Khảo sát các thể lâm sàng nhiễm nấm Cryptococcus Neoformans phát hiện với CrAg LFA máu trên bệnh nahan AIDS có TCD4+ < 100 tế bào/mm3

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 175 KHẢO SÁT CÁC THỂ LÂM SÀNG NHIỄM NẤM CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS PHÁT HIỆN VỚI CrAg LFA MÁU TRÊN BỆNH NHÂN AIDS CĨ TCD4+ < 100 TẾ BÀO/mm3 Nguyễn Thị Hồng Quế*, Võ Triều Lý*, Đơng Thị Hồi Tâm* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Để giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng do viêm màng não nấm Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân AIDS, việc tầm sốt sớm nhiễm C.neoformans đã được đề xuất. Từ năm 2011, test nhanh CrAg LFA (tìm Cryptococcus Antigen bằng kỹ thuật Lateral Flow Assay) giúp tìm ra chẩn đốn nhiễm nấm Cryptococcus với thời gian ngắn hơn so với cấy bệnh phẩm vơ trùng và cho phép tầm sốt nhiễm nấm Cryptoccoccus khơng triệu chứng. Tại Việt Nam, chưa cĩ báo cáo về tỉ lệ bệnh nhân mang CrAg khi điều trị nội viện. Cũng như cĩ các thể lâm sàng nào ở bệnh nhân được phát hiện mang CrAg? Đề tài đã được thực hiện để khảo sát những thắc mắc này. Mục tiêu: Xác định tỉ lệ CrAg LFA máu dương tính trên bệnh nhân AIDS cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới và mơ tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp nào cĩ CrAg LFA máu dương tính. Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang kết hợp mơ tả hàng loạt ca. Đối tượng là những bệnh nhân người lớn nhiễm HIV cĩ CD4+ < 100 tế bào/mm3, điều trị nội trú tại khoa nhiễm E, Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, trong thời gian từ tháng 8/2017 đến tháng 3/2018. Kết quả: Trên 400 trường hợp được khảo sát, cĩ 55 trường hợp mang CrAg (13,8%). Đa số là nam giới (74,5%), thuộc nhĩm tuổi từ 25-49. Cĩ 65,5% bệnh nhân mới phát hiện nhiễm HIV, 78,2% chưa điều trị ARV, cao hơn bệnh nhân khơng điều trị ARV trong nhĩm CrAg âm (52,8%), với p < 0,001. Lí do nhập viện chủ yếu là nhức đầu (69,1%,) và khĩ thở (7,3%). Các biểu hiện gợi ý viêm màng não là nhức đầu (88,2%), sốt (78,4%) nhưng dấu màng não chỉ cĩ 43,1%, nhìn mờ là 37,3%. Cơng thức máu và dịch não tủy phản ứng viêm khơng nổi bật. Các bệnh lý đi kèm: nấm miệng (39,2%), viêm phổi nghi do P. jirovecii (21,6%), lao phổi (13,7%). Dựa vào kết quả cấy bệnh phẩm vơ trùng, thể lâm sàng được xác định là: viêm màng não đơn thuần (21 trường hợp;38,2%), viêm màng não kèm nhiễm nấm huyết (30 trường hợp; 54,5%). Khơng cĩ trường hợp nào viêm phổi, nhiễm trùng tiểu, nhiễm trùng da do Cryptococcus spp. Cĩ 4 trường hợp CrAg LFA máu dương nhưng cấy máu, dịch não tủy, nước tiểu âm tính (7,3%). Đây là những bệnh nhân trên 40 tuổi, mới phát hiện nhiễm HIV, suy giảm miễn dịch nặng kèm nhiễm trùng cơ hội khác. Với điều trị Amphotericine B, tỷ lệ sống các bệnh nhân là 80%. Kết luận: Nên sử dụng CrAg LFA tầm sốt khả năng cĩ thể bị nhiễm nấm C.neoformans ở bệnh nhân HIV cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 dù cĩ kèm với tác nhân nhiễm trùng cơ hội khác. Đặc biệt lưu ý tìm C.neoformans ở