Nhận xét kết quả điều trị của tocilizumab trong bệnh viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 300 NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TOCILIZUMAB TRONG BỆNH VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN TỰ PHÁT KHÁNG TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 TỪ THÁNG 1/2008 ĐẾN THÁNG 4/2016 Đặng Thị Ngọc Diễm*, Nguyễn Thị Thanh Lan* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của Tocilizumab trong điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) kháng trị ở trẻ em tại bệnh viện Nhi đồng 2 trong thời gian từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả loạt ca với 29 trường hợp VKTNTP kháng trị được dùng Tocilizumab và được theo dõi đáp ứng sau 3, 6, 12, 18, 24 tháng dựa trên thang điểm JADAS-27 tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016. Kết quả: Tỉ lệ VKTNTP kháng trị là 4,7%, tỉ lệ nữ/nam là 2,2/1, tuổi khởi phát trung bình là 6,2 ± 3,2 tuổi, thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc kháng trị 28 ± 28,2 tháng. Thể lâm sàng chủ yếu đa khớp và hệ thống, với đa khớp ưu thế, chiếm 75,8%; số khớp viêm trung bình 7,2 ± 4,9 khớp, khớp gối, cổ chân, cổ tay, khớp bàn ngón là các khớp bị ảnh hưởng nhiều. VS trung bình tại thời điểm kháng trị 70,3 ± 35,1 mm, IL6 là cytokine tăng chủ đạo, RF(+) ở 13,8% bệnh nhi, ANA(+) ở 10,3% bệnh nhi, đa số các bệnh nhân đều tổn thương xương giai đoạn II, III theo Steinbrocker, chiếm 89,3%. Tất cả bệnh nhân đều có hoạt tính bệnh (HTB) nặng theo thang điểm JADAS-27, với điểm số trung bình 23,3 ± 7 điểm tại thời điểm kháng trị. Sau điều trị với Tocilizumab ở tháng thứ 6, 100% bệnh nhi đạt được cải thiện HTB theo JADAS-27. Trước điều trị, hầu hết bệnh nhân đều dùng corticoid với liều cao, trung bình 0,8 ± 0,9 mg/kg/ngày; sau điều trị với Tocilizumab, 55,2% bệnh nhi ngưng được corticoid, thời điểm ngưng corticoid trung bình là 12 ± 7,8 tháng. Tác dụng phụ của Tocilizumab thường gặp là viêm nhiễm hô hấp (12,5%),rối loạn tiêu hóa (10%). Các tác dụng phụ nặng phải ngưng điều trị hay gây tử vong là sốc phản vệ và nhiễm trùng nặng, chiếm tỉ lệ lần lượt là 6,6% (2 trường hợp) và 6,2% (1 trường hợp). Không ghi nhận các biến chứng buộc phải ngưng điều trị khác như lao, viêm gan siêu vi, thủng loét dạ dày – ruột. Kết luận: Tất cả bệnh nhân đều có HTB nặng tại thời điểm kháng trị theo JADAS-27, 100% bệnh nhân đạt được cải thiện HTB sau tháng thứ 6 khi điều trị với Tocilizumab. Các tác dụng phụ của Tocilizumab có thể kiểm soát được, thường không nguy hiểm tính mạng, và tự hồi phục. Từ khóa: Viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị, Tocilizumab, JADAS-27. ABSTRACT RESULTS OF REFRACTORY JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS TREATMENT WITH TOCILIZUMAB AT CHILDREN’S HOSPITAL 2 FROM JANUARY 2008 TO APRIL 2016 Dang Thi Ngoc Diem, Nguyen Thi Thanh Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement of Vol. 21 - No 1 - 2017: 300 - 308 Objectives: To assess the effectiveness of Tocilizumab in treating refractory juvenile idiopathic arthritis (JIA) at Children’s Hospital 2 from January 2008 to April 2016. Methods: Case series. 29 refractory JIA cases were treated with Tocilizumab and evaluated after 3, 6, 12, 18, 24 months, based on JADAS-27 scale at Children’s Hospital 2 from January 2008 to April 2016. * Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược Tp. