Tỷ lệ trẻ sinh sống cộng đồng sau 12 tháng điều trị bằng kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 1 TỶ LỆ TRẺ SINH SỐNG CỘNG ĐỒNG SAU 12 THÁNG ĐIỀU TRỊ BẰNG KỸ THUẬT TRƯỞNG THÀNH NOÃN TRONG ỐNG NGHIỆM Hồ Ngọc Anh Vũ*, Phạm Dương Toàn*, Vương Thị Ngọc Lan** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) thực hiện cho các trường hợp hội chứng buồng trứng đa nang (HC BTĐN). Các báo cáo về IVM có cỡ mẫu nhỏ, báo cáo kết quả sau 1 chu kỳ chuyển phôi và kết cục chính là thai lâm sàng. Mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ thai sinh sống cộng dồn sau 12 tháng điều trị và các yếu tố tiên lượng có trẻ sinh sống của IVM ở bệnh nhân HC BTĐN. Phương pháp nghiên cứu: Báo cáo loạt ca thực hiện tại IVFMD, bệnh viện Mỹ Đức, TP Hồ Chí Minh từ tháng 4/2014 đến tháng 10/2016. Phụ nữ được chẩn đoán HC BTĐN theo tiêu chuẩn Rotterdam, điều trị IVM được nhận vào nghiên cứu. Tỷ lệ thai sinh sống cộng dồn được tính cho tất cả các chu kỳ chuyển phôi tươi và trữ đến từ 1 chu kỳ chọc hút IVM trong thời gian 12 tháng tính từ thời điểm bắt đầu điều trị. Kết quả: Có 1.000 phụ nữ có HC BTĐN thực hiện 1.000 chu kỳ IVM với 1.096 chu kỳ chuyển phôi được nhận vào nghiên cứu. Tuổi, BMI và AMH lần lượt là 28,9±3,5, 21,8±3,1 kg/m2 và 12,6±3,7 ng/ml. Số noãn là 14,4±9,6. Tỷ lệ trưởng thành noãn và thụ tinh là 60,3±20,8% và 70,4±21,7%. Tỷ lệ trẻ sinh sống sau lần chuyển phôi đầu tiên là 27,9% và cộng dồn sau 12 tháng điều trị là 30,6%. BMI, số lần điều trị, số phôi chuyển là các yếu tố tiên lượng có trẻ sinh sống của IVM. Kết luận: IVM là kỹ thuật điều trị an toàn, hiệu quả và có thể là một phương pháp thay thế cho thụ tinh trong ống nghiệm ở bệnh nhân có HC BTĐN. Từ khoá: trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM), hội chứng buồng trứng đa nang, tỷ lệ trẻ sinh sống, tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn, chuyển phôi. ABSTRACT CUMULATIVE LIVE BIRTH RATE AT 12 MONTHS AFTER IN-VITRO MATURATION TREATMENT Ho Ngoc Anh Vu, Pham Duong Toan, Vuong Thi Ngoc Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 1 - 8 Introduction: IVM is currently practiced in a large number of centers worldwide. Studies reported on IVM outcomes were mostly after one fresh transfer, with small sample size, and clinical pregnancy being considered as primary outcome. Objectives: To investigate the cumulative live birth rate of IVM and predictive factors for live birth in PCOS patients. Methods: A case series study was conducted at IVFMD, My Duc Hospital, Ho Chi Minh City, Vietnam from April 2014 to October 2016. PCOS women diagnosed followed Rotterdam criteria and had IVM treatment were included in the study. Cumulative live birth rate was calculated at 12 months after starting IVM treatment and included all fresh and frozen transfers of embryos derived from 1 IVM pick-up. Results: A total of 1,000 PCOS women undergoing 1,000 IVM cycles with 1,096 transfers. Mean age, BMI, * Bệnh viện Mỹ Đức ** Đại học Y Dược Tp.HCM Tác giả liên lạc: BS. Hồ Ngọc Anh Vũ ĐT: 09358433360 Email: [email protected] Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 2 and AMH were 28.9 ± 3.5 years, 21.8 ± 3.1 kg/m2, and 12.6 ± 3.7 ng/ml, respectively. Mean number of immature oocytes retrieved was 14.4 ± 9.6. The maturation and fertilization rates were 60.3 ± 20.8% and 70.4 ± 21.7%, respectively. Live birth rate was 