Tải lượng vi rút HIV-1 trên bệnh nhân điều trị ARV tỉnh Khánh Hòa từ năm 2015-2018

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 177 TẢI LƯỢNG VI RÚT HIV-1 TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ ARV TỈNH KHÁNH HÒA TỪ NĂM 2015-2018 Phạm Thanh Thủy Hồng*, Thái Thanh Trúc**, Trịnh Thị Hoàng Oanh** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Đo tải lượng vi rút là xét nghiệm quan trọng trong theo dõi thất bại điều trị, quyết định thời điểm chuyển đổi phác đồ điều trị. Mục tiêu: Xác định tỉ lệ bệnh nhân có tải lượng vi rút dưới ngưỡng ức chế, các yếu tố liên quan đến thất bại vi rút HIV-1 trong điều trị ARV và sự không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị tại tỉnh Khánh Hòa. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang dựa trên kết quả xét nghiệm tải lượng vi rút HIV-1 trong 4 năm (2015-2018) của 720 bệnh nhân người lớn điều trị ARV tỉnh Khánh Hòa. Kết quả: Phân tích cho thấy 92% bệnh nhân có tải lượng vi rút dưới ngưỡng ức chế. Các yếu tố liên quan đến thất bại vi rút là số lượng CD4< 100 tế bào/µl trước và sau điều trị, giai đoạn lâm sàng 4 trước điều trị. Tỉ lệ không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị là 62%-75%. Các giá trị chẩn đoán của thất bại lâm sàng hoặc miễn dịch dự báo thất bại vi rút có độ nhạy 37,5%, độ đặc hiệu 90,2%, giá trị tiên đoán dương 24,4%, giá trị tiên đoán âm 94,5%. Kết luận: Tỉnh đã đạt mục tiêu thứ 3 trong mục tiêu 90-90-90. Hệ miễn dịch xuống thấp và thất bại lâm sàng trước điều trị là yếu tố liên quan đến thất bại vi rút HIV. Vẫn còn nhiều khoảng cách giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị. Do đó xét nghiệm tải lượng vi rút kịp thời là rất cần thiết trong theo dõi điều trị ARV. Từ khóa: tải lượng virus, bệnh nhân HIV, điều trị ARV ABSTRACT HIV-1 VIRAL LOAD AMONG PATIENTS RECEIVING ARV TREATMENT IN KHANH HOA PROVINCE FROM 2015 TO 2018 Pham Thanh Thuy Hong, Thai Thanh Truc, Trinh Thi Hoang Oanh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 5 - 2019: 177 – 184 Background: Viral load test is an important test in monitoring treatment failure of HIV and deciding when to switch to another ART regimen. Objective: To determine the proportion of patients with inhibitory viral load, factors related to HIV-1 virological failure in antiretroviral therapy and the incompatibility between treatment failure standards in Khanh Hoa province . Methods: Cross-sectional study based on 720 adult patients results of HIV-1 virus load testing for 4 years (2015-2018) in Khanh Hoa province. Results: Of 720 patients, 92% had a viral load below the inhibitory threshold. Factors associated with virological failure are CD4 counts <100 cells/µl before and after treatment, 4th clinical stage before treatment. The rate of incompatibility between treatment failure standards (clinical, immunological and virological failure) ranged 62% -75%. The diagnostic values of clinical or immunological failures predict virological failure with a sensitivity of 37.5%, specificity of 90.2%, positive predictive value of 24.4%, and negative predictive value 94.5%. *Trung tâm Phòng, chống HIV/AIDS Khánh Hòa **Trường Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: CN. Phạm Thanh Thủy Hồng ĐT: 0983380253 Email: [email protected] Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 178 Conclusions: The province has reached the third goal in the target 90-90-90. Low immune system and