Triệu chứng lâm sàng và phân tích gen một số ca bệnh mucopolysaccharidosis týp i

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 TRI ỆU CH ỨNG LÂM SÀNG VÀ PHÂN TÍCH GEN M ỘT S Ố CA B ỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TÝP I Lê Th ị Thúy H ằng*; Vũ Chí D ũng** Cấn Th ị Bích Ng ọc**; V ũ Th ị Minh Thu** TÓM T ẮT Đặt v ấn đề: mucopolysaccharidosis týp I là m ột b ệnh di truy ền gen l ặn r ất hi ếm g ặp do thi ếu hụt enzym α-L-iduronidase cần thi ết của lysosom để giáng hóa dermatan sulfate và heparan sulfate. Mục tiêu: mô t ả đặc điểm lâm sàng, phân tích đột bi ến gen IDUA trên m ột s ố bệnh nhi mắc mucopolysaccharidosis týp I t ại B ệnh vi ện Nhi Trung ươ ng . Đối t ượng và ph ươ ng pháp: 5 bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I được ch ẩn đoán d ựa trên phân tích các d ữ li ệu lâm sàng và ho ạt độ enzym. 3 bệnh nhân được phân tích gen. Kết qu ả: bi ểu hi ện lâm sàng ch ủ y ếu là bộ m ặt thô, bi ến d ạng x ươ ng và đục giác m ạc, ti ếp theo là ch ậm phát tri ển tinh th ần, c ứng kh ớp. Bi ến d ạng x ươ ng ch ủ y ếu là bi ến d ạng x ươ ng s ống. Phát hi ện 3 đột bi ến gen, 1 đột bi ến p.Q584X đã được báo cáo, 2 đột bi ến ch ưa được báo cáo là p.R621P và p.D349G. Kết lu ận: tri ệu ch ứng lâm sàng c ủa 5 bệnh nhân mucopolysaccharidosis týp I trong nghiên c ứu ch ủ yếu là b ộ m ặt thô, bi ến d ạng x ươ ng, đục giác m ạc, ch ậm phát tri ển tinh th ần, c ứng kh ớp. Phát hi ện 3 đột bi ến gen là p.Q584X, p.R621P và p.D349G. * T ừ khóa: Bệnh mucopolysaccharidosis týp I; Tri ệu ch ứng lâm sàng; Đột bi ến gen. Clinical Symptoms and Mutational Analysis of Mucopolysaccharidosis Type I Patients Summary Mucopolysaccharidosis type I is a very rare autosomal recessive lysosomal storage disease caused by a deficiency α-L-iduronidase enzymes involved in the lysosomal degradation of the glucosaminoglycans, heparin and dermatan sulfate. Objectives: To describe clinical characteristics and mutational analysis of 5 mucopolysaccharidosis type I patients at National Hospital of Pediatrics. Subjects and methods: 5 cases with mucopolysaccharidosis type I were classified based on the analysis of clinical data and enzyme activity, 3 patients were analyzed. Results: The clinical symptoms included: Coarse facial features, bone deformation (most of them developed spinal deformation), cloudy cornea, mental retardation, joint stiffness. Among three mutations which were identified, p.Q584X mutations were reported and the two remaining ones were p.R621P and p.D349G . Conclusions: The clinical symptoms of five patients mucopolysaccharidosis type I were as followed: Coarse facial features, bone deformation, cloudy cornea, mental