27.9% and the cumulative live birth rate was 30.6%. Median time to ongoing pregnancy and live birth were 2.4 and 8.8 months, respectively. BMI, number of IVF attempts and number of embryos transferred were predictive factors for live birth from IVM treatment. Conclusion: IVM is safe, efficient and could be an alternative approach for PCOS women. Keywords: in vitro maturation (IVM), PCOS, live birth rate, cumulative live birth rate, embryo transfer ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng BTĐN xảy ra trong khoảng 8-22% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản(17). Thụ tinh ống nghiệm (TTON) trên đối tượng bệnh nhân này gặp nhiều khó khăn do nguy cơ xảy ra các biến chứng liên quan đến kích thích buồng trứng, bao gồm quá kích buồng trứng, xoắn vỡ buồng trứng và thuyên tắc mạch do huyết khối(11). Nhiều biện pháp dự phòng biến chứng cho bệnh nhân HC BTĐN khi thực hiện TTON đã được áp dụng như KTBT bằng phác đồ GnRH đối vận, sử dụng GnRH đồng vận thay hCG để khởi động trưởng thành noãn, sử dụng albumin truyền tĩnh mạch, dopamine đồng vận trong pha hoàng thể, tuy nhiên, chưa có biện pháp nào được ghi nhận là tối ưu. Kỹ thuật IVM là một kỹ thuật không áp dụng KTBT mà chỉ chọc hút noãn non, trưởng thành noãn bên ngoài cơ thể và thực hiện thụ tinh theo quy trình thường quy, do đó, tránh được các biến chứng của KTBT. Ngoài ra, chi phí thực hiện IVM cũng thấp hơn do giảm chi phí dùng thuốc KTBT, thuận tiện hơn cho bệnh nhân do giảm số lần theo dõi siêu âm và xét nghiệm máu trong quá trình điều trị. Kỹ thuật IVM được thực hiện thành công đầu tiên năm 1991(1), sau đó, phát triển rộng rãi hơn nhưng chưa có nhiều báo cáo về hiệu quả và an toàn của kỹ thuật này. Các báo cáo đầu tiên cho thấy tỷ lệ có thai từ IVM trên bệnh nhân có BTĐN dao động trong khoảng từ 21,9% - 29,9%(4,5). Số liệu từ các nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ thai từ IVM đã được cải thiện, với tỷ lệ thai từ 32% - 44% và tỷ lệ trẻ sinh sống từ 22%-29% so sánh với tỷ lệ thai từ TTON là 38% - 45%(18). Nghiên cứu của Junk và cs. năm 2012 cho thấy tỷ lệ trẻ sinh sống khi chuyển đơn phôi nang từ IVM có thể lên đến 42,4% trên mỗi noãn thu nhận được và 45,2% trên mỗi phôi(10). Phân tích hồi cứu gần đây nhất so sánh hai kỹ thuật TTON và IVM trên 178 chu kỳ điều trị của 121 bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang cho thấy không có khác biệt về tỷ lệ thai lâm sàng cho cả chu kỳ chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ, tuy tỷ lệ thai cộng dồn thấp hơn ở nhóm IVM. Sức khoẻ của trẻ sinh ra từ IVM cũng là một vấn đề được quan tâm. Các nghiên cứu từ 1994 tới nay đều cho thấy tỷ lệ các biến chứng trong thai kỳ và bất thường thai nhi là tương đương giữa IVF và IVM. Tuy nhiên, các nghiên cứu này có đặc điểm chung là cỡ mẫu nhỏ và kết quả chỉ đánh giá sau 1 chu kỳ chuyển phôi.Việt Nam là một trong những quốc gia thực hiện IVM thường quy và khá nhiều trên thế giới(12). Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn sau 12 tháng thực hiện IVM và các yếu tố tiên lượng khả năng có trẻ sinh sống của IVM nhằm cung cấp thông tin về hiệu quả và tính an toàn của kỹ thuật này cho việc tư vấn điều trị bệnh nhân. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Báo cáo loạt ca Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang được thực hiện IVM tại đơn vị hỗ trợ sinh sản bệnh viện Mỹ Đức, TPHCM. Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn nhận Bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang được chẩn đoán theo tiêu chuẩn Rotterdam(16). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 3 Được điều trị hiếm muộn với kỹ thuật IVM Tiêu chuẩn loại Các bệnh nhân có bất thường cấu trúc tử cung Các chu kỳ xin noãn Các chu kỳ có chẩn đoán tiền làm tổ Cách chọn mẫu Chọn toàn bộ chu kỳ IVM thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu trong thời gian nghiên cứu Địa điểm và thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện tại IVFMD, Bệnh viện Mỹ Đức, TPHCM từ tháng 4/2014 đến tháng 10/2016. Phương pháp tiến hành Bệnh nhân được tiêm 3 mũi FSH (liều 100IU) vào ngày thứ 3, 4, 5 của chu kỳ kinh tự nhiên hoặc sau sử dụng nội tiết tạo kinh nguyệt. Siêu âm được thực hiện vào ngày tiêm mũi FSH cuối: - Nếu có nang lớn nhất ≥12mm, bệnh nhân được tiêm hCG 10.000 IU (gọi là mồi hCG). Chọc hút noãn được tiến hành ở thời điểm 36 giờ sau đó. Nuôi cấy trưởng thành noãn trong 20 giờ với môi trường Medicult IVM system (Origio, Đan Mạch). Thụ tinh được thực hiện bằng các tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) sau kiểm tra trưởng thành noãn (1 ngày sau chọc hút noãn). Chuyển phôi tươi được thực hiện vào 2 ngày sau thụ tinh. Phôi còn dư sau chuyển phôi tươi sẽ được trữ lại cho các chu kỳ chuyển phôi trữ sau. - Nếu siêu âm ghi nhận có nang lớn nhất có đường kính <12mm, bệnh nhân không mồi hCG mà chọc hút noãn được tiến hành 42 giờ sau mũi tiêm FSH cuối. Nuôi cấy trưởng thành noãn trong 30 giờ với môi trường chuẩn (Standard, Medicult IVM system) hay môi trường tăng hoạt (Capacitation, Medicult IVM system). ICSI được thực hiện 2 ngày sau chọc hút noãn. Phôi được trữ đông toàn bộ vào 3 ngày sau thụ tinh. Bệnh nhân được chuyển phôi trữ vào chu kỳ tiếp theo. Chuyển phôi trữ lạnh: bệnh nhân được chuẩn bị NMTC để chuyển phôi trữ lạnh bằng cách sử dụng estradiol uống 2mg/viên, 4 lần mỗi ngày, từ ngày thứ 2 hoặc thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt. Siêu âm đầu dò âm đạo để theo dõi độ dày NMTC từ ngày thứ 6 trở đi. Khi NMTC dày ít nhất 8mm, bệnh nhân được sử dụng progesterone đặt âm đạo 400mg/viên, 2 lần mỗi ngày. Ba ngày sau bắt đầu progesterone, bệnh nhân được thực hiện rã đông phôivà chuyển phôi. Thử thai bằng cách định lượng nồng độ ß- hCG trong máu vào 2 tuần sau chuyển phôi. Kết cục nghiên cứu Kết cục chính: tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn sau 12 tháng bắt đầu điều trị IVM Kết cục phụ: số noãn chọc hút được, tỷ lệ trưởng thành noãn, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ quá kích buồng trứng, tỷ lệ làm tổ của phôi, tỷ lệ sẩy thai (trước 12 tuần), tỷ lệ sẩy thai (từ 12 đến trước 24 tuần), tỷ lệ sinh non, cân nặng lúc sinh (đơn thai, song thai), thời gian có được thai diễn tiến và trẻ sinh sống từ khi bắt đầu điều trị Quản lý vàphân tích số liệu Dữ liệu của bệnh nhân được quản lý bằng phần mềm Microsoft Access. Phân tích số liệu được thực hiện bằng phần mềm R, phiên bản 3.3.3. Giá trị p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ tháng 4/2014 - 10/2016, có 1.000 phụ nữ có HC BTĐN thực hiện 1.000 chu kỳ chọc hút noãn IVM và 1.096 chu kỳ chuyển phôi gồm cả chuyển phôi tươi và trữ (Hình 1). Có 46 bệnh nhân bị mất dấu trong quá trình theo dõi sau chuyển phôi, 35 bệnh nhân chưa thực hiện chuyển phôi trong 12 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 4 Hình 1. Số bệnh nhân hoàn thành các giai đoạn của IVM. TPTB: trữ phôi toàn bộ, CP: chuyển phôi Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1. Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu (n = 1.000) Đặc điểm Giá trị Tuổi (năm) 28,9 ± 3,5 BMI (kg/m 2 ) 21,8 ± 3,1 AMH (ng/ml) 12,6 ± 3,7 LH (IU/L) 14,2 ± 7,0 FSH (IU/L) 6,2 ± 2,0 Progesterone (ng/ml) 2,7 ± 8,3 FTI 5,3 ± 4,7 Thời gian HM (năm) 3,6 ± 2,4 Loại HM (n, %) Nguyên phát Thứ phát 808 (80,8) 192 (19,2) Số lần TTON (n, %) Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần ≥4 855 (88,6) 85 (8,5) 18 (1,8) 11 (1,1) Chỉ định thực hiện IVM (n, %) Tai vòi Do chồng Gây phóng noãn thất bại Tiền căn QKBT với thuốc phóng noãn Khác 23 (2.3) 14 (1.4) 930 (93.0) 20 (2.0) 13 (1.3) FTI: free testosterone index; QKBT: quá kích buồng trứng Kết quả về noãn, phôi Kết quả noãn, phôi của tất cả các chu kỳ điều trị IVM được trình bày trong bảng 2. Bảng 2. Kết quả noãn, phôi (n = 1.000) Đặc điểm Giá trị Số noãn a 15,4 ± 9,7 Tỷ lệ trưởng thành noãn (%) 69,6± 24,4 Tỷ lệ thụ tinh (%) 70,4 ± 21,7 Số phôi b 5,8 ± 3,5 Giai đoạn phôi (n, %) Phôi ngày 2 Phôi ngày 3 821 (82,1) 178 (17,8) Số phôi chuyển 3,0 ± 0,9 Số phôi trữ 1,9 ± 2,4 a: 2 trường hợp chọc hút không noãn; b: 3 trường hợp không phôi Kết quả thai của các chu kỳ điều trị sau lần chuyển phôi đầu tiên Kết quả thai được tính trên các trường hợp có thực hiện chuyển phôi (Bảng 3). Bảng 3. Kết quả thai trên các trường hợp có chuyển phôi (n = 965) Đặc điểm Giá trị Tỷ lệ beta hCG dương tính (%) 511 (53,0) Tỷ lệ thai lâm sàng (%) 439 (45,5) Tỷ lệ thai diễn tiến 334 (34,6) Tỷ lệ làm tổ (%) 21,5 Tỷ lệ thai ngoài tử cung (%) 13 (1,3) Tỷ lệ sẩy thai trước 12 tuần (%) 90 (9,3) Tỷ lệ sẩy thai 12 đến <24 tuần (%) 12 (1,2) Tỷ lệ trẻ sinh sống (%) Đơn thai Song thai 285 (29,5) 187 (65,6) 98 (34,4) Cân nặng trẻ lúc sinh (g) Đơn thai Song thai 2971,1 ± 454,1 1991,7 ± 713,8 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 5 Yếu tố liên quan kết quả Chúng tôi thực hiện phân tích đơn biếncác yếu tố tiên lượng kết quả có trẻ sinh sống sau lần chuyển phôi lần thứ nhất của kỹ thuật IVM (Bảng 4). Các yếu tố có p <0,25 được đưa vào phân tích đa biến để tìm yếu tố tiên lượng độc lập cho kết quả có trẻ sinh sống của kỹ thuật IVM. Bảng 4. Phân tích đơn, đa biến các yếu tố tiên lượng kết quả có trẻ sinh sống của kỹ thuật IVM. Yếu tố tiên lượng Có trẻ sinh sống (n = 285) Không trẻ sinh sống (n = 639) OR (95% CI); Giá trị P OR* (95% CI); Giá trị P* Tuổi 28,3 ± 3,5 29,2 ± 3,5 0,93 [0,90 - 0,97]; 0,001 0,96 [0,92 - 1,01]; 0,15 BMI 21,3 ± 2,7 22,1 ± 3,3 0,92 [0,87 - 0,96]; 0,001 0,93 [0,88 - 0,98]; 0,01 AMH 12,9 ± 3,7 12,6 ± 3,6 1,03 [0,99 - 1,07]; 0,196 1,04 [1,00 - 1,09]; 0,06 Thời gian HM (năm) 3,3 ± 2,2 3,8 ± 2,5 0,92 [0,86 - 0,98]; 0,008 0,94 [0,87 - 1,02]; 0,112 Số lần TTON Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần ≥4 268 (94,4) 11 (3,9) 4 (1,4) 1 (0,4) 550 (86,1) 68 (10,6) 12 (1,9) 9 (1,4) Tham chiếu 0,33 [0,16 - 0,61]; 0,001 0,68 [0,19 - 1,98]; 0,514 0,23 [0,01, 1,22]; 0,162 Tham chiếu 0,38 [0,17 - 0,76]; 0,01 0,54 [0,08 - 2,26]; 0,448 0,56 [0,03 - 3,64]; 0,607 Chỉ định IVM Tai vòi Do chồng Gây PN thất bại Tiền căn QKBT Khác 5 (1,8) 3 (1,1) 270 (95,1) 3 (1,1) 3 (1,1) 16 (2,5) 11 (1,7) 590 (92,9) 15 (2,4) 3 (0,5) Tham chiếu 0,87 [0,15 - 4,34]; 0,87 1,46 [0,57 - 4,51]; 0,461 0,64 [0,11 - 3,08]; 0,583 3,20 [0,47 - 22,95]; 0,228 - Mồi hCG Không Có 46 (16,1) 239 (83,9) 115 (18,0) 524 (82,0) Tham chiếu 1,14 [0,60 - 1,27]; 0,492 - Môi trường IVM Chuẩn Tăng hoạt 36 (78,3) 10 (21,7) 83 (72,2) 32 (27,8) Tham chiếu 0,72 [0,31 - 1,58]; 0,428 - Số phôi chuyển ≤2 phôi 3 phôi 4 phôi 55 (19.3) 118 (41.4) 112 (39.3) 221 (34.6) 212 (33.2) 206 (32.2) Tham chiếu 2,24 [1,55 - 3,26]; <0,001 2,18 [1,51 - 3,19]; <0,001 Tham chiếu 2,51 [1,69 - 3,76]; <0,001 2,77 [1,85 - 4,20]; <0,001 Giai đoạn phôi Phôi ngày 2 Phôi ngày 3 243 (85,3) 42 (14,7) 531 (83,1) 108 (16,9) Tham chiếu 0,85 [0,57 - 1,24]; 0,41 - Loại chuyển phôi CP tươi TPTB – CPT 228 (80,0) 57 (20,0) 495 (77,5) 144 (22,5) Tham chiếu 0,86 [0,61 - 1,21]; 0,389 - OR*: Phân tích đa biến. Có 41 bệnh nhân mất dấu sau lần chuyển phôi đầu tiên Tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn sau 12 tháng bắt đầu điều trị IVM Sau 12 tháng bắt đầu chu kỳ điều trị IVM, có 1.096 chu kỳ chuyển phôi gồm cả chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ từ 1.000 chu kỳ chọc hút noãn. Tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn là 30,6% (Hình 1). Thời gian để có thai diễn tiến và trẻ sinh sống từ khi bắt đầu điều trị IVM lần lượt là 2,4 và 8,8 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 6 Hình 2. Tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn sau 12 tháng bắt đầu điều trị IVM BÀN LUẬN Đây là nghiên cứu đầu tiên báo cáo kết quả kỹ thuật IVM ở bệnh nhân HC BTĐN với cỡ mẫu lớn, ghi nhận tỷ lệ trẻ sinh sống sau một chu kỳ chuyển phôi là 27,9% và cộng dồn sau 12 tháng từ một chu kỳ chọc hút noãn IVM là 30,6%. Kết quả nghiên cứu Trong thụ tinh ống nghiệm, số noãn có tương quan với khả năng có thai và khả năng có trẻ sinh sống. Sunkara và cs. (2011) nghiên cứu trên một số lượng lớn chu kỳ điều trị TTON có kích thích buồng trứng là 400.135, tác giả ghi nhận tỉ lệ trẻ sinh sống cao nhất khi số noãn chọc hút được là 15, khi số noãn trên 20, tỉ lệ trẻ sinh sống giảm dần(20). Trên lâm sàng, đa số các bác sĩ đặt mục tiêu thu được 5–15 noãn để đạt kết quả cao nhất mà giảm được biến chứng và các tác động bất lợi của KTBT. Kỹ thuật IVM có ưu điểm so với TTON là vẫn thu được số lượng lớn noãn mặc dù không cần KTBT. Nghiên cứu này chúng tôi ghi nhận số noãn non chọc hút được là khoảng 15, số noãn trưởng thành khoảng 8-9, phù hợp với mục tiêu lâm sàng nhằm đạt được tỷ lệ trẻ sinh sống tốt nhất. Các nghiên cứu trước đây đều ghi nhận tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng từ kỹ thuật IVM thấp hơn TTON, dao động từ 5% đến 22% đối với tỷ lệ làm tổ và từ 8% đến 40% đối với tỷ lệ thai(6,12). Sự dao động này chủ yếu do khác biệt trong phác đồ thực hiện và môi trường nuôi cấy IVM. Gần đây, các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ thai IVM đã được cải thiện, với tỷ lệ thai tăng lên là 32% - 44% và tỷ lệ trẻ sinh sống là 22%-29%(18), so sánh với TTON là 20,4% - 27,8% cho tỷ lệ thai và trẻ sinh sống là 20,3%(9). Nghiên cứu của Junk và cs. (2012) cho thấy tỷ lệ trẻ sinh sống khi chuyển đơn phôi nang từ IVM có thể tăng lên đến 42,4%- 45,2%(10). Kết quả thai trong nghiên cứu của chúng tôi khá tương đương với các nghiên cứu trên về IVM, với tỷ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến, trẻ sinh sốnglần lượt là 45,5%, 34,6% và 29,5%. Về tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận là 30,6% cho 12 tháng từ khi bắt đầu điều trị IVM, thấp hơn nghiên cứu của Walls và cs. (2015) là 41,3%, tuy nhiên, nghiên cứu của Walls và cs (2015) có cỡ mẫu nhỏ, 121 bệnh nhân và tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn được tính trong 5 năm(21). Cân nặng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 7 của trẻ sinh ra từ các chu kỳ IVM trong nghiên cứu của chúng tôi ở chu kỳ đơn thai và song thai là 2996,4 ± 707,6 và 2289,5 ± 575,9 gram, thấp hơn so với báo cáo về cân nặng của trẻ sinh ra từ IVM tại Việt Nam là 3050 ± 120g cho đơn thai và 2540 ± 65g cho song thai(14), nhưng tương đương với nghiên cứu của Chian và cs. (2014) đánh giá trên 1421 trẻ sinh ra từ IVM trên toàn thế giới, cân nặng trung bình ở thai kỳ đơn thai và song thai là 2965 ± 532 và 2434 ± 365 gram(3). Tỷ lệ sẩy thai trước 12 tuần trong nghiên cứu của chúng tôi là 11,1%. Tỷ lệ này là tương đương với tỷ lệ sẩy thai sau TTON trong chu kỳ chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ là 13,1% và 9,6%(2). Ngoài ra, các nghiên cứu tới hiện tại đều cho thấy IVM không làm tăng các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng và nhỏ so với các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản khác(8,21). Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có trường hợp dị tật bẩm sinh nào được ghi nhận. Hiện tại, đa số các trung tâm đều sử dụng mồi FSH trong các chu kỳ IVM. Ngược lại, mồi hCG là vấn đề còn tranh cãi. Siristatidis và cs. (2015) thực hiện một phân tích gộp từ 11 nghiên cứu quan sát, với tổng bệnh nhân là 368 HC BTĐN, ghi nhận sử dụng mồi FSH kết hợp hCG giúp tăng tỷ lệ trưởng thành noãn và tỷ lệ thai(19). Tại IVFMD, chúng tôi thực hiện cả mồi FSH đơn thuần và mồi FSH + mồi hCG. Phân tích đa biến ghi nhận việc mồi hCG kết hợp với FSH không ảnh hưởng đến tỷ lệ trẻ sinh sống. Kết quả của nghiên cứu của chúng tôi tương đương với Reavey và cs. (2016) trên 522 bệnh nhân và khác với Siristatidis và cs. (2015), có lẽ do cỡ mẫu trong nghiên cứu của Siristatidis khá nhỏ(16,19). Không có trường hợp quá kích buồng trứng nào được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi. Đây là một ưu điểm của IVM khi thực hiện kỹ thuật hỗ trợ sinh sản cho bệnh nhân HC BTĐN. Một phương pháp khác cũng ghi nhận có thể tránh quá kích buồng trứng cho các bệnh nhân HC BTĐN khi KTBT làm TTON là sử dụng GnRH đồng vận thay thế hCG để khởi động trưởng thành noãn, tuy nhiên, với phương pháp này, tỷ lệ có thai giảm do hoàng thể bị suy thoái. Để giải quyết vấn đề hoàng thể, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để xem xét các chiến lược hỗ trợ hoàng thể tăng cường hay phải trữ phôi toàn bộ để thực hiện CP trữ(7,19). Môi trường cấy trưởng thành noãn có vai trò quan trọng trong kỹ thuật IVM. Sự trưởng thành hoàn toàn về nhân và bào tương sẽ giúp cho phôi IVM có cơ hội phát triển tốt hơn. Các báo cáo gần đây cho thấy AMP vòng và một số chất ức chế kinase có vai trò ngăn chặn quá trình vỡ màng nhân từ đó ức chế quá trình trưởng thành nhân sớm của noãn, cho phép bào tương có thêm thời gian để trưởng thành đồng bộ(3). Gần đây, môi trường nuôi cấy tăng hoạt đã được đưa vào sử dụng. Chúng tôi thực hiện phân tích đa biến, tuy nhiên không ghi nhận tác động của môi trường cấy trưởng thành noãn trên tỷ lệ trẻ sinh sống, có thể do số chu kỳ sử dụng môi