 người có tuổi thấp nhất là 40 tuổi cao nhất là 79 tuổi độ tuổi gặp nhiều nhất là 50 - 59 chiếm 42,3 %. - Thời gian mắc bệnh chủ yếu gặp ở nhóm có thời gian mắc bệnh từ 1-5 năm chiếm 71,8%. - 67,95 % có thể trạng béo, 32,05 % bệnh nhân có thể trạng trung bình, không có bệnh nhân có thể trạng gầy. - Các triệu chứng kinh điển 4 nhiều của bệnh đái tháo đường vẫn gặp, tiểu nhiều 92,3%, uống nhiều 88,5%, ăn nhiều 82,1%, gầy sút 82,1% và các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu, tê bì RLCG 73,1%, khó ngủ 73,1%, đau đầu 62,8%, đau ngực 51,3%. * Biến đổi thành phần lipid máu: 97,4 % có tăng cholesterol toàn phần, 84,6 % tăng triglycerid, 56,4% tăng LDL - C, 35,9 % giảm HDL - C. 2. Tác dụng của Mediator đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu: so sánh trước và sau điều trị giữa 2 nhóm - Nhóm dùng Medator cải thiện được tình trạng mất ngủ và táo bón với p<0,05 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 61 giảm triglycerid, giảm tỷ số cholesterol/ HDL - C và tăng HDL - C sau điều trị với p<0,05. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 62 KIẾN NGHỊ 1. Những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có thêm các triệu chứng tê bì rối loạn cảm giác, đau đầu, đau ngực, khó ngủ, cần lưu ý có thể kèm theo rối loạn chuyển hoá lipid. 2. Nên điều trị phối hợp Mediator với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có rối loạn chuyển hoá lipid máu. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt: 1. Phạm Hoài Anh (2003), Nghiên cứu rối loạn chuyển hoá lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 điều trị tại bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên, luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y khoa Thái Nguyên. 2. Tạ Văn Bình (2006), Bệnh đái tháo đường tăng - Glucose máu, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 3. Bùi Thế Bừng (2004), Nghiên cứu hàm lượng một số thành phần lipid máu và mối liên quan với biến chứng mạn tính thường gặp ở bệnh ĐTĐ týp 2, luận văn thạc sỹ y học, trường đại học y khoa Thái Nguyên, Thái Nguyên. 4. Đặng Tú Cẩm, Nguyễn Trung Chính, Trần Đức Thọ (1996), "Rối loạn lipoprotein huyết thanh trong bệnh đái tháo đường ở người có tuổi", tạp chí hoá sinh học, tổng hội y dược học Việt Nam , tr. 1- 5. 5. Nguyễn Huy Cường, Nguyễn Quang Bẩy, Trần Đức Thọ, Tạ Văn Bình “Nghiên cứu dịch tễ bệnh đái tháo đường và giảm dung nạp glucose ở khu vực Hà nội”, tạp chí y học thực hành số (508- 509), bộ y tế xuất bản 2005, tr. 565- 570. 6. Các bộ môn Nội Trường Đại học Y khoa Hà Nội (1993), Triệu chứng học nội khoa, Nxb Y học, Hà Nội. 7. Trần Hữu Dàng, Lê Văn Bách: "Tần suất đái tháo đường ở người trên 15 tuổi ở thành phố Huế ", Hội nghị toàn quốc chuyên ngành nội tiết và các rối loạn tiêu hoá lần thứ nhất, Nxb y học, Hà Nội, tr. 365 - 370. 8. Nguyễn Thị Bích Đào (2000), Nghiên cứu hiệu quả truyền insulin tĩnh mạch liều thấp trong điều trị đái tháo đường có glucose máu tăng quá cao, luận án tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 64 9. Ngô Thị Giang (1999), "Khảo sát các yếu tố nguy cơ của tai biến mạch máu não cục bộ ở người có tuổi", kỷ yếu toàn văn báo cáo khoa học, hội nghị tim mạch học, thành phố Hồ Chí Minh lần thứ VII, tr. 66 - 67. 10. Lê Thị Thu Hà, Trần Đức Thọ (1999), Nghiên cứu cường insulin, rối loạn chuyển hoá lipid và HbA1C ở người đái tháo đường týp 2, luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II, trường đại học y, Hà Nội . 