bệnh nhân cĩ biểu hiện viêm phổi, nghi ngờ nhiễm P.jirovecii hoặc lao. Từ khĩa: HIV/AIDS, tế bào TCD4+, Cryptococcus neoformans, CrAg LFA ABSTRACT CLINICAL FEATURES OF CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS INFECTION DETECTED BY CrAg LFA TEST ON AIDS PATIENTS WITH TCD4+ <100 CELLS/mm3 Nguyen Thi Hong Que, Vo Trieu Ly, Dong Thi Hoai Tam * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 1- 2019: 175-180 Bộ mơn Nhiễm – Khoa Y – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thi Hồng Quế ĐT: 09072783704 Email: quenguyen.ped @gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 176 Background: To reduce the mortality or complications due to Cryptococcal meningitis in AIDS patients, various strategies including early diagnosis and screening C. neoformans have been proposed. From 2011, the rapid test CrAg LFA (for detecting Cryptococcus Antigen with Lateral Flow Assay) was used to diagnose Cryptococcus infection with a shorter time than the standard culture from sterile specimens. There was no report about the frequency of patients having CrAg positive among HIV inpatients in Vietnam. And what are the clinical features of patients with CrAg LFA positive? The study was done to answer these questions. Aims: To determine the frequency of inpatient AIDS patients with TCD4 count < 100 cells/mm3 having CrAg LFA positive at the Hospital for Tropical Diseases and to describe the clinical features of these patients. Methods: A prospective cross-sectional descriptive study. Participants were adult HIV patients with CD4+ < 100 cells/mm3, hospitalized at ward E, Hospital for Tropical Diseases from August 2017 to March 2018. Results: Among 400 patients screened, 55 had CrAg test positive (13.8%). Most of them were male (74.5%), ranging from 25-49 years old. 65.5% were newly detected HIV, 78.2% were ARV nạve. This proportion was higher than patients without ARV in the CrAg negative group (52.8%) p < 0.001. Their main cause of hospitalization was headache (69.1%) and hard of breathing (7.3%). Symptoms suggesting meningitis were headache (88.2%), fever (78.4%) but meningeal signs were only 43.1%, blurred eyes 37.3%. There was no obvious inflammatory reaction in the CBC and CSF. Other concomitant infections were: oral thrush (39.2%), suspected P. jiroveci pneumonia (21.6%), lung TB (13.7%). According to the culture of sterile specimens, the clinical presentations were: meningitis alone (21 cases; 38.2%), meningitis with septicemiae (30 cases; 54.5%). There were no cases of cryptococcal pneumonia, urinary infection or skin infection. There were 4 cases of CrAg positive without blood culture, nor CSF culture nor urine culture positive (7.3%). These are patients more than 40 years old, newly HIV detected, highly immunosuppressive, and having other opportunistic infections. Treated with Amphotericin B, 80% of them survive. Conclusion: Clinician should use the CrAg LFA test to screen for Cryptococcus neoformans infection in HIV patients with CD4 count <100 cells/mm3, even if