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Đặng Thị Ngọc Diễm ĐT: 0938078293 Email: ngocdiem121188@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 301 Results: Rate of refractory JIA was 4.7%, girl/boy ratio was 2.2 / 1, the average onset age was 6.2 ± 3.2 years, time from diagnosis to resistance was 28 ± 28.2 months. Major clinical types were polyarticular JIA and systemic JIA in with polyarticular JIA was more common, accounting for 75.8%. The average active joint count (AJC) was 7.2 ± 4.9 joints; knee, ankle, wrist, finger joint goals were the most affected joints. Average VS was 70.3 ± 35.1 mm, IL6 was a key cytokine, RF was (+) in 13.8% of patients, ANA was (+) in 10.3% of patients. The majority of patients (89.3%) had phase II, III bone lesions according to Steinbrocker. All patients had severe disease activity based on JADAS-27 scale, with the average score was 23.3 ± 7 point, at the time of treatment resistance. After 6- month treatment with Tocilizumab, 100% of patients achieved improvement in disease activity according to JADAS-27. Before treatment, most patients were treated with high-dose corticosteroid, average dose was 0.8 ± 0.9 mg/kg/day; after 12 ± 7.8 months treatment with Tocilizumab, 55.2% of patients were discontinued corticosteroids. Common side effects of Tocilizumab were respiratory infections (12.5%), dyspepsia (10%). Serious side effects of treatment which lead to discontinue were fatal anaphylaxis 6.6% (2 cases) and serious infections, 6.2% (1 case). No other complications forced to stop treatment, such as tuberculosis, hepatitis, gastrointestinal ulcer perforation had been reported. Conclusions: All patients in our research had severe disease activity at the time of treatment resistance according JADAS-27, 100% of patients achieved improvement in disease activity after 6 months being treated with Tocilizumab. The side effects of Tocilizumab can be controlled, not life-threatening, and self-recovery. Key words: Refractory juvenile idiopathic arthritis, JADAS-27, Tocilizumab. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp thiếu niên tự phát (VKTNTP) là một bệnh khớp mạn phổ biến ở trẻ em. Bệnh được định nghĩa theo Hiệp hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) là viêm khớp không rõ nguyên nhân khởi phát trước 16 tuổi và kéo dài ít nhất 6 tuần sau khi đã loại trừ các nguyên nhân khác gây viêm khớp mạn. Hầu hết bệnh nhân viêm khớp thiếu niên thể hệ thống và thể đa khớp cần phải được phối hợp thêm nhóm thuốc điều trị cơ bản hay nhóm thuốc làm thay đổi diễn tiến bệnh (DMARDs) với NSAIDs và, hoặc glucocorticoid. Những bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ điều trị chuẩn ở bậc thứ hai (DMARDs, Corticoid toàn thân), hoặc có đáp ứng nhưng lệ thuộc Corticoid được xem là kháng trị(3). Trên thế giới, có nhiều nghiên cứu về đặc điểm của nhóm VKTNTP kháng trị, đặc biệt về liệu pháp sinh học (LPSH) trong điều trị như các thuốc ức chế TNF-alpha, kháng interleukin 6 (Tocilizumab). Các thuốc ức chế TNF-alpha đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị VKTNTP kháng trị, và được sử dụng rộng rãi trên thế giới. Từ năm 2011, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp nhận dùng Tocilizumab trong điều trị viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị thể hệ thống(11), năm 2013 được dùng điều trị cho thể đa khớp ở trẻ em(5). Tại Việt Nam, ở trẻ em bị VKTNTP kháng trị, Tocilizumab đã được dùng và cho thấy có hiệu quả trong thời gian đầu theo dõi(10). Tuy nhiên, theo dõi những tác dụng phụ và đánh giá đáp ứng trong thời gian sau đó chưa được ghi nhận trong nghiên cứu. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả của Tocilizumab ở nhóm bệnh nhân VKTNTP kháng trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 ở các thời điểm sau điều trị 3, 6, 12, 18 tháng và sau 24 tháng dựa trên thang điểm JADAS-27 và một số cận lâm sàng khác. Từ đó, có cơ sở để can thiệp sớm LPSH cho nhóm bệnh nhân VKTNTP kháng trị. Với các mục tiêu nghiên cứu cụ thể bao gồm Xác định tỉ lệ các đặc điểm về dịch tễ học, lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị trước khi điều trị với Tocilizumab. So sánh chỉ số hoạt tính bệnh dựa trên thang điểm JADAS-27 trước và sau điều trị Tocilizumab 3, 6, 12, 18 tháng và sau 24 tháng. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 302 Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ trong quá trình điều trị với Tocilizumab. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Phương pháp nghiên cứu Mô tả loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Tất cả trẻ nhập viện vào khoa Tim mạch bệnh viện Nhi đồng 2, được chẩn đoán VKTNTP (tiêu chuẩn ILAR), có biểu hiện kháng trị trong thời gian nghiên cứu từ tháng 1/2008 đến tháng 4/2016. Cỡ mẫu Trong thời gian nghiên cứu, có 30 trường hợp thỏa tiêu chuẩn kháng trị, đồng ý điều trị với Tocilizumab, trong số này có 1 bé bị sốc phản vệ sau lần truyền đầu tiên nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 29 bé còn lại. Tiêu chuẩn chọn mẫu Tiêu chuẩn đưa vào Tất cả bệnh nhi thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán VKTNTP và thỏa tiêu chuẩn kháng trị, đồng ý điều trị bằng Tocilizumab, và thời gian điều trị tối thiểu là 3 tháng. Tiêu chuẩn loại ra • Các bệnh án và hồ sơ ngoại trú hồi cứu thỏa tiêu chuẩn VKTNTP kháng trị nhưng không có đầy đủ thông tin theo mẫu bệnh án soạn sẵn hoặc bệnh nhân đã bỏ tái khám sau 1 hay 2 đợt truyền Actemra. • Có chống chỉ định của Tocilizumab: Phản ứng quá mẫn với thành phần thuốc. • Bệnh nhân kháng trị thuộc nhóm ít khớp giới hạn. • Loại trừ các bệnh nhân đang bị nhiễm trùng, viêm gan B hay C tiến triển, lao, số lượng bạch cầu trung tính < 2000/mm3, tiểu cầu < 100 000/mm3, ALT hay AST > 1,5 lần giới hạn trên của giới hạn bình thường theo tuổi, bệnh nhân suy thận, tổn thương phổi mạn tính. Nội dung nghiên cứu Tham khảo bệnh án lưu trữ và hồ sơ tái khám ngoại trú của bệnh nhân VKTNTP đến khám hoặc nhập viện vào khoa Tim mạch Bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 01/2008 đến tháng 04/2016. Chọn ra các bệnh nhân VKTNTP kháng trị và thu thập số liệu trong bệnh án lưu trữ và phiếu tái khám tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 theo mẫu soạn sẵn. Thăm khám bệnh nhân và phỏng vấn bệnh nhân hoặc cha mẹ theo bảng câu hỏi soạn sẵn. Đánh giá khi bệnh nhân tái khám định kỳ để truyền thuốc vào các thời điểm 3, 6, 12, 18, 24 tháng sau truyền Tocilizumab. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm dân số nghiên cứu Tỉ lệ kháng trị là 4,7%. Tuổi khởi phát bệnh trung bình 6,2 ± 3,2. Phân bố giới tính với nữ chiếm 69%, nam chiếm 31%. Thời gian bệnh là 28 ± 28,2 tháng. Phân bố thể lâm sàng với nhóm đa khớp RF (-) chiếm 62,1%, nhóm RF (+) chiếm 13,8% và nhóm hệ thống chiếm 24,1%. Tại thời điểm kháng trị, IL6 và TNF- α đều tăng, với IL-6 là cytokine tăng chủ đạo. ANA(+), chiếm 10,3%; RF(+), chiếm 13,8%. Tổn thương xương theo phân giai đoạn Steinbrocker chủ yếu ở giai đoạn 2 và 3 chiếm lần lượt 62,1% và 27,2%. Thay đổi điện di đạm chủ yếu là giảm albumin máu (51,7%), tăng α2 globulin (96,5%), và giảm A/G (58,6%); tốc độ lắng máu trung bình 70,3 mm, điểm số JADAS-27 trung bình 23,3 điểm. Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu. N (%) m ± SD [n(min-max)] Dịch tễ học Tỉ lệ kháng trị Tỉ lệ điều trị với Tocilizumab Tuổi hiện tại 52 (4,7) 30 (2,7) 10,8 ± 4 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 303 N (%) m ± SD [n(min-max)] Giới tính: nữ / nam Tuổi khởi phát bệnh Thời gian chẩn đoán bệnh (tháng) 20 (69) / 9 (31) 6,2 ± 3,2 28 ± 28,2 Lâm sàng Thể VKTNTP Đa khớp RF(+) Đa khớp RF(-) Hệ thống Số khớp viêm hoạt động Thời gian cứng khớp (phút) 4 (13,8) 18 (62,1) 7 (24,1) 7,2 ± 4,9 30 (0-150) Cận lâm sàng TNF-α (pg/ml) IL-6 (pg/ml) Số bệnh nhi tăng TNF-α Số bệnh nhi tăng IL-6 Cytokine chủ đạo ANA (+) RF (+) Tổn thương xương (Steinbrocker) GĐ 1 GĐ 2 GĐ 3 GĐ 4 Thay đổi điện di đạm Albumin giảm α2 globulin tăng A/G giảm Gamma globulin tăng 23 (79,3) 24 (82,8) IL6 3 (10,3) 4 (13,8) 2 (7,2) 18 (62,1) 8 (27,2) 1 (3,4) 15 (51,7) 28 (96,5) 17 (58,6) 9 (31) 11,8 (3-118) 261 (5,6-1288) Chỉ số đánh giá HTB: PGA (điểm) PtGA (điểm) VS (mm) AJC (khớp) Tổng điểm JADAS-27 (điểm) 5,5 ± 1,4 5,7 ± 1,5 70,3 ± 35,1 7,2 ± 4,9 23,3 ± 7 So sánh hoạt tính bệnh dựa trên thang điểm JADAS-27 và một số chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị Tocilizumab 3, 6, 12, 18 và 24 tháng. Điểm số từng thành phần PGA, PtGA, VS, AJC, và tổng điểm JADAS-27 giảm dần qua các tháng, giảm có ý nghĩa thống kê sau 3, 6 tháng điều trị với Tocilizumab, p < 0,001. Từ tháng thứ 6, điểm số các thành phần trên khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 2: So sánh điểm số HTB JADAS-27 qua các thời điểm theo dõi. PGA (điểm) PtGA (điểm) VS (mm) AJC (khớp) JADAS-27 T0 5,5 ± 1,4 5,7 ± 1,5 70,3±35,1 7,2 ± 4,9 23,3 ± 7 *: p < 0 ,0 0 1 # : p < 0 ,0 5 T3 2,31* 2,9* 32,9* 1,1* 7,32* T6 0,7* 1,4* 26 0,5 # 2,91* T12 0,5 0,9* 17,8 0,6 1,18 T18 1 1,2 27,3 0,2 2,55 T24 0,88 0,2 # 25,2 0,2 1,73 Thay đổi điểm số JADAS-27 Hiệu điểm JADAS-27 ở tháng 3, 6, 12, 18, 24 so với trước điều trị lần lượt là -16; -20,5; -21; -24; -21,8 điểm, đều đạt được cải thiện bệnh theo Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 304 Bulatovic (cải thiện bệnh đạt được khi hiệu số tháng sau so với tháng trước dưới -5,5 điểm, tiến triển xấu hơn khi hiệu số trên + 1,7 điểm). Sau tháng thứ 6, 100% bệnh nhi đạt được cải thiện HTB so với trước điều trị Tocilizumab. Trung bình của hiệu điểm số JADAS-27 ở tháng thứ 3 so với trước điều trị, tháng thứ 6 so với tháng thứ 3, tháng 12 so với tháng 6 lần lượt là -16,03; -4,29; -2,69. Như vậy, kết hợp 2 biểu đồ, ta thấy, cải thiện HTB nhanh nhất trong 3-6 tháng đầu, những tháng sau HTB cải thiện chậm hơn. Thay đổi Hemoglobin và số lượng tiểu cầu qua các tháng Bảng 3: Thay đổi Hemoglobin và số lượng tiểu cầu Hemoglobin (g%) Tiểu cầu (/mm 3 T0 11,4 480 000 T3 12 # 370 000* T6 12,7 # 330 000 # T12 12,8 330 000 T18 12,5 430 000 T24 12,6 370 000 #: p < 0,05; *: p < 0,001 Nồng độ hemoglobin sau 3, 6 tháng gia tăng có ý nghĩa thống kê (p< 0,05), tiểu cầu giảm sau 3 và 6 tháng có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Điều trị trước và sau kháng trị - Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ của thuốc Điều trị trước và sau khi chẩn đoán kháng trị Hầu hết các bệnh nhi đều được điều trị với corticoid và DMARDs trước khi được điều trị Tocilizumab, có 28/29 bệnh nhi sử dụng corticoid, chiếm 96,5%, với liều trung bình 0,8 ± 0,9 mg/kg/ngày. Sau một liệu trình truyền Tocilizumab, có 16/28 (55,2%) bệnh nhân ngưng được corticoid; những bệnh nhi còn lại giảm được liều corticoid, giảm đến liều trung bình 0,42 ± 0,28 mg/kg/ngày. Sau điều trị 3-6 tháng, các bé chỉ dùng DMARDs duy nhất là MTX. Bảng 4: Điều trị trước và sau dùng Tocilizumab. Trước