11. Bạch Vọng Hải, Lại Phú Thưởng, Hoàng Khải Lập, Phạm Thị Hồng Vân, (1997), Các chuyên đề hoá sinh và dịch tể học lâm sàng, nhà xuất bản y học, Hà Nội, tr. 26 - 39. 12. Tô Văn Hải, Nguyễn Thị Phúc (2003), "Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường", Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ 2, Nxb y học, Hà Nội, tr. 262 - 266. 13. Đỗ Thị Mỹ Hạnh, Phạm Thị Thu Vân (1999), "Bước đầu đánh giá một số yếu tố nguy cơ của tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2", Kỷ yếu các báo cáo khoa học tại hội thảo đái tháo đường – nội tiết- bệnh chuyển hoá khu vực miền Trung lần 1, tr. 120 - 129. 14. Trần Văn Huy (2005), "Những tiến bộ trong điều trị cholesterol rút ra từ khuyến cáo của chương trình giáo dục cholesterol quốc gia Hoa Kỳ ATPIII" Tạp chí y học thực hành, số (508-509), Bộ Y tế xuất bản, tr. 225 - 238. 15. Trịnh Thanh Hùng (1999), Bước đầu nghiên cứu những biến đổi về đông máu, hồng cầu, tiểu cầu ở bệnh nhân đái tháo đường, luận văn thạc sỹ y dược, Học viện Quân Y. 16. Nguyễn Thy Khuê (1997), Đái tháo đường, Nội tiết học đại cương, Nxb thành phố Hồ Chí Minh, tr. 467 - 545. 17. Nguyễn Thy Khuê (1999), Rối loạn chuyển hoá lipid, Nội tiết học đại cương, Nxb thành phố Hồ Chí Minh, tr. 555 - 589. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 65 18. Nguyễn Kim Lương, Thái Hồng Quang (2000), "Bệnh mạch máu và rối loạn chuyển hoá lipid ở bệnh đái tháo đường týp 2", kỷ yếu công trình Nội tiết và các rối loạn chuyển hoá, Nxb Y học, tr. 411- 417. 19. Nguyễn Kim Lương ( 2001), Nghiên cứu rối loạn chuyển hoá lipid ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có và không tăng huyết áp, luận án tiến sĩ y học, Học viện Quân Y. 20. Lê Huy Liệu (2000),"Đái tháo đường”, Bách khoa thư bệnh học, tập 3, Nxb từ điển bách khoa, tr.146 -156. 21. Nguyễn Thị Thu Minh (2003), Nghiên cứu một số biến chứng mãn tính thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, luận văn thạc sỹ Y học, trường đại học y khoa Thái Nguyên. 22. Hoàng Thị Mến (2003), Nghiên cứu thực trạng và một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh đái tháo đường tại khoa khám bệnh – Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y khoa Thái Nguyên. 23. Triệu Quang Phú (2006), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và sự thay đổi hàm lượng thành phần lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Lạng Sơn, luận văn thạc sỹ Y học, trường đại học Y khoa Thái Nguyên, tr. 50 - 51. 24. Phillipe Chanson (1999), "Biến chứng vi mạch trong đái tháo đường Týp 2 Vai trò của tăng đường huyết" (tài liệu dịch), Sinh hoạt Y khoa Pháp - Việt lần thứ 4, Hà Nội. 25. Prager R. (1998), "Rối loạn lipid máu trong bệnh đái tháo đường týp 2" Diabetographia Les Laboratoríe Servier, (số 2), tr. 2 - 3. 26. Thái Hồng Quang (1989), Góp phần nghiên cứu một số biến chứng mạn tính trong bệnh ĐTĐ, tóm tắt luận án PTS khoa học Y dược, Học viện Quân Y. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 66 27. Thái Hồng Quang (1997), Bệnh đái tháo đường, bệnh nội tiết, Nxb y học, Hà Nội, tr. 257- 368. 28. Thái Hồng Quang (2003), Bệnh Nội tiết, Nxb y học, Hà Nội. 29. Đỗ Trung Quân (1990), Bệnh đái đường, Nxb Y học, Hà Nội. 30. Nguyễn Văn Quýnh, Phạm Chí Cường (1997), "Một số nhận xét qua theo dõi và điều trị 96 bệnh nhân đái tháo đường", Tạp chí Y học Quân sự, tr.7-10. 31. Robert Chan (2002), "Trực tiếp giảm kháng thể inulin: mục tiêu ngày nay trong điều trị đái tháo đường týp 2 (tài liệu dịch)", Sinh hoạt khoa học chuyên đề nội tiết đái tháo đường, Hà Nội. 32. Nguyễn Đình Thanh, Đỗ Trung Quân (2000), "Một số đặc điểm bệnh nhân đái tháo đường điều trị tại bệnh viện Nội tiết từ 1990- 1999", Hội nghị khoa học toàn quốc chuyên ngành Nội tiết và rối loạn chuyển hoá lần thứ nhất, tr. 505 - 513. 33. Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2003), Nội tiết học đại cương, Nxb Y học, Hồ Chí Minh, tr. 348 - 349. 34. Trần Đức thọ (1999), "Rối loạn lipid ở người ĐTĐ", hội thảo chuyên đề rối loạn chuyển hoá lipid, Laboratories Fournier Việt Nam, (số 3), tr.7 - 8. 35. Trần Đức Thọ, Lê Thị Thu Hà (1999), "Nghiên cứu cường insulin, rối loạn chuyển hoá lipid và HbA1C ở người đái tháo đường týp 2", tạp chí nội khoa số 3, tr. 28 - 32. 36. Lý Thị Thơ (2005), nghiên cứu thực trạng bệnh đái tháo đường tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Tuyên Quang, luận văn thạc sỹ Y học, trường đại học y khoa Thái Nguyên. 37. Phạm Thị Thuý (2003), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và một số thành phần lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại bệnh viện đa khoa tỉnh Hải Dương, luận văn thạc sỹ Y học, trường đại học Y khoa Thái Nguyên. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 67 Tiếng Anh 38. Allan D. Sniderman, MD FRCPC, Benoit Lanmarche, PHD Jessica tilley, MMATH, David seccombe, MD, PHD, FRCPC and Jiri Frohlich,MD, FRCPC (2002), "Hypertriglyceridemic hyperapoB in typ2 Diabetes", Diabetes care, 25, pp. 239 - 240. 39. Bianchi et al (1996), Diab. Nutr. Metab, pp. 9:81- 88. 40. Cassano PA, Rosner B, Vokonas PS (1992), " Obesity and body fat distribution in relation to the incedenci of non insulindependent diabetes mellitus", Am j Epidemion, 136, pp. 1474 - 1468. 41. Del prato et al. (1993), "Diabetes", Metabolism reviews, 9(1), pp. 19 - 27. 42. Del prato et al. (1998), Abstracts symposium Barcelone, in press, UK. 43. Docobu J. Typ II diabetes and lipid disorder. Diabetographia Les Labolatoires sevier 1996; 27: 7 - 8. 44. Grant P.J (1997), The syndrom of insulin resistance, Unit of molecular vascular medicine, University of Leed, UK, pp.7 - 8. 45. Guillansseau P.J (1996), Typ 2 diabestes: an update, Sevier stady group, pp.1- 46. 46. Heaven C.J, Boase D.L (1996), “Diabetes retinopathy”, Diabetes complications, USA, pp. 1- 25. 47. Lehto S, Roennemaa T, Haffner SM. (1997), "Dyslipidemia and hyperglycemia predict coronary heart disease events in midlle aged patient with NIDDM international diabetes monitor", Novo Nordisk,6, Singapore, pp. 9 - 39. 48. Le Huy Liệu (1999), "Panorama of diabetis mellitus in Viet Nam recent years” Journal oF Endocrine societies, diabetis, 2, UK, pp. 34- 43. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 68 49. Lê Huy Liệu, Phạm Thị Hồng Hoa, Nguyễn Anh Tuấn et al (1999), " Final country report on outcome data collection and analysis Việt Nam, Diabetes Asia", Novo Nordisk healthcare, Asia Pacific centre, Singapore, pp.123 - 129. 50. Lozenzi M (1992), Diabetes mellitus, Hanbook of clinical Endocrinology, Appleton and lange, UK. 51. Morisaki N, Watanabe S (1994), “Glycaemic control prevent the progression of retinopathy in the elderly”, Diabetes in the elderly, Sevier scientific series , 2, pp. 6 - 7. 52. Mustaffa BE, Diabetes Mellitus in Malasia (1997), a challenge to prevent and control, UK. 53. Orlan Z (1998), Diabetes mellitus and relates disorder, TheWashington manual of medical therapeutic 29th edition, USA, pp. 396 - 415. 54. Shaw K.M (1996), “Macrovascular disease in Diabetes mellitus”, Diabetes complication, pp. 179 - 205. intemational diabetes Medicom for NovoNordisk, 1, 55. Stisnon JC, Owens D, Collin P, et al (1994), " Hyperinsulinemia is associated with stinulation of cholesterol synthesis in both and typ2 diabetes", pp.6 - 21. 