Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén metformin hydroclorid 750 mg phóng thích kéo dài với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 599 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METFORMIN HYDROCLORID 750 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VỚI HỆ TÁ DƯỢC TẠO KHUNG MATRIX THÂN DẦU Nguyễn Hữu Vĩnh Trung*, Nguyễn Thiện Hải*, Phạm Đình Duy* TÓM TẮT Mở đầu: Do bệnh đái tháo đường tăng nhanh nên nhu cầu dùng metformin hydroclorid (MH) cũng tăng lên. Việc nghiên cứu dạng phóng thích kéo dài (PTKD) thực sự cần thiết. Mục tiêu: Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung xốp thân dầu (TDTKXTD) có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với viên đối chiếu (VĐC) theo tiêu chuẩn USP 40. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: VĐC glucophage XR 750 (Merck Sante), viên nghiên cứu PTKD (VNC). Phương pháp: VNC được bào chế bằng phương pháp đun chảy hoặc xát hạt ướt với sự thay đổi thành phần và tỉ lệ TDTKXTD khác nhau. Sau đó, tiến hành so sánh các tính chất lý hóa và độ GPHC giữa VNC và VĐC dựa trên giá trị f2 chọn công thức tối ưu (CTTƯ). Các thông số quy trình trọng yếu được khảo sát, từ đó xây dựng quy trình bào chế ở cỡ lô 1000 viên cho CTTƯ. Kết quả: CTTƯ chứa 30% Compritol 888 cho kết quả GPHC đạt USP 40 – Test 1. Xát hạt ướt cho kết quả kém hơn kết hợp hai phương pháp. Độ hòa tan của VNC cũng đạt các Test 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 và 11 của USP 40. Thông số quy trình bào chế cỡ lô 1000 viên được xác lập, quy trình có tính lặp lại. Kết luận: VNC với TDTKXTD đã được bào chế thành công ở quy mô 1000 viên. VNC đạt yêu cầu đặt ra, tương đương với VĐC, nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn. Từ khóa: metformin hydroclorid, phóng thích kéo dài, tá dược tạo khung xốp thân dầu. ABSTRACT FORMULATION OF METFORMIN HYDROCLORIDE 750 MG EXTENDED RELEASE TABLETS PREPARED BY HYDROPHOBIC MATRIX RETARDANTS Nguyen Huu Vinh Trung, Nguyen Thien Hai, Pham Dinh Duy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 599 – 606 Background - Objective: Since diabetes increase rapidly, the need for metformin hydrochloride also increase. The study of extended release form is necessary. Formulation of metformin hydrochloride (MH) 750 mg extended release tablets using hydrophobic retardants with the dissolution profile was equivalent to the reference product, Glucophage XR 750 according to specification of USP 40. Method: MH 750 mg extended release tablets were formulated by hot melt or wet or combination of hot melt and wet granulation method with different hydrophobic retardants. Then, the physicochemical properties and the dissolution profile of the test tablets were compared with the reference product, and finally choosing the optimal formulation base on f2 factor. In addition, the important parameters of the process were investigated and scaled up the optimal formulation to 1.000 tablets. Results: The MH 750 mg extended release tablets containing Compritol 888 retardant in optimal ratio 30% *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Phạm Đình Duy ĐT: 0908832827 Email: duyphamdinh1981@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 600 using combination of hot melt and wet granulation method showed the dissolution profile met the specification