retardation, joint stiffness. Three mutations were identified: p.Q584X, p.R621P and p.D349G. * Keywords: Mucopolysaccharidosis; Clinical symptoms; Mutational gene. * B ệnh vi ện Quân y 103 ** B ệnh vi ện Nhi Trung ươ ng Ng ười ph ản h ồi (Corresponding): Lê Th ị Thúy H ằng (hangv103@gmail.com) Ngày nh ận bài: 13/04/2018; Ngày ph ản bi ện đánh giá bài báo: 16/06/2018 Ngày bài báo được đă ng: 03/07/2018 85 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 ĐẶT V ẤN ĐỀ ĐỐI T ƯỢNG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP NGHIÊN C ỨU Mucopolysaccharidosis týp I (MPS I) là b ệnh di truy ền gen l ặn nhi ễm s ắc th ể 1. Đối t ượng nghiên c ứu. th ường do thi ếu h ụt enzym α-L-iduronidase 5 BN được ch ẩn đoán MPS I t ại Khoa cần thi ết của lysosom để giáng hóa Nội ti ết, B ệnh vi ện Nhi Trung ươ ng t ừ tháng dermatan sulfate, heparan sulphate. T ỷ l ệ 9 - 2013 đến 10 - 2015. BN được ch ọn d ựa của b ệnh MPS I là 1/100.000 tr ẻ s ơ sinh vào tiêu chu ẩn c ủa Thomas J.A. Lehman sống [1, 2]. B ệnh gây t ổn th ươ ng đa c ơ và CS (2011) [3]: quan m ức độ t ăng d ần, th ể n ặng n ếu * Tiêu chu ẩn lâm sàng: không được điều tr ị có th ể t ử vong tr ước BN có m ột ho ặc nhi ều h ơn các tri ệu 10 tu ổi. Týp I là týp mà tr ẻ mang đầ y đủ ch ứng nghi ng ờ MPS: ch ậm phát tri ển các tri ệu ch ứng lâm sàng điển hình c ủa tinh th ần, trí nh ớ gi ảm, có th ể t ăng động; tất c ả týp trong nhóm b ệnh MPS. Tr ẻ có bộ m ặt thô ( đầu to, trán dô, m ũi t ẹt, cánh bộ m ặt thô, bi ến d ạng x ươ ng, c ứng kh ớp, mũi bè to, môi dày, l ưỡi to); bi ến d ạng đục giác m ạc, ch ậm phát tri ển tinh th ần xươ ng kh ớp; c ứng kh ớp ho ặc dây ch ằng tăng d ần, có th ể thoát v ị b ẹn ho ặc r ốn, lỏng l ẻo; thoát v ị r ốn ho ặc b ẹn; lùn; gan gan, lách to, gi ảm thính l ực, t ổn th ươ ng và/ho ặc lách to; tai gi ảm thính l ực, điếc; van tim. Tùy vào m ức độ n ặng c ủa bi ểu mắt b ị đục giác m ạc; t ổn th ươ ng van tim hi ện lâm sàng, ng ười ta chia MPS I làm có th ể suy tim. Có ti ền s ử gia đình (là anh, 3 th ể: h ội ch ứng Hurler (th ể n ặng nh ất ch ị, em ru ột c ủa BN m ắc MPS). th ường kh ởi phát t ừ n ăm đầ u tiên, ch ậm phát tri ển tinh th ần m ức độ v ừa đế n n ặng); * Tiêu chu ẩn xét nghi ệm: hội ch ứng Hurler/Scheie (th ể trung bình Bệnh ph ẩm máu được ly tâm tách b ạch kh ởi phát t ừ 3 - 8 tu ổi, ch ậm phát tri ển tinh cầu, ủ v ới c ơ ch ất đặc hi ệu theo quy trình th ần m ức độ nh ẹ ho ặc không b ị); h ội ch ứng và đọc k ết qu ả trên máy spectrofluorometry. Scheie (th ể nh ẹ nh ất kh ởi phát sau 5 tu ổi, Ho ạt độ enzym trong b ạch c ầu lympho không b ị ch ậm phát tri ển tinh th ần). Điều tr ị máu ngo ại vi gi ảm (tiêu chu ẩn b ắt bu ộc khi MPS I trên th ế gi ới hi ện nay có nhi ều ti ến ch ưa có k ết qu ả phân tích gen). Nh ận định bộ nh ư li ệu pháp enzym thay th ế, ghép t ế kết qu ả thi ếu h ụt enzym khi ho ạt độ enzym bào g ốc, li ệu pháp gi ảm ch ất n ền, li ệu pháp < 10% so v ới bình th ường. Xét nghi ệm gen, li ệu pháp phân t ử nh ỏ Chaperone, glycosaminoglycan toàn ph ần trong n ước ngoài ra điều tr ị tri ệu ch ứng, ph ục hồi ch ức ti ểu t ăng. năng s ớm c ũng góp ph ần c ải thi ện ti ến 2. Ph ươ ng pháp nghiên c ứu. tri ển c ủa b ệnh. Việc điều tr ị s ẽ mang l ại Mô t ả lâm sàng, c ỡ m ẫu ti ện ích. hi ệu qu ả cao khi b ệnh được phát hi ện s ớm tr ước 2,5 tu ổi. B ệnh nhân (BN) MPS I BN được th ăm khám lâm sàng, khai thác th ường được ch ẩn đoán mu ộn [1, 2]. Xu ất ph ả h ệ gia đình, làm các xét nghi ệm đánh phát t ừ nh ững yêu c ầu th ực t ế trên, chúng giá ch ức n ăng c ơ quan t ại B ệnh vi ện Nhi tôi ti ến hành nghiên c ứu này nh ằm: Mô t ả Trung ươ ng, đo ho ạt độ enzym t ại labo tri ệu ch ứng lâm sàng, đột bi ến gen IDUA nghiên c ứu v ề b ệnh lysosom c ủa khu trên b ệnh nhi MPS I. vực châu Á, B ệnh vi ện Tr ường Đại h ọc 86 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 Qu ốc gia Đài Loan. Chi ết tách ADN t ừ ph ươ ng pháp Sanger. Phân tích ph ản bạch c ầu lympho máu ngo ại vi t ại Khoa Di ứng gi ải trình t ự trên h ệ th ống ABI Prism truy ền và Sinh h ọc phân t ử, B ệnh vi ện 3730 DNA automatic sequencer (Applied Nhi Trung ươ ng. G ửi b ệnh ph ẩm ADN t ới Biosystems, Warrington, UK) và so sánh phòng xét nghi ệm di truy ền, Trung tâm với trình t ự gen đã công b ố. Di truy ền Y h ọc Asan, Thành ph ố Seoul Đề tài được s ự ch ấp thu ận c ủa H ội (Hàn Qu ốc). T ất c ả exon và vùng g ắn n ối đồng Y đức B ệnh vi ện Nhi TW (ngày exon-intron c ủa gen IDUA được khuy ếch ch ấp thu ận: 21/2/2012), được s ự đồng ý đại b ằng k ỹ thu ật PCR. S ản ph ẩm PCR của cha m ẹ BN, đảm b ảo tính bí m ật cho được tinh s ạch và gi ải trình t ự tr ực ti ếp b ằng đối t ượng nghiên c ứu. KẾT QU Ả NGHIÊN C ỨU * Tu ổi xu ất hi ện tri ệu ch ứng đầu tiên và tu ổi ch ẩn đoán: Tuổi xu ất hi ện tri ệu ch ứng đầu tiên c ủa BN t ừ 6 tháng - 2 tu ổi (1,1 ± 0,5), tu ổi ch ẩn đoán t ừ 8 tháng - 7,5 tu ổi (3,4 ± 2,6). Tri ệu ch ứng xu ất hi ện đầu tiên củ a b ệnh: 2/5 BN có bi ểu hi ện bi ến d ạng x ươ ng, 1 BN c ứng kh ớp, 1 BN ch ậm phát tri ển tinh th ần, 1 BN thoát v ị b ẹn. 1. Các tri ệu ch ứng lâm sàng của BN MPS I. Bộ m ặt thô: 5/5 BN (100.0%); bi ến d ạng x ươ ng: 5/5 BN (100,0%); đục giác m ạc: 5/5 BN (100,0%); c ứng kh ớp: 4/5 BN (80,0%); bi ến d ạng x ươ ng ức: 4/5 BN (80,0%); ch ậm phát tri ển tinh th ần: 4/5 BN (80,0%); gi ảm thính l ực: 3/4 BN (75,0%); lùn: 3/5 BN (60,0%); gan ho ặc lách to: 3/5 BN (60,0%); thoát v ị b ẹn ho ặc r ốn: 3/5 BN (60,0%); t ổn th ươ ng van tim: 2/5 BN (40,0%); có ti ền s ử gia đình: 1/5 BN (20,0%). Các tri ệu ch ứng g ặp v ới t ỷ l ệ cao ở BN MPS I bao g ồm: m ặt thô, bi ến d ạng x ươ ng, đục giác m ạc. Hình 1: Hình ảnh BN th ể Hurler 4 tu ổi 1 tháng trong nghiên c ứu. 87 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 BN có b ộ m ặt thô, bi ến d ạng x ươ ng, c ứng kh ớp, thoát v ị r ốn n ặng, nhi ều m ảng s ắc tố trên da. Hình 2: Hình ảnh BN Hurler/Scheie 5 tu ổi trong nghiên c ứu. BN có bi ến d ạng x ươ ng, c ứng kh ớp, thoát v ị r ốn nh ẹ. 2. T ổn th ươ ng x ươ ng trên X quang c ủa 5 BN MPS I. Bi ến d ạng c ột s ống, t ổn th ươ ng đốt s ống: 5/5 BN; gi ảm chi ều cao thân đốt s ống: 5/5 BN; xươ ng s ườn hình mái chèo: 4/5 BN; bi ến d ạng x ươ ng dài: 4/5 BN; chèn ép t ủy đoạn c ổ: 2/4 BN; MRI s ọ não có t ổn th ươ ng: 2/5 BN; loãng x ươ ng: 1/5 BN. Hình 3: Các t ổn th ươ ng x ươ ng trên X quang c ủa 5 BN MPS I. 88 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 3. Đột bi ến của gen IDUA và bi ểu hi ện lâm sàng tươ ng ứng của 3 BN MPS I trong nghiên cứu. Bảng 1: Ki ểu gen và bi ểu hi ện lâm sàng c ủa 3 BN MPS I. Ho ạt độ enzym GAGs (mg/gram STT c. ADN Protein α-L-Iduronidase Th ể lâm sàng creatinine) (nmol/mg Prot/hrs) 1 c.1046A > G p.D349G 0,43 508,83 Hurler/Scheie c.750C > T/ p.Q584X/ 2 0,12 1019,5 Hurler c.1862G > C p. R621P c.1862G > C/ p.R621P/ 3 0,94 1738,61 Hurler c.1862G > C p.R621P BN s ố 1 ch ỉ phát hi ện được 1 alen đột bi ến có bi ểu hi ện lâm sàng th ể trung bình Hurler/Scheie. BN s ố 2 có đột bi ến d ị h ợp t ử kép và BN s ố 3 có đột bi ến đồng h ợp t ử bi ểu hi ện lâm sàng n ặng th ể Hurler. Hình 4: Ph ả h ệ và gi ải trình t ự gen IDUA c ủa BN MPS I s ố 1. Gia đình có con gái b ị b ệnh MPS I th ể Hurler/Scheie. Trong ph ả h ệ không có ai m ắc bệnh gi ống BN. BN mang đột bi ến sai ngh ĩa ch ưa được công b ố c.1046A>G, do A b ị thay th ế thành G ở v ị trí 1046 trên gen IDUA . Hình 5: Ph ả h ệ và gi ải trình t ự gen IDUA c ủa BN MPS I s ố 2. 89 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 Gia đình có con gái (III.7) 4 tu ổi b ị b ệnh MPS I th ể Hurler và m ột ch ị gái m ắc b ệnh gi ống BN đã m ất lúc 9 tu ổi. BN có đột bi ến d ị h ợp t ử kép trên gen IDUA , trong đó 1 đột bi ến vô ngh ĩa đã bi ết ở exon 13 là c.750C>T, do C ở v ị trí 750 b ị thay th ế thành T và đột bi ến sai ngh ĩa ch ưa t ừng được công b ố c.1862G>C ở exon 14, do G ở v ị trí 1862 bị thay th ế thành C. Hình 6: Ph ả h ệ và gi ải trình t ự gen c ủa BN MPS I s ố 3. Gia đình có con gái (III.2) 4 tu ổi b ị b ệnh MPS I th ể Hurler. Trong ph ả h ệ không có ai mắc b ệnh