they present other opportunistic infections, especially in those who have pneumonia due to P. jiroveci or tuberculosis. Keywords: HIV/AIDS, TCD4+ count, Cryptococcus neoformans, CrAg LFA ĐẶT VẤN ĐỀ Cryptococcus spp. là nấm hạt men cĩ vỏ nang dày. Nang là một lớp polysaccharide, mang độc lực gây bệnh, cấu tạo chủ yếu từ glucuronoxylomannan (GXM) – đây là một kháng nguyên vỏ, được tế bào nấm thải vào máu và dịch não tủy. Nấm Cryptococcus cĩ trong phân chim bồ câu, gỗ mục. Đường lây nhiễm đầu tiên là do người hít phải bào tử nấm vào phế nang. Tuy vào tình trạng miễn dịch ký chủ mà cĩ các dạng: tự khỏi, tiềm ẩn, bệnh lý hơ hấp và lan tỏa đến vị trí khác. C.neoformans thường cĩ xu hướng xâm nhập vào phổi và hệ thần kinh trung ương nên thể bệnh thường gặp nhất là viêm màng não và viêm phổi(14). Trong nhiều thập kỉ qua, tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn nhiễm nấm Cryptococcus là cấy mọc nấm Cryptococcus ở vị trí vơ trùng. Từ năm 2011, test nhanh CrAg Lateral Flow Assay mở ra cuộc cách mạng trong việc chẩn đốn nhiễm Cryptococcus với thời gian ngắn hơn so với cấy và cho phép tầm sốt bệnh nhân mang CrAg khơng triệu chứng, và cĩ thể tìm kháng nguyên phát hiện CrAg trong máu với thời gian khoảng 22 ngày trước khi cĩ triệu chứng viêm màng não. CrAg LFA là phương pháp sắc ký miễn dịch cĩ độ nhạy 99,6-100% và độ chuyên 92-100%(1,9,10,12). Nghiên cứu tác giả Smith năm 2013 tại Việt Nam cho thấy tỉ lệ mang CrAg trên bệnh nhân AIDS cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị ngoại trú là 4%(17). Mục tiêu Xác định tỉ lệ CrAg LFA máu dương tính trên bệnh nhân AIDS cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị nội trú tại Bệnh viện Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 177 Nhiệt Đới và mơ tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp nào cĩ CrAg LFA máu dương tính ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang kết hợp mơ tả hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân AIDS cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị tại khoa Nhiễm E, bệnh viện Bệnh Nhiệt đới từ tháng 8/2017 đến tháng 3/2018. Cỡ mẫu Được tính: n = (Z/e)2 *p*(1 – p) Với p=0,19(16) nên số ca tối thiểu là n = 370 trường hợp. Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, được chẩn đốn khẳng định nhiễm HIV, cĩ TCD4+ <100 tế bào/ mm3 trong 3 tháng gần đây. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân cĩ tiền căn bệnh nấm Cryptococcus trong 1 năm gần đây, đang điều trị fluconazole dự phịng nhiễm nấm Cryptococcus, khơng đồng ý chọc dị tủy sống. Qui trình thực hiện Bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn, nếu tham gia nghiên cứu. sẽ được làm xét nghiệm test nhanh CrAg LFA với 1 giọt máu đầu ngĩn tay. Nếu CrAg LFA máu dương tính, bệnh nhân sẽ được thu thập thơng tin về tiền căn, bệnh sử, và thăm khám lâm sàng theo mẫu thu thập số liệu. Bệnh nhân cũng được chọc dị tủy sống để tìm biểu hiện viêm màng não, cấy máu và cấy nước tiểu. Nếu cĩ triệu chứng lâm sàng gợi ý (ho, sang thương da, hạch to) bệnh nhân sẽ được lấy bệnh phẩm tại vị trí đĩ nhằm soi, cấy tìm Cryptococcus. Bệnh nhân sẽ được điều trị bệnh cảnh nhiễm Cryptococcus theo phác đồ của Bộ Y Tế năm 2017. KẾT QUẢ Trong thời gian nghiên cứu, chúng tơi thu thập được 400 bệnh nhân HIV cĩ TCD4+ < 100 tế bào/mm3 điều trị nội trú tại khoa Nhiễm E bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới và tầm sốt CrAg LFA. Cĩ 55 trường hợp LFA máu dương tính, tỉ lệ mang CrAg là 13,8%. Đặc điểm dân số chọn vào nghiên cứu (n=400) Bệnh nhân nam chiếm ưu thế: 311 bệnh nhân (77,8%), gấp 3 lần số bệnh nhân nữ. Tuổi trung vị 36 [IQR 31-41]. Nhĩm tuổi 25 – 49 chiếm 335 trường hợp (83,8%). Trung vị số lượng TCD4+ là 17 tế bào [IQR 6-36], nhĩm TCD4+ < 50 tế bào/mm3 chiếm ưu thế (83,8%). Và 78,2% khơng điều trị ARV. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 178 Lý do nhập viện Rất đa dạng, hàng đầu là sốt (27,5%), kế tiếp là triệu chứng hơ hấp và đau đầu. So sánh giữa 2 nhĩm LFA dương và âm Khơng cĩ sự khác biệt về giới tính, nhĩm tuổi, và trung vị số lượng TCD4+. Độ tuổi bệnh nhân cĩ LFA dương trẻ hơn nhĩm LFA máu âm (33 so 36), p = 0,03. Tỉ lệ bệnh nhân khơng điều trị ARV nhĩm LFA dương cao hơn nhĩm LFA âm (78,2% so 52,8%), p < 0,001. Đặc điểm dân số cĩ Cr LFA máu dương tính Bảng 1: Đặc điểm dân số cĩ Cr LFA máu dương (n=55) Đặc điểm Tần suất (%) Giới Nam 41 (74,5) Tuổi Trung vị Nhĩm từ 25 – 49 tuổi 33 [IQR 27 – 40] 44 (80) Đường lây truyền Quan hệ tình dục khơng an tồn 39 (70,9) Tình trạng nhiễm HIV Mới phát hiện Số lượng TCD4 + trung vị TCD4 + < 50 tế bào/mm 3 Cĩ điều trị ARV Bệnh lý nhiễm trùng cơ hội 36 (65,5) 16 [IQR 8-29] 50 (90) 12 (21,8) 17 (30,9) Lý do nhập viện Đau đầu Sốt Khĩ thở 38 (69,1) 6 (10,9) 4 (7,3) Với 55 bệnh nhân này, lý do nhập viện rất đa dạng, trong đĩ nhiều nhất là nhức đầu (69,1%) tiếp đến là sốt (10,9%) và khĩ thở (7,3%). Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng LFA dương bị viêm màng não (n=51) Đặc điểm Tần suất (%) Biểu hiện lâm sàng Nhức đầu 45 (88,2) Sốt 40 (78,4) Dấu màng não 22 (43,1) Nhìn mờ 19 (37,3) Rối loạn tri giác 5 (9,8) Ho 18 (32,7) Sang thương da 11 (20) Cận lâm sàng Cơng thức máu BC < 4000/mm 3 13 (25,5) Lymphocyte < 1200/mm 3 40 (78,4) Thiếu máu trung bình – nhẹ 45 (81,8) Ion đồ máu Natri < 135 mmol/L 42 (82,4) Kali < 3,5 mmol/L 35 (68,6) Đặc điểm Tần suất (%) Dịch não tủy Bạch cầu: trung vị (BC/mm 3 ) 25 [7 – 56] Tỉ lệ đường DNT/máu 0,41 [0,28 – 0,54] Đạm (g/L): trung vị 0,41 [0,37 – 0,54] Lactate (mmpl/L): trung vị 2,78 [2,23 – 4,26] Cấy máu (+) C.neoformans Salmonella spp MRSA 30 (58,8) 1 (1,9) 1(1,9) Bệnh lý đi kèm Herpes mơi Viêm phổi nghi do P.jirovecii Lao phổi 5 (9,8) 11 (21,6) 7(13,7) Bảng 3. Đặc điểm các bệnh nhân CrAg LFA máu (+) cấy bệnh phẩm (-) (n = 4) Đặc điểm BN 34 BN 35 BN 50 BN 53 Tuổi 48 47 42 40 Giới Nam Nam Nam Nữ Nhiễm HIV Biết nhiễm HIV trước đĩ (1 tháng) Biết nhiễm HIV trước đĩ (2 tháng) Mới phát hiện Biết nhiễm HIV trước đĩ (3 tuần) Điều trị ARV Cĩ (3 tuần) Cĩ (2 tháng) Khơng Cĩ (3 tuần) Bệnh lý NTCH Tiêu chảy nhiễm trùng Nhiễm nấm huyết do