pre- treatment clinical failure are factors associated with HIV virus failure. There are still several gaps between treatment failure standards. Therefore, timely testing of viral load is necessary in monitoring ARV treatment. Keywords: viral load, HIV patient, ARV treatment ĐẶT VẤN ĐỀ Hướng đến mục tiêu loại trừ AIDS (Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải) vào năm 2030, UNAIDS (Chương trình Liên Hiệp Quốc về HIV/AIDS) đã đặt ra mục tiêu đạt được 90-90- 90 vào năm 2020. Mục tiêu này bao gồm 90% người nhiễm HIV được biết tình trạng nhiễm HIV của họ, 90% người nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc kháng vi rút HIV (ARV) và 90% người nhiễm HIV điều trị ARV có tải lượng HIV dưới ngưỡng ức chế. Theo ước tính thì chiến lược này có thể làm giảm số ca nhiễm HIV mới và tử vong xuống 70-80% vào năm 2030(5). Chính vì vậy, xét nghiệm tải lượng vi rút HIV (TLVR) rất quan trọng, đặc biệt cho chương trình quản lý điều trị và cũng nhằm đánh giá mục tiêu thứ 3 trong 90-90-90. Việc sử dụng kết quả xét nghiệm TLVR thường được áp dụng trong đánh giá hiệu quả điều trị HIV/AIDS cũng như chọn phác đồ điều trị thích hợp. Quyết định thời điểm chuyển phác đồ điều trị cho bệnh nhân thất bại điều trị là rất cần thiết, chuyển đổi phác đồ quá sớm sẽ làm tăng chi phí điều trị, nếu chuyển đổi quá muộn sẽ làm giảm hiệu quả điều trị do tích lũy các đột biến kháng thuốc cũng như tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân(6) và thất bại vi rút là yếu tố quyết định. Có nhiều các yếu tố dẫn đến thất bại vi rút như tuân thủ điều trị kém, bệnh nhân bắt đầu điều trị khi tình trạng miễn dịch xuống thấp, TLVR khi bắt đầu điều trị cao(4). Sau khi điều trị ARV thì TLVR sẽ giảm, tình trạng miễn dịch được cải thiện và biểu hiện lâm sàng tốt hơn. Tuy nhiên, có những bệnh nhân dù có TLVR dưới ngưỡng phát hiện nhưng vẫn có thất bại lâm sàng hoặc miễn dịch. Ngược lại, có những bệnh nhân dù không ức chế được vi rút sau khi điều trị nhưng không có biểu hiện lâm sàng và tình trạng miễn dịch thì được cải thiện(8). Bởi vì tình trạng không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị thường xảy ra, do đó việc thiếu theo dõi thường quy xét nghiệm TLVR có thể dẫn đến phát hiện muộn thất bại điều trị. Nghiên cứu tại Châu Phi cho thấy 74% bệnh nhân đã không thất bại về mặt miễn dịch vào thời điểm thất bại vi rút(7). Nghiên cứu tại Việt Nam phát hiện 58% bệnh nhân có biểu hiện thất bại lâm sàng (TBLS) hoặc miễn dịch mà không thất bại vi rút (TBVR) và hơn 30% có thất bại vi rút mà không phát hiện TBLS hoặc miễn dịch(6). Một nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng tại Zambia cho thấy giám sát TLVR định kỳ giúp giảm 36% tỉ lệ tử vong(9). Tại Việt Nam, do chi phí xét nghiệm TLVR cao và không phổ biến ở tất cả các địa phương nên đa số bệnh nhân điều trị ARV gặp khó khăn trong theo dõi thường quy xét nghiệm này. Khu vực Miền Trung vẫn còn đang hạn chế về các nghiên cứu TLVR, do đó chưa có số liệu cụ thể để xây dựng những chiến lược hỗ trợ hiệu quả cho bệnh nhân đang điều trị ARV. Vì vậy, để có cơ sở khoa học nhằm giúp theo dõi, đánh giá kế hoạch thực hiện các mục tiêu của tỉnh Khánh Hòa về TLVR và lợi ích của việc xét nghiệm TLVR thường quy, việc đánh giá lại các kết quả TLVR trong mối tương quan với các đặc điểm lâm sàng, miễn dịch trong suốt quá trình điều trị ARV nhiều năm tại địa phương này là cần thiết. Vì vậy, nghiên cứu này được thực hiện trên bệnh nhân điều trị ARV tại Khánh Hòa nhằm xác định tỉ lệ TLVR dưới ngưỡng ức chế và các yếu tố liên quan đến thất bại vi rút cũng như khảo sát sự tương đồng của TLVR so với các tiêu chuẩn thất bại điều trị khác. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Toàn bộ bệnh nhân có xét nghiệm TLVR từ năm 2015-2018 tại Trung tâm Phòng, chống Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 179 HIV/AIDS tỉnh Khánh Hòa (nay là Trung tâm Kiểm soát bệnh tật Khánh Hòa). Tỉnh Khánh Hòa có 3 phòng khám ngoại trú, bệnh nhân được xét nghiệm TLVR theo chỉ định của bác sĩ và tập trung lấy mẫu tại phòng xét nghiệm trung tâm theo từng đợt và gửi mẫu vào Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang trên cơ sở hồi cứu lại số liệu. Phương pháp tiến hành Kết quả xét nghiệm và các thông tin của bệnh nhân được thu thập vào phiếu thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án và phần mềm quản lý bệnh nhân. Xét nghiệm đo TLVR được thực hiện tại Phòng xét nghiệm HIV/AIDS, Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh trên máy tự động COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan với ngưỡng phát hiện của máy là 20 bản sao/ml. Các thông tin được thu thập bao gồm số liệu về tuổi, giới tính, nơi điều trị ARV, ngày khẳng định, ngày điều trị, giai đoạn lâm sàng trước điều trị, giai đoạn lâm sàng khám lần cuối, số LT-CD4 trước khi điều trị ARV và số LT-CD4 gần nhất tại thời điểm nghiên cứu, kết quả TLVR và ngày xét nghiệm trong 4 năm từ 2015-2018. Đánh giá các tiêu chí thất bại lâm sàng, thất bại miễn dịch và thất bại vi rút dựa trên quyết định 5418/QĐ-BYT của Bộ Y Tế(1). Bệnh nhân được xác định thất bại lâm sàng khi ở giai đoạn lâm sàng (GĐLS) 4, thất bại miễn dịch (TBMD) đánh giá theo một trong hai tiêu chí: tế bào LT- CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức LT-CD4 ban đầu trước điều trị hoặc LT-CD4 nhỏ hơn 100 tế bào/µl, thất bại vi rút (TBVR) được xác định khi TLVR HIV trên 1000 bản sao/ml và đó cũng là ngưỡng ức chế vi rút HIV. Phân tích số liệu Số liệu được phân tích bằng phần mềm Stata 14. Tần số, tỉ lệ phần trăm hoặc trung bình, độ lệch chuẩn và trung vị, khoảng tứ vị được dùng để mô tả số liệu. Kiểm Chi bình phương cùng với PR và khoảng tin cậy 95%, mức ý nghĩa 0,05 được tính để xác định các yếu tố liên quan cũng như lượng hóa sự kết hợp của các yếu tố này với TBVR. Chúng tôi sử dụng hệ số Kappa để đánh giá sự đồng thuận giữa 2 tiêu chuẩn đánh giá TBLS hoặc TBMD với TBVR cũng như xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dương (PPV) và giá trị tiên đoán âm (NPV) của các tiêu chuẩn thất bại lâm sàng và miễn dịch trong tiên lượng TBVR. KẾT QUẢ Trong tổng số 720 bệnh nhân có xét nghiệm TLVR trong 4 năm từ 2015 - 2018, tỉ lệ bệnh nhân có TLVR dưới ngưỡng ức chế là 92% và 80% bệnh nhân có TLVR dưới ngưỡng phát hiện (Bảng 1). Bảng 1: Kết quả xét nghiệm tải lượng vi rút HIV Kết quả xét nghiệm tải lượng HIV Tần số (n=720) Tỷ lệ % (KTC 95%) Ngưỡng phát hiện Dưới ngưỡng phát hiện 579 80,4 (77,3-83,2) Trên ngưỡng phát hiện 141 19,6 (16,8-22,7) Ngưỡng ức chế Dưới ngưỡng ức chế 664 92,2 (90,0-94,0) Trên ngưỡng ức chế 56 7,8 (6,0-10,0) Phần lớn đối tượng nghiên cứu là nam giới chiếm hơn 65%, độ tuổi trung bình là 39,0 ± 9,6 tuổi, trong đó nhóm tuổi trên 35 tuổi chiếm hơn 60%. Nơi cư trú chủ yếu ở TP. Nha Trang với hơn 60%, nơi điều trị cũng tập trung tại phòng khám ngoại trú 1 với khoảng 75%. Tỉ lệ bệnh nhân điều trị sớm sau