gi ống BN. BN có đột bi ến đồng h ợp t ử trên gen IDUA là đột bi ến c.1862G>C. Đây là đột bi ến sai ngh ĩa, ch ưa được công b ố trên exon 14, do G ở v ị trí 1862 b ị thay th ế thành C. BÀN LU ẬN Trong nghiên c ứu c ủa chúng tôi, tu ổi xu ất hi ện tri ệu ch ứng đầu tiên c ủa BN MPS I khá s ớm, dao động t ừ 6 tháng - 2 tu ổi, trung bình 1,1 ± 0,5 tu ổi. Tu ổi ch ẩn đoán c ủa BN dao động t ừ 8 tháng - 7,5 tu ổi, trung bình 3,4 ± 2,6 tu ổi. Bảng 2: So sánh các nghiên c ứu v ề bi ểu hi ện lâm sàng trong MPS I. Nghiên c ứu c ủa Latifa Alzbeta Tatiana Wang X Chúng tác gi ả và CS Chkioua [5] Vazna [4] Pineda [6] [8] tôi Số BN 12 21 14 57 5 1 tháng - 6 tháng - Tu ổi xu ất hi ện tri ệu ch ứng đầu tiên 0 - 15 tháng 5 tu ổi 2 tu ổi 3 tháng - 2 tháng - 10 tháng 8 tháng - Tu ổi ch ẩn đoán 7, 8 tu ổi 5 tu ổi 15 tu ổi - 37 tu ổi 7,5 tu ổi Bộ m ặt thô (%) 100,0 100,0 52,6 100,0 Bi ến d ạng x ươ ng (%) 58,0 100,0 96,4 100,0 Đục giác m ạc, gi ảm th ị l ực (%) 42,0 85,7 89,2 100,0 Cứng kh ớp (%) 61,9 100,0 94,7 80,0 Bi ến d ạng x ươ ng ức (%) 80,0 Ch ậm phát tri ển tinh th ần (%) 42,0 66,7 42,1 80,0 Gi ảm thính l ực (%) 25,0 23,8 60,0 90 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 Lùn (%) 25,0 38,1 92,9 60,0 Gan ho ặc lách to (%) 95,0 85,7 78,9 60,0 Thoát v ị b ẹn ho ặc r ốn (%) 58,0 66,7 100,0 59,6 60,0 Tổn th ươ ng van tim (%) 57,1 14,3 50,9 40,0 Yếu t ố gia đình (%) 21,4 20,0 So sá nh k ết qu ả chú ng tôi v ới nghiên mu ộn h ơn. Các tri ệu ch ứng này đều có cứu c ủa Alzbeta Vazna và CS trên 21 BN giá tr ị g ợi ý ch ẩn đoán b ệnh MPS. MPS I ở Czech và Slovak (2009) [4], Trong nghiên c ứu c ủa chúng tôi, 3 BN nghiên c ứu c ủa Latifa Chkioua và CS MPS I được phân tích đột bi ến gen IDUA , trên 12 BN MPS I ở Tunisia (2011) [5], trong đó 2 BN có đột bi ến d ị h ợp t ử kép nghiên c ứu c ủa Tatiana Pineda và CS với bi ểu hi ện lâm sàng th ể n ặng Hurler, trên 14 BN MPS I ở Colombia, Ecuador và 1 BN ch ỉ phát hi ện được 1 alen đột bi ến Peru (2014) [6] cho th ấy trong nghiên c ứu có ki ểu hình trung bình Hurler/Scheie. của chúng tôi, tu ổi ch ẩn đoán cách khá xa Nghiên c ứu c ủa Wang X và CS (2012) tu ổi xu ất hi ện tri ệu ch ứng và th ường ở trên 57 BN MPS I ng ười Trung Qu ốc phát giai đoạn mu ộn, do gia đình đư a BN đến hi ện được 105 alen đột bi ến (92,2%) còn khám đã b ộc l ộ rõ tri ệu ch ứng và ch ức 9 alen (8 BN) ch ưa phát hi ện đột bi ến. năng c ơ quan b ị ảnh h ưởng. Tri ệu ch ứng Trong 8 BN, 1 BN ch ưa xác định được xu ất hi ện s ớm là bi ến d ạng x ươ ng, c ứng đột bi ến ở c ả 2 alen bi ểu hi ện ki ểu hình kh ớp, ch ậm phát tri ển tinh th ần và thoát Hurler/Scheie, 7 BN có 1 alen đột bi ến vị. Nh ững tri ệu ch ứng này gi ống v