T.marneffei Viêm phổi nghi do P.jirovecii Viêm phổi nghi do P.jirovecii Kết cục: tỉ lệ sống 80% (44 ca) với điều trị Amphotercine B. Trong 11 trường hợp tử vong, cĩ 3 trường hợp tử vong do nguyên nhân nghi ngờ do Cryptococcus spp. BÀN LUẬN Tỉ lệ mang CrAg trong dân số nghiên cứu Trên thế giới, hơn 10 năm nay, ở nhiều quốc gia các tác giả đã đề nghị tầm sốt tìm nấm Cryptococcus spp. trên bệnh nhân nhiễm HIV. Tỉ lệ phát hiện số người mang CrAg thay đổi tùy theo nghiên cứu: thấp hơn với chúng tơi: ở Ethiopia (9,1%)(11), ở Tanzania (5,1%)(21), vì họ chọn những bệnh nhân mới biết nhiễm HIV, tương tự như ở phịng khám ngoại trú tại VN 6% theo tác giả Smith(17); cao hơn chúng tơi: ở Campuchia 18%(13), Uganda 19%(16) hoặc ngang bằng chúng tơi: Nam Phi (13%)(8), Thái Lan (13,1%)(7). Sự khác biệt này cĩ thể do tình trạng điều trị ARV: Beyene T. và cộng sự cho thấy ở những bệnh nhân chưa điều trị ARV, tỉ lệ mang CrAg là 14,2% và chỉ cĩ 4,1% ở người đang điều trị ARV(1) hoặc cịn tùy thuộc vào tỉ lệ nhiễm Cryptococcus trong cộng đồng. Người ta đã Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 179 chứng minh mơi trường sinh thái của nấm Cryptococcus neoformans cĩ liên quan đến sự phân bố của cây (bạch đằng, gỗ mục) và mơi trường bị ơ nhiễm bởi phân chim(5). Gần đây nhất, qua bài tổng quan phân tích gộp từ 60 nghiên cứu của tác giả Ford N, tỉ lệ mang CrAg ở quần thể bệnh nhân HIV là 18,6% ở những người cĩ TCD4 ≤ 200 tế bào/mm3. Và tỉ lệ này luơn luơn cao hơn ở bệnh nhân nội trú 9,8% so với bệnh nhân ngoại trú 6,3%(6). Những con số này dẫn đến khuyến cáo về sự cần thiết sàng lọc tình trạng mang kháng nguyên Cryptococcus spp. ở những bệnh nhân HIV giai đoạn tiến triển. Đặc điểm dân số LFA máu dương tính Trong 55 trường hợp Cr Ag (+), 51 ca đã được xác định thể viêm màng não (cấy DNT và cấy máu dương tính với Cryptococcus neoformans (Bảng 2) Các biểu hiện gợi ý viêm màng não đều giống với các nghiên cứu trước đây (B.T.B Hanh, N.Q.Trung)(2,15): dấu màng não chỉ cĩ 43%, phản ứng viêm DNT khơng cao (BC DNT thấp, Lactat DNT khơng cao), biểu hiện liệt thần kinh sọ não hay rối loạn tri giác trong nghiên cứu chúng tơi ở tỷ lệ thấp hơn, khả năng do được phát hiện viêm màng não giai đoạn cịn sớm. Đáng lưu ý là biểu hiện đường hơ hấp với triệu chứng ho: 18 trường hợp (18/55, tỉ lệ 32,7%) và các bệnh lý nhiễm trùng cơ hội đồng mắc như lao phổi (13,7%), viêm phổi do P.jirovecii (21,6%), làm chúng tơi nghi ngờ nhiễm Cryptococcus đường hơ hấp. Tuy nhiên, chúng tơi chưa phát hiện được trường hợp nào cĩ Cryptococcus trong đàm hoặc cấy BAL. Tác giả Harris tại Thái Lan đi phát hiện 13,1% CrAg (+) ở các bệnh nhân nhập viện vì nhiễm trung hơ hấp cấp, với 42,9% trong số họ hồn tồn khơng cĩ viêm màng não do Cryptococcus(7). Tác giả Driver J kết luận rằng trước khi cĩ biểu hiện của dấu hiệu viêm màng não, đa số bệnh nhân VMN nấm thường cĩ biểu hiện khơng đặc hiệu của triệu chứng suy hơ hấp(3). Tỉ lệ viêm phổi do C.neoformans chưa được xác định ở nhiều quốc gia kể cả Việt Nam. Các tác giả lưu ý rằng bệnh nhân HIV/AIDS