điều trị Sau điều trị Liều (mg/kg/ngày) % Thời gian (tháng) Liều (mg/kg/ngày) % Corticoid 0,8 ± 0,9 96,5 13,9 ± 9,7 (1- 40) 0 (ngưng cor) 55,2 0,42 ± 0,28* (*: p < 0,001) 44,8 MTX 10 ± 3 96,5 7,6 ± 6,7 10 ± 3 96,5 Kết hợp DMARDs 32,1 0(ngưng DMARDs khác) 100 Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ của thuốc: Có 2 bé bị sốc phản vệ, chiếm 6,6%; 1 bé ngay từ lần đầu tiên truyền thuốc; 1 bé ở lần truyền thứ 5. Có 1/16 bé bị nhiễm trùng nặng ở liều thứ 15, chiếm 6,2%. Sau 6 tháng điều trị, xuất hiện các tác dụng phụ trên đường hô hấp, chiếm 12,5%. Các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn, đau thượng vị, chiếm 10%. Có 1/29 trường hợp có giảm bạch cầu hạt, chiếm 3,4%, có 1/29 trường hợp có rối loạn lipid máu, chiếm 3,4%, tăng men gan có 2/29 trường hợp, chiếm 6,4%. Bảng 5: Tỉ lệ các tác dụng phụ của thuốc Tocilizumab N (%) TDP nặng Sốc phản vệ 2 (6,6) TDP buộc phải ngưng điều trị Nhiễm lao, viêm gan siêu vi Nhiễm trùng nặng 1 (6,2) TDP thường gặp Viêm hô hấp 2 (12,5) Rối loạn tiêu hóa 3 (10) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 305 N (%) TDP trên cận lâm sàng Giảm bạch cầu hạt 1 (3,4) Rối loạn lipid máu 1 (3,4) Tăng men gan 2 (6,4) BÀN LUẬN Đặc điểm dân số nghiên cứu Tỉ lệ VKTNTP kháng trị trong dân số VKTNTP là 4,7%, so với nghiên cứu Nguyễn Thị Kim Yến (10,9%)(10) thì tỉ lệ này thấp hơn, có lẽ thời gian theo dõi khác nhau. Tuy nhiên, so với thế giới, kết quả là tương đương nhau (5-10%)(2). Tuổi khởi phát bệnh trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 6,2 ± 3,2 tuổi, tương tự nghiên cứu về VKTNTP kháng trị của Imagawa(8) là 7 tuổi. Phần lớn các nghiên cứu về bệnh VKTNTP đều ghi nhận trẻ gái bị nhiều hơn trẻ trai, với tỉ lệ nữ/nam khoảng 2/1-3/1(2). Đối với nhóm VKTNTP kháng trị, thể hệ thống và thể đa khớp RF(-) thường gặp hơn(2,10), tương tự với chúng tôi. Mức tăng IL6 trong nghiên cứu của chúng tôi trung vị là 261 pg/ml (5,6-1288pg/ml), cao hơn Imagawa (18,9pg/ml)(8), Nguyễn Thị Kim Yến (54,65 pg/ml)(10), có thể do HTB của các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi nặng hơn. IL-6 là cytokine chủ đạo; nghiên cứu của tác giả Tôn Thất Hoàng(12) cũng ghi nhận IL-6 là cytokine chính trong VKTNTP. Bệnh nhân có yếu tố tiên lượng kém thì nồng độ IL-6 cao hơn nhóm bệnh nhân không có yếu tố tiên lượng kém(12). Đa số các bệnh nhi lúc chẩn đoán kháng trị đều biểu hiện rối loạn điện di đạm. Kết quả này tương tự kết quả của Nguyễn Thị Kim Yến(10) trên nhóm kháng trị. Những bệnh nhân có HTB nặng liên quan đến đảo ngược tỉ lệ A/G, với rối loạn này gặp ở hơn ¾ bệnh nhi có HTB nặng(2). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tổn thương xương chủ yếu ở giai đoạn II và III, tương tự nghiên cứu Nguyễn Thị Kim Yến(10), trên nhóm VKTNTP kháng trị. Đánh giá HTB tại thời điểm kháng trị dựa trên thang điểm JADAS-27 Trong nghiên cứu của chúng tôi, điểm trung bình là 23,3 ± 7 điểm, từ 12 đến 42,9 điểm, 100% bệnh nhi có mức điểm JADAS27 ở phân độ HTB nặng(6,7,9,12). So sánh hoạt tính bệnh dựa trên thang điểm JADAS-27 và một số chỉ số cận lâm sàng trước và sau điều trị Tocilizumab 3, 6, 12, 18 và 24 tháng Từ kết quả trên cho thấy, HTB cải thiện rõ nhất trong 3-6 tháng đầu, sau 3 tháng có 96,5% bệnh nhi cải thiện bệnh và sau 6 tháng có 100% bệnh nhi cải thiện HTB; những tháng sau duy trì mức ổn định đã đạt được so với tháng trước đó, theo tác giả Bulatovic(6). Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Yến(10), sau 3 tháng điều trị với Tocilizumab, HTB của bé cải thiện trên điểm ACRPedi 30 có 92% bệnh nhi. Trong nghiên cứu của Imagawa(8), cải thiện ACRPedi 30 sau 3 tháng chiếm 94,7%, sau 12 tháng là 94,1%, ACRPedi 50 sau 3 tháng là 95%. Trong nghiên cứu của Baranov(4), sau 1 tháng, có sự cải thiện ở 82% bệnh nhi, và sau 3 tháng điều trị Tocilizumab, tất cả bệnh nhi đều đạt được cải thiện bệnh. Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả của Tocilizumab sau hơn 6 tháng hướng đến tình trạng bệnh không hoạt tính và duy trì cải thiện bệnh(4). Nồng độ hemoglobin gia tăng và số lượng tiểu cầu giảm có ý nghĩa thống kê sau 3-6 tháng đầu từ khi truyền thuốc. Trong nghiên cứu Baranov(4), số lượng hemoglobin tăng dần từ 9,2g% lên 10,5g%, 11,7g% sau 3 tháng và 12 tháng, số lượng tiểu cầu sau 3 tháng, 12 tháng giảm từ 480000/mm3 xuống 320000/mm3 và 300000/mm3. Sau truyền Tocilizumab, cải thiện lâm sàng và cận lâm sàng rõ ràng trong 3-6 tháng đầu, những tháng sau đó, các chỉ số đạt Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 306 đến mức ổn định và duy trì cải thiện bệnh ở mức không HTB. Điều trị trước và sau kháng trị - Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ của thuốc Điều trị trước và sau dùng Tocilizumab Lúc kháng trị, các bệnh nhân đều phải sử dụng corticoid liều cao, thời gian dùng kéo dài, không ngưng hay giảm được liều, dù đã kết hợp với MTX và DMARDs khác. HTB tăng lại khi giảm hay ngưng corticoid để chuyển sang NSAIDs. Đối với các trường hợp kháng trị, corticoid liều cao có thể kiểm soát được HTB trong đợt cấp, nhưng không ngăn ngừa tiến triển hủy xương, hay sụn khớp, không làm giảm tỉ lệ tàn phế ở trẻ, hơn nữa, khi sử dụng thuốc lâu dài dẫn đến những tác dụng phụ nặng không thể đảo ngược được, đặc biệt là lùn, chậm dậy thì, suy tuyến thượng thận, loãng xương và rối loạn nội tiết(1). Do đó, các bệnh nhân VKTNTP kháng trị cần phải nâng bậc điều trị với các DMARDs sinh học càng sớm càng tốt. Trong nghiên cứu Imagawa(8), các bệnh nhân trước điều trị dùng corticoid với liều trung bình 0,16 mg/kg/ngày (từ 0,02 đến 0,3 mg/kg/ngày), thấp hơn rất nhiều so với liều trong nghiên cứu của chúng tôi, do nhóm bệnh của chúng tôi thời gian điều trị kéo dài, không có điều kiện dùng LPSH sớm. Sau khi được điều trị với Tocilizumab, hơn phân nửa bé ngưng được corticoid, chiếm 55,2%, đa số ngưng được thuốc kháng viêm tác dụng nhanh nhiều tác dụng phụ này sau 6 tháng – thời điểm mà hầu hết bệnh nhi đạt được sự cải thiện bệnh trên lâm sàng và cận lâm sàng. Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ của thuốc Trong nghiên cứu của chúng tôi, tác dụng phụ thường gặp nhất là viêm nhiễm hô hấp trên, chiếm 12,5%, tiếp đến là rối loạn tiêu hóa với các triệu chứng nôn, buồn nôn, đau thượng vị, rối loạn đi tiêu, chiếm 10%, xuất hiện sau khi truyền Tocilizumab trong 3-6 tháng. Những tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có thể liên quan đến sử dụng corticoid, NSAIDs. Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi chưa khảo sát được mối liên quan giữa tác dụng phụ trên với từng thuốc được kết hợp với LPSH. Tuy nhiên những bệnh nhân có biểu hiện trên đường tiêu hóa có cải thiện lâm sàng với các thuốc kháng axit dạ dày. Tác dụng phụ thường gặp trên y văn là viêm đường hô hấp, rối loạn tiêu hóa(8,11). Nghiên cứu ghi nhận có 2 trường hợp sốc phản vệ, buộc phải ngưng điều trị, chiếm 6,6%, với 1 trường hợp bị ngay từ lần đầu tiên, trường hợp còn lại bị ở liều Tocilizumab thứ 5, dù có cải thiện ở tháng thứ 3 sau truyền, trường hợp này có thể do phản ứng xảy ra chậm hoặc do cơ thể bé xuất hiện kháng thể chống Tocilizumab theo như y văn(8). Tác dụng phụ nhiễm trùng nặng, trong