ới tri ệu (3 BN có ki ểu hình Hurler/Scheie, 1 BN có ch ứng xu ất hi ện s ớm trong nhóm BN ki ểu hình Hurler, 1 BN có ki ểu hình Scheie, nghiên c ứu c ủa Latifa và CS [5]. H ầu h ết 2 BN ch ưa xác định được ki ểu hình) [8]. BN đều có bi ểu hi ện viêm đường hô h ấp, viêm tai, các bi ểu hi ện này g ợi ý bác s ỹ Có 3 đột bi ến khác nhau được xác định, ch ẩn đoán b ệnh chính. trong đó 2 đột bi ến sai ngh ĩa (p.R621P và độ ế ĩ Tỷ l ệ BN có bi ểu hi ện b ộ m ặt thô c ủa p.D349G) và 1 t bi n vô ngh a (p.Q584X) chúng tôi t ươ ng đồng v ới nghiên c ứu c ủa (bảng 1 ). Nghiên c ứu c ủa Wang X trên Latifa Chkioua và Tatiana Pineda [5, 6], 57 BN MPS I ng ười Trung Qu ốc, nghiên c ứu nghiên c ứu c ủa Wang X [8] có t ỷ l ệ th ấp của Uttarilli A trên 30 BN MPS I ng ười hơn. Tri ệu ch ứng bi ến d ạng x ươ ng, c ứng Ấn Độ đều nh ận th ấy t ỷ l ệ đột bi ến sai kh ớp, ch ậm phát tri ển tinh th ần, thoát v ị ngh ĩa cao nhất trong s ố các đột bi ến gây bẹn ho ặc r ốn, đục giác m ạc c ũng chi ếm bệnh MPS I [8, 9]. Trong 3 đột bi ến được tỷ l ệ cao và th ường xu ất hi ện khá s ớm. phát hi ện, 1 đột bi ến p.Q584X đã báo cáo, Nhóm tri ệu ch ứng này g ợi ý ti ếp c ận ch ẩn 2 đột bi ến ch ưa báo cáo là p.R621P và đoán s ớm b ệnh MPS I. Tri ệu ch ứng gan p.D349G ( hình 4, 5, 6 ). ho ặc lách to, t ổn th ươ ng van tim c ũng có Đột bi ến p.Q584X đã báo cáo trong tỷ l ệ khá cao. Tri ệu ch ứng lùn, nghe kém nghiên c ứu c ủa Guey-Jen Lee-Chen và CS có t ỷ l ệ th ấp h ơn và th ường xu ất hi ện (2002) trên BN MPS I ng ười Đài Loan 91 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 và của Luning Sun và CS (2011) trên 10 gia cho BN MPS I s ố 1. Sau 1 tu ổi, BN hay đình MPS I ở Trung Qu ốc c ũng xu ất hi ện mắc b ệnh viêm đường hô h ấp, viêm tai, đột bi ến này. Đột bi ến ở exon 13 do C b ị cứng kh ớp rõ. Khi 4 tu ổi, bi ểu hi ện b ộ m ặt thay b ằng T ở v ị trí 750 nên t ạo thành mã thô, bi ến d ạng x ươ ng, ch ậm phát tri ển dừng ở v ị trí Glutamine 584, làm quá trình tinh th ần nh ẹ, lùn, nghe kém, gan, lách to, phiên mã b ị d ừng đột ng ột, phân t ử protein đục giác m ạc, GAGs n ước ti ểu 434 mg/g cắt ng ắn. Các nghiên c ứu v ề enzym cho creatinin, ho ạt độ enzym α-L-iduronidase: th ấy đột bi ến này làm m ất ho ạt độ enzym. 0,43 nmol/mgProt/hrs. Nghiên c ứu v ề protein và mARN c ũng Đột bi ến p.R621P và p.D349G ch ưa cho th ấy không có mARN và protein, nên từng được báo cáo ở 1.000 genome, đều gây ki ểu hình n ặng [7, 10]. BN MPS I dbSNP ho ặc d ữ li ệu SWISSprot. Những số 2 trong nghiên c ứu (p.Q584X/p.R621P) đột bi ến này được d ự báo là đột bi ến gây có bi ểu hi ện ki ểu hình Hurler. BN b ị ch ậm bệnh qua s ử d ụng ph ần m ềm d ự báo phát tri ển tinh th ần