cĩ triệu chứng hơ hấp và mang CrAg cĩ thể bị viêm phổi do C.neoformans do đĩ cần tầm sốt CrAg trên bệnh nhân HIV cĩ triệu chứng hơ hấp(7,19). Các trường hợp LFA máu dương tính nhưng cấy bệnh phẩm (máu, dịch não tủy, nước tiểu) khơng tìm thấy C.neoformans Cĩ 4 trường hợp kết quả CrAg LFA máu dương tính nhưng kết quả vi sinh âm tính (máu, DNT, nước tiểu) và CrAg LFA thực hiện trong DNT cũng âm tính. Tỉ lệ các tình huống này là 7,3% (Bảng 3) Đây là những tình huống khá đặc biệt, được tác giả Vidal J E gọi là mang CrAg khơng triệu chứng trong nghiên cứu tại Brazil(18). Tác giả Dubbels gọi là dương tính giả, và cần kiểm tra bằng hiệu giá kháng nguyên(4). Các bệnh nhân này tuổi từ 40 đến 48, chủ yếu là nam giới, TCD4+ rất thấp (thay đổi từ 10 - 35 tế bào/mm3). 3 bệnh nhân này được dùng Fluconazole khi CrAg LFA máu (+) với bệnh cảnh viêm phổi nghi do P.jiroveci, và một bệnh nhân điều trị Itraconazole do nhiễm nấm huyết T.marneffei phối hợp. Tất cả 4 trường hợp này khơng được theo dõi tiếp sau khi khi xuất viện hoặc chuyển viện, để đánh giá tiếp khả năng đáp ứng hoặc tái phát nếu họ thật sự bị nhiễm Cryptococcus. Đây là một trong những hạn chế của đề tài. KẾT LUẬN Nghiên cứu cho phép nhận định cĩ 13,8% bệnh nhân HIV/AIDS với TCD4+ < 100 nội viện mang CrAg (+), và thể lâm sàng gặp nhiều nhất là viêm màng não kèm nhiễm trùng huyết. Các bệnh nhân này thường cĩ kèm với các nhiễm trùng cơ hội khác, đặc biệt là các biểu hiện viêm phổi do lao hoặc do P.jiroveci. Nên tầm sốt CrAg và soi/cấy đàm hoặc BAL ở các bệnh nhân này để tìm Cryptococcus spp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Brouwer AE, Rajanuwong A, Chierakul W et al (2004). “Combination antifungal therapies for HIV-associated cryptococcal meningitis: a randomised trial”. Lancet, 363 (9423), pp. 1764-1767. 2. Bùi Thị Bích Hạnh (2015). “Lượng giá test nhanh phát hiện kháng nguyên nấm CrAg LFA trong chẩn đốn viêm màng não nấm do Cryptococcus neoformans ở BN nhiễm HIV/AIDS”. Luận Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 180 văn Thạc sỹ y học, Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh, pp. 3. Driver JA, Saunders CA, Heinze-Lacey B et al (1995). “Cryptococcal pneumonia in AIDS: is cryptococcal meningitis preceded by clinically recognizable pneumonia?”. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 9 (2), pp. 168-171. 4. Dubbels M, Granger D, Theel ES (2017). “Low Cryptococcus Antigen Titers as Determined by Lateral Flow Assay Should Be Interpreted Cautiously in Patients without Prior Diagnosis of Cryptococcal Infection”. J Clin Microbiol, 55 (8), pp. 2472-2479. 5. Ellis DH, Pfeiffer TJ (1990). “Ecology, life cycle, and infectious propagule of Cryptococcus neoformans”. Lancet, 336 (8720), pp. 923-925. 6. Ford N, Shubber Z, Jarvis JN et al (2018). “CD4 Cell Count Threshold for Cryptococcal Antigen Screening of HIV-Infected Individuals: A Systematic Review and Meta-analysis”. Clin Infect Dis, 66 (suppl_2), pp. S152-s159. 