of USP 40 – Test 1. This combination method was better than wet granulation method and the optimal formula is also met some of the specifications of USP 40 Test 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 and 11. The parameters of preparation of the MH 750 mg extended release tablets were determined and showed a repeat. Conclusion: MH 750 mg extended release tablets using hydrophobic matrix retardant were prepared successfully with scale of 1000 tablets. Their dissolution profile met the defined requirements and equaled with the reference product. Theresults showed that it can be used in the future. Key words: metformin hydrocloride, extended release and hydrophobic matrix retardant. ĐẶT VẤN ĐỀ Metformin là thuốc được dùng phổ biến để điều trị bệnh đái tháo đường với ưu điểm không làm hạ đường huyết lúc đói, không làm tăng cân. Để kiểm soát đường huyết, đa phần bệnh nhân phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày và suốt đời, nên việc nghiên cứu dạng PTKD là cần thiết(7). Do metformin được dùng dưới dạng MH dễ tan trong nước, liều dùng lớn nên việc nghiên cứu các dạng PTKD gặp nhiều khó khăn, các nghiên cứu trước đây tập trung vào liều 500 mg nhưng liều cao hơn rất ít được chú trọng và tập trung nghiên cứu theo 3 cơ chế: khuếch tán, hòa tan và thẩm thấu, trong đó cơ chế khuếch tán qua khung xốp thân nước được chú trọng hơn cả. Một số hệ tá dược tạo khung thân nước cho kết quả phóng thích hoạt chất tốt khi thử nghiệm với giỏ quay nhưng không giữ được cấu trúc khi thử nghiệm với cánh khuấy dẫn tới không kiểm soát được sự phóng thích hoạt chất như mong muốn. Hệ tá dược tạo khung xốp thân dầu có ưu điểm đảm bảo giữ vững được cấu trúc và không bị ảnh hưởng bởi thiết bị khuấy nhưng chưa được nghiên cứu nhiều ở tất cả các hàm lượng(1-6). Xuất phát từ các lý do trên, nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén MH PTKD 750 mg với hệ TDTKXTD có độ GPHC tương đương với VĐC Glucophage XR 750, hãng Merck Sante (Pháp) sản xuất theo tiêu chuẩn USP 40. NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu MH (Na Uy – USP 37). Compritol 888 (Pháp – USP 38), Sterotex K (Mỹ – USP 38), PVP K30 (Trung Quốc - USP 32). Magie stearat (Singapore - DĐVN IV), cồn tuyệt đối và nước cất (Việt Nam - DĐVN IV). Phương pháp Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu Các công thức khảo sát với sự thay đổi tá dược tạo khung cùng các tỉ lệ và phương pháp bào chế tương ứng được trình bày trong Bảng 1. Bảng 1: Thành phần các công thức của viên nghiên cứu. TT Thành phần (%) khối lượng trong các công thức sử dụng hệ tá dược tạo khung thân dầu CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 1 MH 63,5 63,5 63,5 63,5 43,5 53,5 58,5 61 66 2 Sterotex K 30 30 3 Compritol 888 30 30 50 40 35 32,5 27,5 4 PVP K30 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Magie stearat 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 6 Cồn - nước vđ Tổng 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Phương pháp (x) (*) (d) (*) (x) (d) (*)x: xát hạt ướt; (d): Phối hợp đun chảy – xát hạt ướt: Trộn với TD tạo khung, đun chảy, xát hạt ướt Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 601 Quy trình bào chế 100 viên nén như sau: Xát hạt ướt (x): Cân đong nguyên liệu theo công thức. Rây hoạt chất và tá dược tạo khung matrix qua rây 0,2 mm sau đó