và nghe kém lúc ch ưa ( (SIFT score 0.00, affected) được 1 tu ổi. Khi lên 4 tu ổi, bi ểu hi ện lùn, (SIFT score 0.01, affected); bộ m ặt thô, đục giác m ạc, thoát v ị r ốn, bwh.harvard.edu/pph2/. bi ến d ạng x ươ ng, c ứng kh ớp, GAGs n ước ệ đượ ệ ừ ă ti ểu: 1019,5 mg/g creatinin, ho ạt độ enzym B nh MPS I c phát hi n t n m α-L-iduronidase: 0,12 nmol/mgProt/hrs. 1919 [11], cho đến nay c ơ s ở d ữ li ệu đột bi ến gen IDUA gây b ệnh MPS I đã mô t ả Đột bi ến p.R621P g ặp 1 BN đồng h ợp hơn 200 đột bi ến và 32 đa hình. Các đột tử và ở BN khác d ưới d ạng d ị h ợp t ử kép, bi ến đó bao g ồm đột bi ến sai ngh ĩa, vô BN này mang đột bi ến p.R621P trên exon ngh ĩa, m ất đoạn, thêm đoạn và đột bi ến 14 và đột bi ến p.Q584X trên exon 13. tại v ị trí c ắt n ối, trong đó ph ần l ớn là đột Đột bi ến R621P ở exon 14 do G b ị thay th ế bi ến sai ngh ĩa. Các đột bi ến hay g ặp trên bằng C ở v ị trí 1.862, nên axít amin arginine th ế gi ới: p.W402X, p.Q70X th ường liên lớn c ơ b ản được thay th ế b ằng axít amin quan đến ki ểu hình n ặng và hay g ặp ở proline nh ỏ ở mã 621 c ủa protein, làm thay vùng B ắc Âu (30% và 17% trong nghiên đổi c ấu trúc protein. Đột bi ến R621P đồng cứu c ủa Alzbeta Vazna và CS (2009), hợp t ử gây ki ểu hình Hurler cho BN MPS chi ếm 46% và 15% trong nghiên c ứu c ủa I s ố 3. T ừ 6 tháng, BN đã có bi ểu hi ện gù Scott và CS). Đột bi ến p.G51D và p.P496R vẹo c ột s ống, r ậm lông. Khi 9 tháng, bi ểu hay g ặp ở ng ười Ý. Đột bi ến p.P533R hi ện ch ậm phát tri ển tinh th ần, b ộ m ặt thô, gặp nhi ều ở các n ước vùng Địa Trung đục giác m ạc, gan, lách to, bi ến d ạng x ươ ng Hải [12]. Đột bi ến L346R là đột bi ến hay tăng d ần, GAGs n ước ti ểu: 1738,61 mg/g gặp nh ất, chi ếm 1/3 s ố đột bi ến c ủa BN creatinin, ho ạt độ enzym α-L-iduronidase: MPS I ở Hàn Qu ốc, Trung Qu ốc c ũng nh ư 0,94 nmol/mgProt/hrs. ở các n ước châu Á Thái Bình D ươ ng. Đột bi ến D349G do A b ị thay b ằng G ở Đột bi ến 704ins5 và R89Q th ường g ặp ở vị trí 1.046 làm aspartic ở mã 349 b ị thay ng ười Nh ật. Đột bi ến R89Q và R89W bằng glycine, làm xáo tr ộn c ấu trúc c ủa th ường gây th ể nh ẹ. Nghiên c ứu c ủa protein. Đột bi ến gây ki ểu hình Hurler/Scheie chúng tôi do s ố l ượng BN còn ít nên ch ưa 92 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 6-2018 phát hi ện được nhi ều đột bi ến, đột bi ến and eight novel polymorphisms. Diognostic ch ủ y ếu trong nhóm này là đột bi ến sai Pathology.6:39. http//www.diagnosticpathology.org/ ngh ĩa, t ươ ng t ự nh ư nghiên c ứu c ủa các content/6/1/39. 