7. Harris JR, Lindsley MD, Henchaichon S et al (2012). “High prevalence of cryptococcal infection among HIV-infected patients hospitalized with pneumonia in Thailand”. Clin Infect Dis, 54 (5), pp. e43-50. 8. Jarvis JN, Lawn SD, Vogt M et al (2009). “Screening for cryptococcal antigenemia in patients accessing an antiretroviral treatment program in South Africa”. Clin Infect Dis, 48 (7), pp. 856-862. 9. Jarvis JN, Percival A, Bauman S et al (2011). “Evaluation of a novel point-of-care cryptococcal antigen test on serum, plasma, and urine from patients with HIV-associated cryptococcal meningitis”. Clin Infect Dis, 53 (10), pp. 1019-1023. 10. Lindsley MD, Mekha N, Baggett HC et al (2011). “Evaluation of a newly developed lateral flow immunoassay for the diagnosis of cryptococcosis”. Clin Infect Dis, 53 (4), pp.321-325. 11. Mamuye AT, Bornstein E, Temesgen O et al (2016). “Point-of- Care Testing for Cryptococcal Disease among Hospitalized Human Immunodeficiency virus–Infected Adults in Ethiopia”. Am J Trop Med Hyg, 95 (4), pp. 786-792. 12. McMullan BJ, Halliday C, Sorrell TC et al (2012). “Clinical utility of the cryptococcal antigen lateral flow assay in a diagnostic mycology laboratory”. PLoS One, 7 (11), pp. e49541. 13. Micol R, Lortholary O, Sar B et al (2007). “Prevalence, determinants of positivity, and clinical utility of cryptococcal antigenemia in Cambodian HIV-infected patients”. J Acquir Immune Defic Syndr, 45 (5), pp. 555-559. 14. Mitchell TG, Castađeda E, Nielsen K et al (2011). “Environmental Niches for Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii”. Cryptococcus from human pathogen to model yeast, pp. 237-259. 15. Nguyễn Quang Trung (2009). “Viêm màng não nấm Cryptococcus neoformans ở bệnh nhân AIDS tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới năm 2004 – 2005”. Luận văn Thạc sỹ y học, Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh, TP. Hồ Chí Minh, pp. 16. Oyella J, Meya D, Bajunirwe F et al (2012). “Prevalence and factors associated with cryptococcal antigenemia among severely immunosuppressed HIV-infected adults in Uganda: a cross-sectional study”. J Int AIDS Soc, 15 pp. 15. 17. Smith RM, Nguyen T A, Ha HT et al (2013). “Prevalence of cryptococcal antigenemia and cost-effectiveness of a cryptococcal antigen screening program--Vietnam". PLoS One, 8 (4), pp. e62213(62211-62219). 18. Vidal JE, Toniolo C, Paulino A et al (2016). “Asymptomatic cryptococcal antigen prevalence detected by lateral flow assay in hospitalised HIV-infected patients in Sao Paulo, Brazil”. Trop Med Int Health, 21 (12), pp. 1539-1544. 19. Visnegarwala F, Graviss EA, Lacke CE et al (1998). “Acute respiratory failure associated with cryptococcosis in patients with AIDS: analysis of predictive factors”. Clin Infect Dis, 27 (5), pp. 1231-1237. 20. Wajanga BMK, Kalluvya S, Downs JA et al (2011). “Universal screening of Tanzanian HIV-infected adult inpatients with the serum cryptococcal antigen to improve diagnosis and reduce mortality: an operational study”. J Int AIDS Soc, 14 pp. 48. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019