trộn đều được hỗn hợp bột (1). Pha tá dược dính, rồi cho tá dược dính vào hỗn hợp bột (1), trộn đều, xát hạt qua rây 2 mm; Sấy tủ sấy đối lưu ở nhiệt độ 40 oC đến độ ẩm < 3%; Sửa hạt qua rây 1 mm; Thêm tá dược trơn bóng, trộn hoàn tất. Dập viên bằng máy dập viên tâm sai sử dụng chày caplet kích thước 2,10 cm x 1,00 cm, độ cứng viên khoảng 140 – 200 N. Phương pháp đun chảy – xát hạt ướt (d): Trộn đều hoạt chất với tá dược tạo khung thân dầu khảo sát, thu được hỗn hợp (1) sau đó đun chảy hỗn hợp (1) ở 68 oC, để nguội rồi xát hạt lần 1 qua rây 1,5 mm; Pha tá dược dính; Cho tá dược dính vào hỗn hợp sau xát hạt lần 1, xát hạt lần 2 qua rây 2 mm; Sấy trong tủ sấy ở t0 40 oC có gió đến độ ẩm < 3%; Thêm tá dược trơn bóng, trộn hoàn tất. Dập viên bằng máy dập viên tâm sai sử dụng chày caplet kích thước 2,10 cm x 1,00 cm, độ cứng viên khoảng 140 – 200 N. Phương pháp đánh giá tính chất lí hóa của bột và hạt trước khi dập viên - Góc nghỉ: Đổ khoảng 50 g hỗn hợp cốm chảy liên tục qua phễu có đường kính chuôi 1 cm cho đến khi tạo thành khối chóp có chiều cao h. Góc nghỉ α được xác định bằng công thức: tan α = h/r (r là bán kính đáy của khối bột). - Xác định độ ẩm của hạt: mất khối lượng do làm khô khoảng 1 g cốm khi sử dụng cân đo độ ẩm bằng hồng ngoại MB 45 - OHAUS. Phương pháp đánh giá tính chất lí hóa của viên nén - Độ cứng: xác định lực gây vỡ viên trên máy đo độ cứng Erweka, lấy giá trị trung bình 10 viên. - Độ mài mòn: thổi bụi và cân 10 viên cho vào máy thử mài mòn Erweka với tốc độ 25 vòng/ phút trong 4 phút, thổi bụi và cân lại khối lượng 10 viên, tính phần trăm hao hụt khối lượng do mài mòn. - Độ đồng đều khối lượng: cân và so sánh khối lượng từng viên trong 20 viên với giá trị trung bình. Chênh lệch khối lượng không được quá 5% so với khối lượng trung bình mTB. - Định lượng: Cân 10 viên, nghiền thành bột mịn. Phân tán một lượng bột mc tương ứng với 1/10 viên trong 70 ml đệm phosphat 6,8, siêu âm trong 10 phút. Bổ sung dung dịch đệm vừa đủ 100 ml sau đó để trong ngăn mát tủ lạnh 24 h rồi lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Lấy chính xác 1 ml dịch lọc ở nhiệt độ phòng, bổ sung dung dịch đệm vừa đủ 100 ml (dung dịch thử). Độ hấp thu At của dung dịch được đo ở bước sóng 232 nm. Tiến hành song song pha 75 mg MH chuẩn; Độ hấp thu Ac của dung dịch được đo ở bước sóng 232 nm. Tính toán hàm lượng chế phẩm theo công thức: - Thử độ hòa tan theo USP 40 - Test 1: sử dụng 1000 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8; giỏ quay 100 vòng/phút, rút 10 ml mẫu tại các thời điểm 1, 3, 10 giờ, pha loãng bằng dung dịch đệm và Tđịnh lượng bằng phương pháp UV tại bước sóng 232 nm với tiêu chuẩn tương ứng là 22-42%, 49-69%, ≥85%. - Đánh giá tương đương hòa tan VNC và VĐC dựa trên hệ số tương đồng f2, thời điểm lấy mẫu là 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 giờ, định lượng và tính (%) tích lũy GPHC. Khi giá trịT f2 ≥ 50, hai thuốc tương tự về độ hòa tan hay tương đương in vitro. Với n là số điểm lấy mẫu. Rt và Tt lần lượt là TB (%) hoạt chất hòa tan từ thuốc đối chiếu và thuốc nghiên cứu tại thời điểm t. Xây dựng quy trình bào chế lô 1.000 viên Từ kết quả nghiên cứu sàng lọc công thức đạt các yêu cầu đề ra, việc bào chế VNC ở cỡ lô 1.000 viên được khảo sát các thông số ảnh hưởng đến quy trình và kiểm tra các chỉ tiêu trong quá trình bào