trường tăng hoạt còn khá ít. Yếu tố tiên lượng có trẻ sinh sống từ IVM Trong nghiên cứu, chúng tôi cũng tiến hành phân tích đơn biến và đa biến nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng lên tỷ lệ trẻ sinh sống từ kỹ thuật IVM trên phụ nữ có BTĐN. Kết quả từ nghiên cứu cho thấy BMI, số chu kỳ điều trị TTON và số phôi chuyển là các yếu tố độc lập ảnh hưởng đến kết quả trẻ sinh sống. BMI tăng làm giảm tỷ lệ sinh sống đi 7%. Kết luận này tương tự kết quả từ nghiên cứu của Provost và cs. (2015) trên 200.000 chu kỳ CP tươi ghi nhận tỷ lệ trẻ sinh sống càng giảm khi BMI càng tăng(15). Số chu kỳ điều trị từ 2 trở lên làm giảm khả năng có trẻ sinh sống đi 62% so với lần điều trị đầu tiên. Việc tăng số phôi chuyển (>2 phôi) làm tăng tỷ lệ thai từ 2,5 đến 2,8 lần. Tuy nhiên, việc tăng số phôi chuyển có liên quan đến việc tăng tỷ lệ đa thai và các biến chứng liên quan đến thai kỳ đa thai. Do đó, các nghiên cứu hiện nay chủ yếu tập trung vào môi trường nuôi cấy trưởng thành noãn, giúp tăng chất lượng noãn, phôi để có thể giảm số phôi chuyển mà vẫn duy trì kết quả điều trị cao. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 8 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu Điểm mạnh của nghiên cứu này đầu tiên là cỡ mẫu lớn, trên 1.000 chu kỳ chọc hút IVM và kết cục chính của nghiên cứu là tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn, trong khi đa số các nghiên cứu khác chỉ theo dõi đến thai lâm sàng hoặc trẻ sinh sống nhưng với cỡ mẫu nhỏ. Kết cục tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn đem lại cái nhìn toàn diện hơn về kỹ thuật IVM. Hạn chế của nghiên cứu này là thiết kế báo cáo loạt ca và các biến chứng liên quan đến thai kỳ như tiền sản giật, đái tháo đường chưa được ghi nhận. KẾT LUẬN Dữ liệu từ nghiên cứu này cho thấy IVM là kỹ thuật điều trị an toàn, hiệu quả để điều trị cho bệnh nhân HC BTĐN có chỉ định hỗ trợ sinh sản. Cần có thêm thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng để so sánh IVM với TTON về hiệu quả, chi phí hiệu quả, các biến chứng thai kỳ và trẻ sơ sinh. IVM hứa hẹn là một phương pháp thay thế cho TTON ở bệnh nhân HC BTĐN. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cha KY, Koo JJ, Ko JJ, et al (1991). “Pregnancy after in vitro fertilization of human follicular oocytes collected from nonstimulated cycles, their culture in vitro and their transfer in a donor oocyte program”. Fertil Steril, 55:pp.109–113. 2. Chen ZJ, Shi Y, Sun Y, Zhang B, Liang X, Cao Y, et al (2016). “Fresh versus Frozen Embryos for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome”. N Engl J Med, 375(6):pp.523–33. 3. Chian RC, Xu CL, Huang JYJ, Ata B (2014). “Obstetric outcomes and congenital abnormalities in infants conceived with oocytes matured in vitro”. Facts, Views & Vision in ObGyn, 6(1):pp.15-18. 4. Child TJ, Abdul-Jalil AK, Gulekli B, Tan SL (2001). “Vitro maturation and fertilization of oocytes from unstimulated normal ovaries, polycystic ovaries, and women with polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril, 76:pp.936–42. 5. Child TJ, Phillips SJ, Abdul-Jalil AK, Gulekli B, Tan SL (2002). “A comparison of in vitro maturation and in vitro fertilization for women with polycystic ovaries”. Obstet Gynecol, 100:pp.665–70. 