2011. tác gi ả khác. 6. Tatiana Pineda, Sulie Marie, Janneth Gonzalez et al. Genotypic and bioinformatic KẾT LU ẬN evaluation of the alpha-l-iduronidase gen and Nghiên c ứu 5 BN MPS I, chúng tôi protein in patientswith mucopolysaccharidosis nh ận th ấy: bi ểu hi ện lâm sàng ch ủ y ếu là type l from Colombia, Ecuador and Peru. bộ m ặt thô, bi ến d ạng x ươ ng và đục giác Molecular Genetics and Metabolism. Reports 1. 2014, pp.468-473. mạc, ti ếp theo là ch ậm phát tri ển tinh th ần, c ứng kh ớp. Bi ến d ạng x ươ ng ch ủ 7. Luning Sun, Chunyi Li et al. Three novel yếu là bi ến d ạng x ươ ng s ống. alpha-iduronidase mutations in 10 unrelated Chinese mucopolysaccharidosis type I families. Phát hi ện 3 đột bi ến, trong đó 1 đột bi ến Genetics and Molecular Biology. 2011, 34, 2, p.Q584X đã được báo cáo, 2 đột bi ến ch ưa pp.195-200. được báo cáo là p.R621P và p.D349G. 8. Wang X, Zhang W, Shi H, Qiu Z et al . TÀI LI ỆU THAM KH ẢO Mucopolysaccharidosis I mutations in Chinese patients: identification of 27 novel mutations 1. Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al. and 6 cases involving prenatal diagnosis. Incidence of the Mucopolysaccharidoses Clin Genet. 2012, 81, pp.443-452. in Taiwan, 1984 - 2004. American Journal of Medical Genetics. Part A, 149A. 2009, 9. Uttarilli A, Ranganath P, Matta D et al . pp.960-964. Identification and characterization of 20 novel pathogenic variants in 60 unrelated Indian 2. Shuan Pei Lin, Hsiang Yu Lin et al. A pilot newborn screening program for patients with mucopolysaccharidoses type I and Mucopolysaccharidoses type I in Taiwan. type II. Clinical Genetics. 2016, 90, pp.496-508. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013, 8, 10. Guey Jen Lee Chen, Shuan-Peilin et al . p.147. Mucopolysaccharidosis type l: Identification 3. Thomas J.A. Lehman 1, Nicole Miller et al. and characterization of mutations affecting Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. alpha-L-iduronidase activity. Journal of Formosan Rheumatology. 2011, 50, v41_v48. Medical Association. 2002, Vol 101, No 6, 4. Alzbeta Vazna, Clare Beesley, linda pp.425-428. Berna et al. Mucopolysaccharidosis type l in 11. Robert J Gorlin, M. Michael Cohen et al . 21 Czech and Slovak patients: Mutation Mucopolysaccharidoses - chapter 5 - Metabolic analysis suggests a functional importance of disorders. Syndromes of the head and neck. C-terminus of the IDUA Protein. American Oxford Monographs on Medical Genetics. 1990, Journal of Medical Genetscs. 2009, 149A, No 19. pp.965-974. 12. Rossella P, Francesca Bertola et al. 5. Latifa Chkioua, Souhir Khedhiri et al . Molecular basis, diagnosis and clinical management Molecular analysis of mucopolysaccharidosis of Mucopolysaccharidoses. Caridiogenesis. type I in Tunisia: Identification of novelmutation 2013, 3 (s1):e2. 93