chế Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 602 Giai đoạn trộn khô: Trộn MH và tá dược tạo khung trong máy trộn siêu tốc với tốc độ 1.400 vòng/ phút. Lấy 1–2 g mẫu ở 6 vị trí đại diện định lượng % MH: 2 vị trí lớp trên, 2 vị trí lớp giữa, 2 vị trí lớp đáy của khối bột, tại các thời điểm khác nhau. Yêu cầu: Hàm lượng MH trong khối bột 95 - 105 %; đánh giá độ phân tán hàm lượng CV%, chọn thời gian trộn phù hợp. Giai đoạn trộn hoàn tất: Cho cốm vào máy trộn lập phương, rây magie stearat qua rây 0,2 mm vào khối cốm, tốc độ 30 vòng/ phút. Lấy 1-2 g mẫu ở 6 vị trí đại diện định lượng MH: 3 vị trí lớp trên, 2 vị trí lớp giữa, 1 vị trí lớp đáy của khối bột tại các thời điểm khác nhau. Yêu cầu: Hàm lượng % MH trong khối bột 95-105 %; đánh giá độ phân tán hàm lượng CV%, chọn thời gian trộn phù hợp. Khảo sát tính lặp lại các thông số trọng yếu phản ánh tính chất hạt, viên trên 3 lô liên tiếp, dùng phép phân tích phương sai đánh giá. KẾT QUẢ Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu Kết quả khảo sát tính chất lí hóa và khả năng GPHC của các CT điều chế viên MH 750 mg PTKD được trình bày trong Bảng 2 và Hình 1. Bảng 2: Kết quả sàng lọc CT viên MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung thân dầu. Tiêu chuẩn CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 Tính chất cốm/ viên Tốt Tốt Tốt Tốt Khá tốt Khá tốt Khá tốt Khá tốt Tốt KLTB (mg) (n = 20) 1217,35 1222,09 1205,9 1203,8 1739,56 1415,13 1293,99 1230,99 1151,11 Độ cứng (N) (n=10) 163,4 160,2 181 161 142 146,3 151,3 158,1 169,5 Mài mòn (%) (n = 3) 0,09 0,07 0,62 0,42 0,001 0,003 0,005 0,007 0,007 Độ ẩm (%) (n = 3) 1,59 1,25 1,58 1,23 0,89 0,93 0,96 1,03 1,28 HLTB (%) (n = 3) 101,29 101,22 101,1 100,23 100,20 100,86 100,16 100,16 100,35 f2 68,99 73,98 55,40 61,82 19,16 32,67 54,25 66,42 57,89 Hình 1: Đồ thị GPHC của CT1 – CT9 với điều kiện pH 6,8 – GQ (A), so sánh GPHC của CT2 với điều kiện pH 6,8 – GQ/CK, các lô lặp lại (B) theo thời gian Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 603 CT2 được tiến hành khảo sát độ lặp lại với 2 lô ứng là CT2-1 và CT2-2. Kết quả được trình bày trong hình 1 B cho thấy có sự lặp lại của công thức và quy trình. Kết quả xây dựng quy trình bào chế lô trung gian (TG - 1.000 viên) Kết quả xây dựng quy trình bào chế lô TG (1000 viên) với các thông số khảo sát được trình bày trong bảng 3 và hình 2. Bảng 3: Công thức bào chế lô 1.000 viên và kết quả các thông số khảo sát Khối lượng cho Tính chất Cốm/ viên Lô Thành phần 1 viên (mg) 1.000 viên (g) TG 01 TG 02 TG 03 Metformin hydroclorid 750 750 HL trộn khô (%) (n = 6) 67,92 67,92 67,93 Compritol 888 354,33 354,33 HL trộn hoàn tất (%)(n = 6) 63,53 63,51 63,52 PVP K30 59,06 59,06 Độ ẩm (%) (n = 3) 1,00 1,09 1,12 Magnesium stearat 17,61 17,61 Góc nghỉ ( 0 ) (n = 3) 25,41 25,47 25,83 Dung môi Cồn tuyệt đối vừa đủ 5,9 KLTB viên (mg) (n= 20) 1194,3 1195,3 1197,2 Nước cất 166 Độ cứng (N) (n = 10) 163,4 162,3 164,6 Khối lượng 1181 1181 HLTB viên (%) (n = 3) 101,06 100,85 100,98 Sự ảnh hưởng của thời gian trộn lên độ phân tán hàm lượng trong giai đoạn trộn (với tốc độ cánh khuấy được chọn là 1.400 vòng/ phút) và giai đoạn trộn hoàn tất (với tốc độ quay được chọn là 30 vòng/ phút) được thể hiện trong hình 2 cho thấy chọn thời gian trộn khô là 5 phút và trộn hoàn tất là 15 phút đạt yêu cầu. Hình 2: Đồ thị độ phân tán hàm lượng hoạt chất theo thời gian trộn CV% rất thấp cho thấy trong mỗi lô hoạt chất đã được trộn đều. Kết quả phân tích phương sai một yếu tố lần lượt: Fα = 0,0013 < F0,05 = 3,68, Fα = 0,005 < F0,05 = 3,68, phân tích phương sai hai yếu tố có lặp: Fα = 0,7416 < F0,05 = 3,89 suy ra độ phân tán hoạt chất trong trộn khô, trộn hoàn tất, độ ẩm và góc nghỉ giữa các lô TG 01, TG 02, TG 03 khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Vậy thông số được chọn phù hợp, quy trình lặp lại. Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp cho thấy: Fα = 2,49 < F0,05 = 6,94 suy ra các tính chất khối lượng, độ cứng và hàm lượng của các lô TG 01, TG 02, TG 03 khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Kết quả độ GPHC các lô TG 01, TG 02, TG 03 trong môi trường pH 6,8 khi dùng thiết bị là giỏ quay, cánh khuấy cho giá trị f2 lần lượt là 78,28; 83,65; 76,10; 82,65; 78,01; 84,25 đều đạt yêu cầu. Kết quả này được thể hiện ở đồ thị so sánh được trình bày trong hình 3. Kết quả phân tích phương sai hai yếu tố không lặp cho thấy: với phép thử dùng giỏ quay trong môi trường pH 6,8: Fα = 2,92 < F0,05 = 3,74 và phép thử dùng cánh khuấy trong môi trường pH 6,8: Fα = 3,68 < F0,05 = 3,74 nên suy ra sự GPHC giữa các lô TG 01, TG 02, TG 03 khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Độ hòa tan của VNC được thử theo một số Test trong USP 40 được trình bày trong bảng 4 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 604 Hình 3: Đồ thị GPHC lô TG môi trường pH 6,8 – GQ (A), CK (B) Bảng 4: Độ hòa tan của viên nghiên cứu được thử theo một số Test trong USP 40 Test Môi trường Thiết bị Thời điểm (h) % GPHC viên nghiên cứu (n = 6, ± RSD) % GPHC viên Glucophage XR 750 (n = 6, ± RSD) Tiêu chuẩn USP (%) 1 và 3 1000 ml dd đệm phosphat pH 6,8 Giỏ quay 100 v/ph 1 3 10 33,16 ± 0,64 57,09 ± 0,78 90,74 ± 0,88 28,73 ± 0,58 55,37 ± 0,81 94,74 ± 1,81 22 – 42 49 – 69 ≥ 85 7 1 3 10 33,16 ± 0,64 57,09 ± 0,78 90,74 ± 0,88 28,73 ± 0,58 55,37 ± 0,81 94,74 ± 1,81 20 – 40 40 – 60 ≥ 80 8 1 2 6 10 33,44 ± 0,52 47,00 ± 0,60 76,42 ± 0,69 90,99 ± 1,75 28,15 ± 0,36 43,27 ± 0,63 79,70 ± 1,46 93,57 ± 1,83 20 – 40 35 – 55 75 – 95 ≥ 85 9 1000 ml dd đệm phosphat 0,05 M pH 6,8 1 4 10 24 33,62 ± 0,61 64,78 ± 0,48 90,69 ± 0,52 100,96 ± 0,18 29,82 ± 0,53 64,62 ± 0,66 93,70 ± 1,43 100.07 ± 0.94 20 – 45 45 – 70 70 – 95 ≥ 85 10 1 3 10 31,09 ± 0,20 55,46 ± 0,48 89,44 ± 0,78 29,82 ± 0,60 55,33 ± 1,10 92,77 ± 0,93 25 – 45 50 – 70 ≥ 85 11 1000 ml dd đệm phosphat pH 6,8 1 3 10 31,31 ± 0,40 55,11 ± 1,04 89,77 ± 0,49 27,61 ± 0,24 52,07 ± 0,78 90,82 ± 0,92 25 – 45 50 – 70 ≥ 80 2 Cánh khuấy 100 v/ph 1 2 6 10 30,24 ± 0,44 45,14 ± 0,83 77,85 ± 0,51 93,05 ± 1,23 29,64 ± 0,31 44,85 ± 0,54 81,69 ± 0,55 94,42 ± 1,48 20 – 40 35 – 55 65 – 85 ≥ 85 4 1 3 6 10 28,69 ± 0,45 52,65 ± 0,82 73,84 ± 0,97 90,50 ± 0,93 28,81 ± 0,43 56,91 ± 0,95 79,98 ± 1,67 94,09 ± 1,36 20 – 40 45 – 65 65 – 85 ≥ 85 6 1 3 10 30,18 ± 0,52 57,17 ± 0,65 95,07 ± 0,68 28,82 ± 0,44 56,92 ± 0,94 94,08 ± 1,35 20 – 40 45 – 65 ≥ 85 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 605 BÀN LUẬN Bào chế viên nén MH 750 mg PTKD với hệ tá dược tạo khung matrix thân dầu Kết quả cho thấy CT1 – CT4 đều cho khả năng xát hạt dễ dàng, cốm đều đẹp, có tính chịu nén tốt, tính trơn chảy tốt, độ ẩm thấp, sấy nhanh, dập viên bóng đẹp đều, độ mài mòn rất thấp. Cả 