56. Taskinen MR, Syvonne, M (1991), "lipid changes in macrovascular", disease in Diabetes complication, 69, pp. 312 - 326. 57. WHO (1998), Life in the 21 century a vision for all, The World health report, NewYork. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 69 DANH SÁCH ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 BẰNG MEDIATOR TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN TT Họ và tên Tuổi Ngày vào viện số bệnh án 1 Nguyễn Thị T 61 13/09/2006 N2973 2 Đàm Minh X 44 08/01/2006 Q1.777 3 Ngô Đức C 68 10/11/2006 Q1.272 4 Nguyễn Hồng M 66 20/11/2005 Q1.679 5 Lê Thị Ô 64 01/11/2006 Q1.710 6 Nguyễn Thị T 64 30/11/2006 Q1.715 7 Nguyễn Thị kim T 58 14/11/2006 Q1.101 8 Đinh Thị N 78 11/10/2006 Q1.656 9 Đinh Thị T 56 16/11/2006 N3805 10 Hoàng Thị H 40 16/11/2006 N3796 11 Phạm văn Đ 54 28/11/2006 Q1.721 12 Vũ Thị N 57 29/11/2006 Q1.38 13 Trần Thị N 76 27/09/2006 N3150 14 Hoàng thị H 54 24/03/2004 N880 15 Nguyễn Thị H 53 18/03/2004 N818 16 Hương Thị L 70 24/03/2004 879 17 Dương Tuấn T 58 07/12/2004 3527 18 Lê Thị kim Q 66 12/02/2004 387 19 Trần thị D 68 15/03/2004 N774 20 Phạm Thuý D 66 25/03/2004 N889 21 Trần Thị D 66 13/12/2004 N3566 22 Nguyễn Thị T 65 09/08/2004 N2340 23 Đào Thị I 72 04/08/2004 N2027 24 Bùi Quang T 64 14/12/2006 Q1.739 25 Đỗ Văn H 51 27/11/2006 561 26 Đỗ Thị H 65 01/01/2007 Q1/61 27 ngô Tằng D 70 26/12/2006 Q1.720 28 Lê Thị T 68 19/10/2006 N3508 29 Ninh Trần M 60 13/04/2004 1130 30 Trần Thị H 54 28/11/2006 Q1.669 31 Mai Thị T 64 11/04/2007 Q1/931 32 Nguyễn Văn H 51 23/04/2007 Q1.951 33 Nguyễn Thị P 53 22/11/2006 Q1.713 34 Nguyễn Thị B 71 18/03/2007 Q1.886 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 70 35 Hà Thị H 71 29/11/2006 Q2.56 36 Phạm Đức H 41 25/12/2006 N4223 37 Dương Đình T 61 17/05/2007 Q1.985 38 Lưu Thị B 51 21/11/2006 Q1.577 39 Nguyễn Thị S 55 15/06/2004 1791 40 Dương Thị H 55 22/2/2005 N409 41 Hoàng Văn B 65 20/08/2006 Q1.39 42 Ngô Thị T 53 29/10/2006 Q1.76 43 Nguyễn Thị T 65 05/04/2006 N1111 44 Nguyễn Thị H 56 10/05/2006 N1483 45 Đỗ Thị T 77 01/06/2004 1658 46 Nguyễn Thị T 72 02/04/2004 985 47 Hoàng Thị T 51 08/03/2004 691 48 Đỗ Văn D 47 12/02/2004 395 49 Trần Thị T 78 15/03/2004 N259 50 Hoàng Thị G 46 29/01/2004 274 51 Hoàng Thị T 53 06/03/2006 N709 52 Nguyễn Thị Minh H 51 05/04/2006 N1099 53 Đỗ Thu M 79 04/05/2006 N1406 54 Nguyễn Thị Bích H 56 10/05/2006 N1484 55 Nguyễn Thị L 65 27/10/2004 N2132 56 Phạm Thị H 55 19/11/2004 N3359 57 Nguyễn Thị Kim T 56 18/11/2004 N3358 58 Nguyễn Thị M 58 11/10/2004 N2990 59 Nguyễn Thi Minh T 52 19/10/2004 3052 60 Lường Thị B 56 08/10/2004 N2958 61 Nguyễn Thị Đ 70 17/09/2004 N2751 62 Nguyễn Thị T 50 30/08/2004 2556 63 Phạm Thị T 71 04/08/2004 2056 64 ngô Thị N 68 04/06/2004 1730 65 Bùi Thị H 47 20/07/2006 Q1.276 66 Đào Thị Thu H 57 24/12/2006 Q1.719 67 Nguyễn Đức M 59 25/08/2006 Q1.12 68 Ngô Thị D 64 20/11/2006 Q1.636 69 Lục Văn L 47 15/11/2006 Q1.702 70 Nguyễn Thế T 45 11/11/2006 Q1.623 71 Khúc Thị B 55 31/10/2006 Q1.327 72 Nguyễn Hà V 45 15/11/2006 Q1.533 73 La Thị H 52 02/11/2006 Q2.50 74 Đinh Thị G 71 27/10/2006 Q1.654 75 Nguyễn Thị N 58 24/11/2006 Q1.118 76 Hoàng Thị H 56 20/11/2006 Q1.203 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 71 77 Vũ Đình T 76 16/07/2007 Q1.30 78 Lê Thị Ngoc L 58 24/10/2006 N3808 Ngƣời hƣớng dẫn Thái nguyên, ngày30 tháng 10 năm 2007 Xác nhận của Bệnh viện ĐKTWTN