khi có kết quả dương tính với HIV tương đối cao và đa số bệnh nhân đã điều trị trên 3 năm. Thời điểm bắt đầu tham gia điều trị dưới 6 tháng chiếm gần 70%. Tổng thời gian điều trị ARV của bệnh nhân đa số là trên 36 tháng với hơn 75%, thời điểm bắt đầu được xét nghiệm TLVR từ 3 năm trở lên với gần 50% (Bảng 2). Giai đoạn lâm sàng (GĐLS) 4 trước điều trị chiếm tỉ lệ tương đối cao với gần 25%, GĐLS hiện tại thì 95% là GĐLS 1. Trong tế bào CD4 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 180 trước điều trị thì nhóm CD4 <100 tế bào/µl chiếm khoảng 35%, trong CD4 cao nhất, gần nhất thì nhóm CD4 >500 tế bào/µl chiếm đa số với trên 50% (Bảng 3). Bảng 2: Mối liên quan giữa thất bại vi rút và các yếu tố cá nhân và đặc điểm điều trị của bệnh nhân điều trị ARV Thất bại vi rút PR (KTC 95%) PR hiệu chỉnh* (KTC 95%) Tổng (n=720) n (%) Có (n=56) n (%) Không (n=664) n (%) Giới tính Nữ 247 (34,3) 13 (5,3) 234 (94,7) 1 1 Nam 473 (65,7) 43 (9,1) 430 (90,9) 1,73 (0,95-3,15) 1,72 (0,94-3,16) Nhóm tuổi ≤35 tuổi 259 (36,0) 21 (8,1) 238 (91,9) 1 1 >35 tuổi 461 (64,0) 25 (7,7) 426 (92,4) 0,94 (0,56-1,57) 0,96 (0,57-1,62) Nơi điều trị PKNT 1 544 (75,6) 43 (7,9) 501 (92,1) 1 1 PKNT 2 82 (11,4) 5 (6,1) 77 (93,9) 0,77 (0,31-1,89) 0,78 (0,32-1,90) PKNT 3 94 (13,0) 8 (8,5) 86 (91,5) 1,08 (0,52-2,21) 1,12 (0,54-2,30) Thời điểm bắt đầu điều trị kể từ khi xét nghiệm HIV (+) < 6 tháng 498 (69,2) 37 (7,4) 461 (92,6) 1 1 6 - < 12 tháng 53 (7,4) 2 (3,8) 51 (96,2) 0,51 (0,13-2,05) 0,54 (0,13-2,18) 1 năm - < 3 năm 88 (12,2) 9 (10,2) 79 (89,8) 1,38 (0,69-2,75) 1,43 (0,72-2,85) 3 năm - < 5 năm 40 (5,5) 5 (12,5) 35 (87,5) 1,68 (1,70-4,04) 1,84 (0,77-4,39) ≥ 5 năm 41 (5,7) 3 (7,3) 38 (92,7) 0,98 (0,32-3,06) 1,09 (0,35-3,40) Tổng thời gian điều trị ARV < 1 năm 13 (1,8) 1 (7,7) 12 (92,3) 1 1 1- < 2 năm 82 (11,4) 7 (8,5) 75 (91,5) 1,11 (0,15-8,31) 1,03 (0,14-7,63) 1- < 3 năm 73 (10,1) 3 (4,1) 70 (95,9) 0,53 (0,06-4,76) 0,53 (0,06-4,66) ≥3 năm 552 (76,7) 45 (8,2) 507 (91,8) 1,06 (0,16-7,12) 1,15 (0,18-7,50) Thời điểm bắt đầu xét nghiệm tải lượng vi rút kể từ khi điều trị ARV <1 năm 156 (21,7) 13 (8,3) 143 (91,7) 1 1 1-< 2 năm 136 (18,9) 8 (5,8) 128 (94,2) 0,71 (0,30-1,65) 0,70 (0,30-1,65) 2-< 3 năm 87 (12,1) 7 (8,1) 80 (91,9) 0,97 (0,40-2,33) 1,08 (0,44-2,67) ≥ 3 năm 341 (47,3) 28 (8,2) 313 (91,8) 0,99 (0,52-1,85) 1,09 (0,55-2,18) * PR (prevalence ratio) hiệu chỉnh theo tuổi và giới, KTC: Khoảng tin cậy, ARV: Anti Retro Virus (Thuốc kháng retrovirus) Bảng 3: Mối liên quan giữa thất bại vi rút và các yếu tố lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân điều trị ARV Thất bại vi rút PR (KTC 95%) PR hiệu chỉnh* (KTC 95%) Tổng (n=720) n (%) Có (n=56) n (%) Không (n=664) n (%) CD4 trước điều trị (tế bào/µl) <100 241 (34,5) 29 (12,1) 212 (87,9) 1 1 ** 100-350 268 (37,2) 16 (5,9) 252 (94,1) 0,50 (0,28-0,89) 0,52 (0,29-0,93) 351-500 100 (13,9) 6 (6,0) 94 (94,0) 0,49 (0.21-1.16) 0,50 (0,20-1,24) >500 111 (15,4) 5 (4,5) 106 (95,5) 0,37 (0,15-0,94) 0,38 (0,15-0,98) CD4 gần nhất (tế bào/µl) <100 37 (5,1) 15 (40,5) 22 (59,5) 1 1 ** 100-350 188 (26,2) 22 (11,7) 166 (88,3) 0,29 (0,17-0,50) 0,27 (0,16-0,48) 351-500 157 (21,8) 8 (5,1) 149 (94,9) 0,13 (0,05-0,27) 0,12 (0,06-0,27) >500 338 (46,9) 11 (3,3) 327 (96,7) 0,08 (0,04-0,16) 0,08 (0,04-0,17) Giai đoạn lâm sàng trước điều trị 1 217 (30,1) 11 (5,1) 206 (94,9) 1 1 ** 2 114 (15,8) 7 (6,1) 107 (93,9) 1,21 (0,48-3,04) 1,31 (0,51-3,35) 3 215 (29,9) 18 (8,4) 197 (91,6) 1,65 (0,80-3,42) 1,67 (0,79-3,50) 4 174 (24,2) 20 (11,5) 154 (88,5) 2,26 (1,12-4,61) 2,32 (1,07-5,01) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 181 Thất bại vi rút PR (KTC 95%) PR hiệu chỉnh* (KTC 95%) Tổng (n=720) n (%) Có (n=56) n (%) Không (n=664) n (%) Giai đoạn lâm sàng hiện tại 1 690 (95,8) 43 (6,2) 647 (93,8) 1 1 >1 30 (4,2) 13 (43,3) 17 (56,7) 6,95 (4,21-11,48) 7,05 (4,20-11,83) * PR (prevalence ratio) hiệu chỉnh theo tuổi và giới , KTC: Khoảng tin cậy, ** Test chi bình phương có tính khuynh hướng (p <0,05) Không có mối liên quan giữa thất bại vi rút và các yếu tế như giới tính, nhóm tuổi, nơi điều trị, thời điểm bắt đầu điều trị kể từ khi nhiễm HIV, tổng thời gian điều trị ARV, thời điểm bắt đầu xét nghiệm TLVR kể từ khi điều trị ARV (p- value >0,05) (Bảng 2). Có mối liên quan giữa CD4 trước điều trị, CD4 gần nhất và GĐLS 4 trước điều trị, GĐLS >1 với TBVR HIV (p-value <0,005). Bệnh nhân có CD4 trước điều trị thuộc nhóm CD4 từ 100-350 tế bào/µl và nhóm CD4 >500 tế bào/µl thì tỉ lệ TBVR bằng lần lượt là 0,52 lần (KTC 95%: 0,29-0,93) và 0,38 lần (KTC 95%: 0,15-0,98) so với nhóm CD4 <100 tế bào/µl. Ở những bệnh nhân có CD4 gần nhất thuộc nhóm CD4 từ 100-350 tế bào/µl, nhóm CD4 từ 351-500 tế bào/µl và nhóm CD4 >500 tế bào/µl thì tỉ lệ TBVR bằng lần lượt là 0,17 lần (KTC 95%: 0,16- 0,48), 0,12 lần (KTC 95%: 0,06-0,27) và 0,08 lần (KTC 95%: 0,04-0,17) so với nhóm CD4 <100 tế bào/µl, điều này có ý nghĩa thống kê (p-value <0,05). Những bệnh nhân có GĐLS trước điều trị thuộc nhóm GĐLS 2, 3, 4 có tỉ lệ TBVR bằng lần lượt là 0,31 lần (KTC 95%: 0,51-3,35), 0,67 lần (KTC 95%: 0,79-3,50) và 2,32 lần (KTC 95%: 1,07- 5,01) so với nhóm có GĐLS 1, tuy nhiên chỉ có nhóm GĐLS 4 thì có mối liên quan có ý nghĩa thống kê (p-value <0,05), những bệnh nhân sau điều trị có GĐLS >1 có tỉ lệ TBVR bằng 7,05 lần (KTC 95%: 4,20-11,83) so với GĐLS 1 (Bảng 2). Nghiên cứu có hiệu chỉnh yếu tố tuổi và giới. Bảng 4: Liên quan giữa các tiêu chuẩn thất bại lâm sàng, thất bại miễn dịch với thất bại vi rút Thất bại vi rút PR(KTC 95%) p-value Có (n=56) n (%) Không (n=664) n (%) Thất bại lâm sàng Không 54 (7,6) 656 (92,4) 1 1 Có 2 (20,0) 8 (80,0) 2,63 (0,74-9,32) 0,135 Thất bại miễn dịch (CD4 gần nhất ≤ CD4 trước điều trị) Không 45 (6,74) 623 (93,3) 1 1 Có 11 (21,1) 41 (78,9) 3,14 (1,73-5,69) <0,001 Thất bại miễn dịch (CD4 gần nhất < 100 tế bào/µl) Không 41 (6,0) 642 (94,0) 1 1 Có 15 (40,5) 22 (59,5) 6,75 (4,13-11,03) < 0,001 Thất bại miễn dịch hoặc lâm sàng Không 35 (5,5) 599 (94,5) 1 1 Có 21 (24,4) 65 (75,6) 4,42 (2,70-7,24) < 0,001 * PR (prevalence ratio): tỉ số tỉ lệ hiện mắc, P (P- value): trị số P, KTC: Khoảng tin cậy Trong số những bệnh nhân có thất bại lâm sàng thì 80% là không thất bại vi rút, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p- value >0,05). Trong số những bệnh nhân có TBMD (CD4 gần nhất ≤CD4 TĐT) thì gần 80% bệnh nhân là không thất bại vi rút, so với nhóm không có TBMD thì những bệnh nhân có TBMD tỉ lệ thất bại vi rút cao gấp 3,14 lần (KTC 1,73- 5,69). Trong số những bệnh nhân có TBMD (CD4 gần nhất <100 tế bào/µl) thì gần 60% là không TBVR, so với nhóm không có TBMD thì những bệnh nhân có TBMD có tỉ lệ thất bại vi rút cao gấp 6,75 lần (KTC 4,14-11,03), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p-value <0,001). Nếu ghép bệnh nhân có TBMD hoặc có TBLS lại với nhau thì 75% bệnh nhân là không TBVR. Tỉ lệ không Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 