4 CT đều đạt tiêu chuẩn về thử độ GPHC theo USP 40 – Test 1. Với Compritol 888 (CT1 và CT2) khả năng kiểm soát GPHC tốt hơn Sterotex K (CT3 và CT4). CT2 (f2 = 73,98) kiểm soát khả năng GPHC tốt hơn CT1 (f2 = 68,99) là do CT2 sử dụng phương pháp đun chảy Compritol trong quy trình bào chế viên. Khi bị đun chảy, compritol chuyển sang dạng lỏng có thể bao phủ lấy hoạt chất tốt hơn, sự gắn kết tốt hơn làm hạn chế được phần nào sự phóng thích nhanh trong khi lượng hoạt chất giải phóng tích lũy trong 12 giờ không giảm. Đây là công thức rất tiềm năng, tiếp tục thử độ GPHC bằng thiết bị cánh khuấy, kết quả cho thấy hệ số f2 = 83,46. Việc thử độ hòa tan sử dụng các thiết bị khác nhau ảnh hưởng đến khả năng GPHC. Thông thường các nghiên cứu cho thấy với cánh khuấy, khả năng GPHC cao hơn so với giỏ quay. Tuy nhiên ở đây lại có sự khác biệt. Khi sử dụng cánh khuấy, lúc đầu viên chìm, nằm dưới đáy cốc thử, di chuyển không đáng kể, có thể các yếu tố này làm giảm lượng hoạt chất giải phóng trong giai đoạn đầu so với phương pháp dùng giỏ quay – ngay từ đầu viên thuốc nằm chính giữa khối chất lỏng môi trường thử, tốc độ di chuyển có thể gần bằng với tốc độ khuấy, lượng môi trường mới tiếp xúc bề mặt viên trong đơn vị thời gian lớn hơn. Lượng hoạt chất tích lũy 12 giờ cao hơn so với khi thử với giỏ quay có thể do sự va đập của cánh khuấy làm gia tăng tốc độ di chuyển của viên, thay đổi cấu trúc bề mặt có thể xảy ra như quá trình bào mòn bề mặt do va đập, từ các yếu tố trên đã làm độ GPHC gần giống với VĐC hơn nên giá cao trị f2 cao. Tuy vậy về hình dạng đồ thị có sự khác biệt, giai đoạn đầu hoạt chất phóng thích nhiều nhưng giai đoạn sau lại thấp. Sự khác biệt này nằm ngay trong sự khác biệt về bản chất thành phần của hệ tá dược nên không thể thay đổi được. Để có những giá trị tham khảo và tìm kiếm sự tương tự trong công thức với hi vọng có được hệ tá dược có tính chất giống với hệ tá dược của VĐC nên tiếp tục khảo sát hệ tá dược tương tự tiềm năng cho công thức sử dụng dầu thực vật hydrogen hóa tạo khung kiểm soát sự phóng thích trong CT3 và CT4 nhưng giá trị f2 thu được chưa cao đồng thời kết quả cũng cho thấy việc đun chảy giúp kiểm soát GPHC tốt hơn cho giá trị f2 cao hơn. CT5 – CT9 khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ compritol 888 ATO lên khả năng GPHC của viên nén MH 750mg PTKD. Kết quả cho thấy lượng compritol tỷ lệ nghịch với khả năng GPHC của viên nghiên cứu. CT5, CT6 và CT7 sử dụng tỷ lệ compritol lần lượt là 50, 40 và 35% cao hơn so với CT2 (30%) cho độ GPHC không đạt tiêu chuẩn USP 40 – test 1. CT8 và CT9 sử dụng tỷ lệ compritol lần lượt là 32,5 và 27,5% cho độ GPHC dao động quanh giá trị GPHC của CT2. Do đó CT2 được lựa chọn làm CT tiềm năng. MH có độ tan cao, liều sử dụng lớn cần hệ tá dược kiểm soát sự phóng thích tốt. Mặc dù một số hệ tá dược thân nước kiểm soát tốt trong điều kiện thử với thiết bị khuấy là giỏ quay tuy nhiên bị vỡ cấu trúc khi dùng cánh khuấy. Bên cạnh đó độ GPHC của thuốc đối chiếu gần như không phụ thuộc vào môi trường và thiết bị khuấy. Do vậy, rất nhiều hệ tá dược đã không vượt qua khi sử dụng các môi trường khắc nghiệt, điều kiện khó khăn khi thay đổi phương pháp thử độ hòa tan. Từ đây cho thấy rằng khi khảo sát một công thức cần đánh giá hòa tan với những điều kiện khác nhau và đối với mỗi công thức thì có một vài điều