nghiên cứu chúng tôi là 1 trường hợp viêm phổi nặng, xuất hiện ở đợt truyền thuốc tháng thứ 15, chiếm 6,2%. Bé này qua 3, 6, 12 tháng vẫn đạt được sự cải thiện bệnh tốt. Tuy nhiên, bệnh nhi tử vong sau đó do nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng không khống chế được. Các nhiễm trùng như lao, viêm gan siêu vi, tác dụng nặng trên đường tiêu hóa như thủng dạ dày ruột không gặp trong nghiên cứu của chúng tôi, cũng như trong y văn(4,8). Các bất thường trên cận lâm sàng như giảm bạch cầu hạt, chiếm 3,4%,với số lượng neutrophil từ 500 đến 1000/mm3, hồi phục về bình thường sau 2 tuần, không liên quan nhiễm trùng khu trú hay toàn thân, không cần điều trị, và vẫn tiếp tục dùng Tocilizumab sau đó. Y văn thế giới, đây là bất thường trên cận lâm sàng thường gặp nhất, chiếm 41%(4), xuất hiện ở đợt đầu tiên và hồi phục sau 1 tuần, trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ này thấp hơn, có thể do nhóm nghiên cứu của chúng tôi tại thời điểm kháng trị HTB nặng hơn, phản ứng viêm gia tăng nhiều, trong đó có tăng số lượng bạch cầu nên sau đợt truyền đầu tiên, số lượng neutrophil giảm xuống nhưng chưa tới ngưỡng chẩn đoán giảm bạch cầu hạt. Rối loạn lipid máu liên quan đến tăng nhẹ cholesterol và LDL với tỉ lệ 3,4%, có 1 trường hợp đến hết thời điểm theo dõi trong nghiên cứu, trường hợp này không cần dùng thuốc hạ lipid máu, bé tự hồi phục về giá trị bình thường, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Nghiên cứu Y học Nhi Khoa 307 không cần điều chỉnh liều thuốc. Tăng men gan AST và ALT trong nghiên cứu của chúng tôi có 2/29 trường hợp, xuất hiện sau những đợt truyền đầu tiên, với giá trị lớn hơn 2 lần ULN theo tuổi, không có những nguyên nhân khác của tăng men gan như viêm gan siêu vi, nhiễm trùng, điều trị là ngưng những thuốc cơ bản như MTX có ảnh hưởng tới men gan, 2 trường hợp này sau đó men gan trở về giá trị bình thường sau 3 tháng, bé tiếp tục các thuốc như cũ, và tiếp tục truyền Tocilizumab, không ghi nhận tăng men gan trên 2 bé này trong những đợt truyền thuốc sau. Trên y văn(10,12) cũng ghi nhận các tác dụng phụ trên cận lâm sàng thường gặp là giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu không liên quan truyền Tocilizumab, tăng men gan ALT trên 2,5 lần ULN, rối loạn lipid máu với gia tăng cholesterol, LDL. Các bất thường này thường tự giới hạn và không cần điều trị. KẾT LUẬN Tỉ lệ VKTNTP kháng trị là 4,7%, tuổi khởi phát trung bình là 6,2 ± 3,2 tuổi. Thể lâm sàng chủ yếu đa khớp và hệ thống. Số khớp viêm là 7,2 ± 4,9; VS trung bình là 70,3 ± 35,1 mm; IL6 là cytokine tăng chủ đạo, đa số bệnh nhi đều tổn thương xương giai đoạn II, III theo Steinbrocker. Tại thời điểm kháng trị, 100% bệnh nhân đều có HTB nặng với điểm số JADAS-27 trung bình là 23,3 ± 7 điểm. Cải thiện bệnh được ghi nhận sau 3-6 tháng đầu truyền Tocilizumab; 100% bệnh nhân đạt được cải thiện bệnh sau 6 tháng. Sau điều trị Tocilizumab, 55,2% bệnh nhi ngưng được corticoid. Tác dụng phụ của Tocilizumab thường gặp là viêm nhiễm hô hấp (12,5%), rối loạn tiêu hóa (10%), giảm với các thuốc kháng axit dạ dày. Các tác dụng phụ nặng phải ngưng điều trị hay gây tử vong là sốc phản vệ (6,6%) và nhiễm trùng nặng (6,2%). Không ghi nhận các biến chứng buộc phải ngưng điều trị khác như lao, viêm gan siêu vi, thủng loét dạ dày – ruột. Các bất thường trên cận lâm sàng thường gặp và tự giới hạn là giảm bạch cầu hạt, rối loạn lipid máu, tăng men gan. KIẾN NGHỊ LPSH với anti-IL6 (Tocilizumab) tỏ ra có hiệu quả và dung nạp tốt ở trẻ em, cần được xem xét kết hợp sớm ở các trẻ VKTNTP kháng trị