182 tương đồng giữa cá tiêu chuẩn thất bại điều trị là rất cao từ 62%-75% (tỉ lệ bệnh nhân có TBLS hoặc TBMD nhưng không TBVR là 75% và tỉ lệ bệnh nhân có TBVR nhưng không TBLS hoặc TBMD là 62% (35/56) (Bảng 4). Qua hệ số Kappa cho thấy có sự tương quan thấp và có ý nghĩa thống kê giữa TBMD và TBVR (hệ số k <0,3, p-value <0,05), không có sự tương quan có ý nghĩa thống kê giữa TBLS với TBMD (p-value >0,05). Độ nhạy và giá trị tiên đoán dương thấp. Xem thất bại vi rút là tiêu chuẩn thì thất bại lâm sàng hoặc miễn dịch dự báo thất bại vi rút cho thấy độ nhạy là 37,5% (KTC 95% 24,9-51,5), độ đặc hiệu 90,2% (KTC 95% 87,7-92,4), giá trị tiên đoán dương là 24,4% (KTC 95% 15,8-34,9), giá trị tiên đoán âm là 94,5% (KTC 95% 92,4-96,1). Nếu đánh giá kết hợp giữa hai tiêu chuẩn lâm sàng hoặc miễn dịch thì độ nhạy cao hơn khi đánh giá từng tiêu chuẩn. Giá trị tiên đoán dương tương đối thấp dao động từ 20% đến 40,5% (Bảng 5). Bảng 5: Các giá trị tiên đoán qua các thông số thất bại lâm sàng và miễn dịch Các thông số Kappa P Độ nhạy % (KTC 95%) Độ đặc hiệu (%) (KTC 95%) PPV % (KTC 95%) NPV % (KTC 95%) Thất bại lâm sàng 0,038 0,073 3,6 (0,4-12,3) 98,8 (97,6-99,5) 20,0 (2,5-55,6) 92,4 (90,2-94,2) Thất bại miễn dịch (CD4 gần nhất < CD4 trước điều trị) 0,139 <0,001 19,6 (10,2-32,4) 93,8 (91,7-95,5) 21,2 (11,1-34,7) 93,3 (91,1-95,0) Thất bại miễn dịch (CD4 gần nhất < 100 tế bào/µl) 0,278 <0,001 26,8 (15,8-40,3) 96,7 (95,0-97,9) 40,5 (24,8-57,9) 94,0 (91,9-95,7) Thất bại miễn dịch hoặc lâm sàng 0,222 <0,001 37,5 (24,9-51,5) 90,2 (87,7-92,4) 24,4 (15,8-34,9) 94,5 (92,4-96,1) *P (P- value): trị số P, KTC: Khoảng tin cậy BÀN LUẬN Điều trị ARV nếu không ức chế được vi rút sẽ dẫn đến những tiến triển nặng của bệnh và nguy cơ tử vong cho bệnh nhân(8). Trong số 720 bệnh nhân có kết quả TLVR từ năm 2015-2018 tại Khánh Hòa thì tỉ lệ TLVR dưới ngưỡng ức chế chiếm tỉ lệ cao, cao hơn so với nghiên cứu của tác giả ở Hồ Chí Minh(6) và tương đồng so với các nghiên cứu khác trên thế giới như nghiên cứu ở Thụy Điển(3), báo cáo quốc gia Việt Nam năm 2018(2). Kết quả này cho thấy tỉnh đã đạt được mục tiêu thứ 3 (92,2%) trong mục tiêu 90-90-90 nằm trong chiến lược quốc qua về phòng chống HIV, hướng tới đẩy lùi dịch HIV/AIDS vào năm 2030(10). Trong nghiên cứu này chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa tuổi, giới, nơi điều trị với TBVR, các yếu tố lâm sàng và miễn dịch trước và sau điều trị đều có mối liên quan đến TBVR, kết quả này là tương đồng với nghiên cứu của nhóm tác giả ở Ấn Độ(4). Nghiên cứu này cho thấy khi CD4 trước điều trị càng giảm thấp thì tỉ lệ TBVR càng cao. Điều này mang ý nghĩa cảnh báo cho những bác sĩ điều trị ARV đối với những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng nặng hoặc suy giảm miễn dịch khi bắt đầu điều trị có nguy cơ thất bại vi rút. Theo như diễn biến tự nhiên của nhiễm HIV thì khi TLVR tăng cao sẽ dẫn tới số lượng tế bào CD4 giảm thấp, từ đó sẽ biểu hiện ra lâm sàng những bệnh nhiễm trùng cơ hội. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ không tương đồng trong các tiêu chuẩn thất bại điều trị là cao. So với các nghiên cứu trong nước và trên thế giới thì tỉ lệ này cũng cao hơn, như nghiên cứu tại Hồ Chí Minh (38%- 50%)(6) và nghiên cứu ở Ấn Độ (18%-28%)(4). Mặc dù TLVR giảm, tế bào CD4 tăng sau khi điều trị thường xảy ra cùng nhau, nhưng điều này không phải lúc nào cũng xảy ra. Một số người ức chế được vi rút hoàn toàn nhưng CD4 của họ vẫn ở mức thấp và không cải thiện, trong khi ngược lại có những bệnh nhân phục hồi CD4 tốt nhưng TLVR vẫn tăng(4). Trong nghiên cứu này có sử dụng hệ số Kappa để đánh giá tỉ lệ phần trăm tương đồng giữa yếu tố miễn dịch, lâm sàng với thất bại về mặt vi rút. Kết quả cho thấy hệ số Kappa rất thấp, đây là điểm khác biệt của nghiên cứu này Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 183 với các nghiên cứu trước đây, giúp nghiên cứu này có thêm công cụ để khẳng định sự đồng thuận giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị. Độ nhạy và giá trị tiên đoán dương của TBLS hoặc TBMD là thấp. Xem thất bại vi rút là tiêu chuẩn thì độ nhạy của TBLS hoặc TBMD dự báo thất bại vi rút chỉ là 37,5%, ít hơn một nữa bệnh nhân có tỉ lệ thất bại về mặt vi rút khi có TBLS hoặc TBMD. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của nhóm tác giả ở Mumbai, Ấn Độ(4), và thấp hơn kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả ở Hồ Chí Minh với độ nhạy hơn 68%(6) và ở Nigeria với độ nhạy của TBMD đối với TBVR 58%(8). Nguyên nhân sự khác biệt có thể thời điểm nghiên cứu khác nhau hoặc đối tượng đưa vào nghiên cứu ở những thời gian điều trị khác nhau. Do đó, ngay cả khi bệnh nhân xác định TBVR thì đã tăng thời gian thất bại điều trị, điều này sẽ tăng nguy cơ tử vong hoặc có khả năng gia tăng sự phát triển của vi rút đột biến kháng thuốc do vi rút không được ức chế bởi một phác đồ điều trị thay thế. Từ nghiên cứu này cho thấy TBLS hoặc TBMD khó có thể dự đoán TBVR. Độ nhạy thấp, giá trị tiên đoán dương thấp cho thấy TBLS hoặc TBMD khó tiên đoán được khả năng TBVR. Độ đặc hiệu của TBLS là rất cao, do đó cần phải xét nghiệm đo TLVR ngay khi phát hiện TBLS để phát hiện thất bại vi rút và chuyển đổi phác đồ điều trị kịp thời. Độ đặc hiệu của TBMD cũng rất cao, đặc biệt là CD4 gần nhất <100 tế bào/µl, vì vậy không nên đợi đến đợt tập trung làm xét nghiệm TLVR mà cần gửi bệnh nhân đến cơ sở gần nhất để đo TLVR ngay. Bên cạnh nỗ lực tăng tỉ lệ phát hiện người nhiễm mới HIV trong cộng đồng và đưa vào điều trị ngay khi có kết quả dương tính HIV, thì chăm sóc và hỗ trợ bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị, để tăng chất lượng điều trị ARV thông qua theo dõi thường quy xét nghiệm TLVR là hết sức cần thiết. Tỉ lệ không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị cao có thể do các nguyên nhân như quá trình điều trị ARV gián đoạn do tính chất công việc, bệnh nhân bỏ các đợt xét nghiệm TLVR trong năm dẫn đến phát hiện muộn TBVR. Cần có những nghiên cứu khác tìm ra nguyên nhân vì sao tỉ lệ không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị lại cao như vậy. Nghiên cứu này có một số hạn chế không thể tránh khỏi do sử dụng dữ liệu thứ cấp có sẵn. Thời điểm các xét nghiệm CD4 và TLVR không được tiến hành cùng thời điểm do xét nghiệm TLVR thường tập trung và phụ thuộc vào kế hoạch thực hiện của địa phương và dự án hỗ trợ. Điều này cũng có thể ảnh hưởng đến tỉ lệ không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị và sai lệch các giá trị tiên đoan và có thể làm tăng tỉ lệ không tương đồng giữa các tiêu chuẩn thất bại điều trị. Hơn nữa, việc không thu thập một số yếu tố có thể liên quan đến thất bại điều trị như tuân thủ điều trị của bệnh nhân cũng ảnh hưởng đến khả năng diễn giải mối tương quan giữa lâm sàng, miễn dịch và nồng độ vi rút trong đánh giá thất bại điều trị của người nhiễm HIV. Tuy nhiên, nghiên