6. Ellenbogen A, Atamny R, Fainaru O, Meidan E, Rotfarb N, Michaeli M (2014). “Vitro maturation of oocytes: a novel method of treatment of patients with polycystic ovarian syndrome undergoing in vitro fertilization”. Harefuah, 150:pp.833- 36,876. 7. Engmann L, Benadiva C, et al. (2016). “GnRH agonist trigger for the induction of oocyte maturation in GnRH antagonist IVF cycles: A SWOT analysis”. Reprod. Biomed. Online, 32(3). 8. Fadini R, Renzini MM, Guarnieri T, et al (2012). “Comparison of the obstetric and perinatal outcomes of children conceived from in vitro or in vivo matured oocytes in in vitro maturation treatments with births from conventional ICSI cycles”. Hum Reprod, 27:pp.3601-8. 9. Ishihara O, Adamson GD, Dyer S, de Mouzon J, Nygren KG, Sullivan EA, Zegers-Hochschild S, Mansour A (2015). “International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies: World Report on Assisted Reproductive Technologies, 2007”. Fertil Steril, 103:pp.402-413e11. 10. Junk SM, et al (2012). “Improved implantation and ongoing pregnancy rates after single-embryo transfer with an optimized protocol for in vitro oocyte maturation in women with polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril, 98:pp.888–92. 11. MacDougall MJ, Tan SL, Balen A, Jacobs HS (1993). “A controlled study comparing patients with and without polycystic ovaries undergoing in vitro fertilization”. Hum Reprod, 8:pp.233-237. 12. Morimoto Y (2016). “IVM and its application in Japan. E-pub of ESHRE Campus: Oocyte maturation- From basics to clinic”. Brussels, Belgium. URL: docs.googleusercontent.com. 13. Nogueira D, Sadeu JC, Montagut J (2012). “Vitro oocyte maturation: current status”. Semin Reprod Med, 30:pp.199–213. 14. Paulson RJ, Fauser BCJM, Vuong LTN, Doody K (2016). “Can we modify assisted reproductive technology practice to broaden reproductive care access?”. Fertil Steril, 105(5):pp.1138-1143. 15. Provost MP, Acharya KS, Acharya CR, Yeh JS, Steward RG, Eaton JL, Goldfarb JM, Muasher SJ (2016). “Pregnancy outcomes decline with increasing body mass index: analysis of 239,127 fresh autologous in vitro fertilization cycles from the 2008-2010 Society for Assisted Reproductive Technology registry”. Fertil Steril, 105(3):pp.663-669. 16. Reavey J, Vincent K, Child T, Granne IE (2016). “Human chorionic gonadotrophin priming for fertility treatment with in vitro maturation”. Cochrane Database Syst Rev, 11:CD008720. 17. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2004). “Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome”. Fertil Steril, 81:pp.19–25 18. Shalom-Paz E, Holzer H, Son W, et al (2012). “PCOS patients can benefit from in vitro maturation (IVM) of oocytes”. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 165:pp.53-6. 19. Siristatidis C, Sergentanis TN, Vogiatzi P, Kanavidis P, Chrelias C, Papantoniou N, et al (2015). “Vitro maturation in women with vs. without polycystic ovarian syndrome: A systematic review and meta-analysis”. PLoS One,10(8):pp.1–19. 20. Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A (2011). “Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles”. Hum Reprod, 26(7):pp.1768–1774. 21. Walls M, Junk S, Ryan JP, Hart R (2012). “IVF versus ICSI for the fertilization of in-vitro matured human oocytes”. Reprod Biomed Online, 25(6):pp.603-7. Ngày nhận bài báo: 17/07/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/10/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018