thể đa khớp, thể hệ thống. Trong thời gian điều trị với LPSH, đánh giá HTB bằng điểm số JADAS-27 thường xuyên là cần thiết để điều chỉnh các thuốc kháng viêm tác dụng nhanh như steroid, NSAIDs và LPSH (liều thuốc, thời gian truyền giữa các đợt). Các tác dụng phụ hay gặp của Tocilizumab có thể kiểm soát được, thường không nguy hiểm tính mạng, tự hồi phục. Những tác dụng phụ nặng khác có thể gây tử vong và buộc phải ngưng điều trị (nhiễm trùng nặng, sốc phản vệ) cần chú ý tầm soát ngay trong lần ttruyền đầu tiên cũng như trong quá trình truyền thuốc về sau. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alexeeva EI et al (2007), “Juvenile rheumatoid arthritis. Etiology, Pathogenesis. Clinic, Algorithms for diagnosis and treatment”, Guidelines for physicians, teachers, researchers Under the general editorship of Academician of RAMS. 2. American College of Rheumatology (2002), “Guidelines for the management of rheumatoid arthritis”, Arthritis Rheum, 46 (2), 328-374. 3. American College of Rheumatology (2011), “ACR 2011 Recommendations for the Treatment of Juvenile idiopathic arthritis”, from: 4. Baranov AA (2011), “Biologic Therapy in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis – A Unique Single Centre Experience at the Scientific-Research Pediatric Centre in the Russian Federation”, Clin Rheumatol, 32, 1153-1175. 5. Brunner HI et al (2012), “Efficacy and safety of Tocilizumab on patients with polyarticular-course JIA: data from a phase 3 trial”, ACR abstracts, 64, 1597. 6. Butalovic CM, et al (2014), “Interpretation of the Juvenile Arthritis Disease Activity Score: responsiveness, clinically important differences and levels of disease activity in prospective cohorts of patients with juvenile idiopathic arthritis”, Rheumatology Oxford, Feb, 53(2), 307-312. 7. Consolaro A, Negro G, Martini A, et al (2012), “Targeting Remission in Juvenile Idiopathic Arthritis in Routine Clinical Care: Experience in 175 Newly Diagnosed Patients”, Clin Exp Rheumatol, 30 (73), 157-162. 8. Imagawa T, Ozawa R, Miyamae T, et al. (2012), “Efficacy and safety in 48-week treatment of Tocilizumab in children with polyarticular course juvenile idiopathic arthritis with Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số 1 * 2017 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản – Bà Mẹ Trẻ Em 308 polyarticular or oligoarticular onset”, Mod Rheumatol, 66, 109- 115. 9. Nguyễn Đình Toại, Nguyễn Thị Thanh Lan (2014), “Áp dụng thang điểm JADAS-27 và khuyến cáo ACR-2011 để đánh giá hoạt tính bệnh và phân nhóm điều trị trẻ viêm khớp thiếu niên tự phát tại bệnh viện Nhi đồng 2”, Tạp chí Nội khoa Việt Nam 6/2015, chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, 29-37. 10. Nguyễn Thị Kim Yến, Nguyễn Thị Thanh Lan (2013), “Đặc điểm viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị tại bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1/2008 đến 7/2013”, Tạp chí Nội khoa Việt Nam 6/2014, chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược Tp Hồ Chí Minh, 30-35. 11. NICE Technology Appraisal 238 (2015): The efficacy and safety of Tocilizumab in children with active Systemic JIA. 12. Tôn Thất Hoàng, Nguyễn Thị Thanh Lan (2015), “Khảo sát mối liên quan giữa nồng độ IL-6 và TNF-α với hoạt tính bệnh của trẻ VKTNTP tại bệnh viện Nhi đồng 2”, Tạp chí Nội khoa Việt Nam 7/2016, chuyên ngành Nhi, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, 32-37. Ngày nhận bài báo: 24/11/2016 Ngày phản biện nhận xét bài báo 21/12/2016 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2017