cứu này được thực hiện với cỡ mẫu lớn, trên toàn bộ bệnh nhân điều trị ARV trong tỉnh có xét nghiệm TLVR nên mang tính đại diện cao và kết quả nghiên cứu cung cấp thêm các bằng chứng hữu ích cho chăm sóc điều trị bệnh nhân HIV trong tỉnh cũng như khu vực. KẾT LUẬN Tải lượng vi rút dưới ngưỡng ức chế đạt mục tiêu thứ 3 trong mục tiêu 90-90-90 và các yếu tố liên quan đến TBVR là yếu tố miễn dịch hoặc lâm sàng trước điều trị thấp và số lượng CD4 sau điều trị giảm. Nghiên cứu phát hiện gần 62% bệnh nhân có TBVR mà không TBMD hoặc TBLS, từ đó chuyển đổi phác đồ điều trị kịp thời, giảm tích lũy đột biến kháng thuốc và tăng chất lượng điều trị cho bệnh nhân. Do đó xét nghiệm TLVR kịp thời là rất cần thiết trong theo dõi điều trị ARV cho bệnh nhân. Nghiên cứu này giúp các bác sĩ điều trị ARV có cái nhìn tổng quát hơn và thận trọng hơn trong các quyết định chuyển đổi phát đồ điều trị cho bệnh nhân. Cần thiết có cơ sở xét nghiệm TLVR tại địa phương để hỗ trợ kịp thời những trường hợp cần xác Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 5 * 2019 Chuyên Đề Y Tế Công Cộng 184 nhận thất bại điều trị để chuyển đổi phác đồ điều trị kịp thời. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y tế (2017). Hướng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS. Quyết định số: 5418/QĐ-BYT ngày 01 tháng 12 năm 2017, QD-BYT-ngay-01-12-2017-cua-Bo-Y-te-ve-viec-ban-hanh- Huong-dan-dieu-tri-va-cham-soc-HIV-AIDS. 2. Bộ Y tế (2018). Báo cáo công tác phòng, chống HIV/AIDS năm 2017 và các nhiệm vụ trọng tâm năm 2018, HIV-AIDS-nam-2017-va-nhiem-vu-trong-tam-nam-2018. 3. Gisslén M, Svedhem V, Lindborg L, Flamholc L, Norrgren H, Wendahl S, et al (2017). "Sweden, the first country to achieve the Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS). HIV Med, 18(4):305-307. 4. Ingole N, Mehta P, Pazare A, et al (2013). "Performance of immunological response in predicting virological failure". AIDS Research and Human Retroviruses, 29(3):541-546. 5. Kohler P, Schmidt AJ, Cavassini M, et al (2015). "The HIV care cascade in Switzerland: reaching the UNAIDS/WHO targets for patients diagnosed with HIV". Aids, 29(18):2509-2515. 6. Lương Quế Anh (2015). "Đáp ứng Virus học so với thất bại lâm sàng và miễn dịch trên bệnh nhân nhiễm HIV điều trị ARV xét nghiệm tại Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh". Y Học Dự Phòng, phong/2015/10/. 7. Petersen ML, Tran Linh, Geng EH, Reynolds SJ, et al (2014). "Delayed switch of antiretroviral therapy after virologic failure associated with elevated mortality among HIV-infected adults in Africa". AIDS, 28(14):2097. 8. Rawizza HE, Chaplin B, Meloni ST, et al (2011). "Immunologic criteria are poor predictors of virologic outcome: implications for HIV treatment monitoring in resource-limited settings". Clinical Infectious Diseases, 53(12):1283-1290. 9. Saag MS, Westfall A, Luhanga D, Mulenga P, Chi B, Mulenga L, et al (2012). A cluster randomized trial of routine vs discretionary viral load monitoring among adults starting ART: Zambia. 19th Annual Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Seattle, WA, USA. 10. Ủy Ban nhân dân Tỉnh Khánh Hòa (2018) Kế hoạch Phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Khánh Hòa giai đoạn 2018-2020 và năm 2018. Quyết định số 2749/KH-UBND ngày 23/3/2018. Ngày nhận bài báo: 15/08/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 31/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019