kiện được xem là khắc nghiệt riêng biệt, do bản chất các thành phần trong công thức. Việc thử trong một vài điều kiện có thể bỏ sót những giá trị thực nghiệm dẫn đến sai lầm trong đánh giá tương đương hòa tan và chọn nhầm công thức. Với những ưu thế sẵn có của hệ tá Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 606 dược thân dầu đảm bảo giữ vững được cấu trúc và không bị ảnh hưởng bởi thiết bị khuấy nhiều như viên đối chiếu. Trong nghiên cứu này, Sterotex K và Compritol 888 là những TDTKXTD được sử dụng để khảo sát trên các điều kiện khác nhau, kết quả cho thấy tỉ lệ sử dụng ở 30% Compritol cho giá trị f2 cao nhất. Bên cạnh đó, có sự khác biệt giữa các phương pháp bào chế, quá trình đun chảy làm gắn kết giữa hoạt chất và tá dược tốt hơn, làm hẹp các lỗ xốp, láng bề mặt, bao phủ tốt hoạt chất nên cho sự kiểm soát tốt sự GPHC và đó là phương pháp được chọn. Xây dựng quy trình bào chế lô TG (1.000 viên) Từ các số liệu được thu thập từ các công đoạn, xử lí, phân tích thống kê và các đồ thị cho thấy các thông số phù hợp và quy trình có tính lặp lại. Quy trình và các thông số được chọn đã được chứng minh phù hợp và cho ra sản phẩm có tính lặp lại. Các giai đoạn quan trọng như trộn khô, đun chảy, sấy, trộn hoàn tất và dập viên được khảo sát kĩ lưỡng và kiểm soát chặt. Độ hòa tan của VNC được thử theo một số Test trong USP 40 được trình bày trong bảng 4 cho thấy VNC đạt tất cả các Test đúng như dự đoán và mong muốn tìm được hệ tá dược sao cho: mặc dù các điều kiện thử nghiệm khác nhau nhưng VNC đều đạt cho thấy độ GPHC của VNC ít bị ảnh hưởng bởi điều kiện thử. KẾT LUẬN Đã khảo sát và tìm được một số viên nén MH 750 mg PTKD với hệ TDTKXTD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40, tương đương với VĐC Glucophage XR. Đã tối ưu hóa được công thức, hệ tá dược sử dụng 30% Compritol tạo khung cho giá trị f2 cao nhất, sử dụng phương pháp đun chảy. Quy trình bào chế ở cỡ lô 1.000 viên được xây dựng có tính lặp lại trên 3 lô cho VNC đạt tất cả các Test của USP 40 được khảo sát. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cao Thị Thanh Ngọc (2007). Nghiên cứu kĩ thuật và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin 500 mg. Luận văn cao học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. 2. Chandan Garg and Vikrant Saluja (2013). Once-daily sustained-release matrix tablets of metformin hydrochloride based on an enteric polymer and chitosan. J Pharm Educ Res. vol 4: pp.92-97. 3. Lila K, Nath N, Pani R (2014). Development of controlled release tablet by optimizing HPMC: Consideration of theoretical release and RSM. Elsevier, 104: pp.238-245. 4. Nguyễn Xuân Đình (2012). Nghiên cứu bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài. Dược Học, 52(8): pp.10-13. 5. Palmer F. et al (2005). Investigation of a directly compressible metformin HCl 500mg extended release formulation based on hypromellose. Poster reprint, Controlled release society annual meeting: pp.1-3. 6. Saptarshi D, et al. (2010). Formulation and evaluation of metformin hydrochloride sustained release matrix tablets. Journal of Pharmacy Research. 3(4): pp.781-784. 7. Serge J and Barry Z (2011). Advantages of extended release metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Postgraduate medicine, 123(1): pp.15-23. Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019