Tài liệu Nghiên cứu xây dựng mô hình 2d Qsar và Docking trên các chất cấu trúc Adamantyl ức chế 11-β Hydroxysteroid Dehydrogenase 1: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 327
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH 2D QSAR VÀ DOCKING
TRÊN CÁC CHẤT CẤU TRÚC ADAMANTYL
ỨC CHẾ 11-Β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
Thái Khắc Minh*, Nguyễn Thị Thanh Lan*
TÓM TẮT
Mở đầu và mục tiêu: Hội chứng chuyển hóa là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và
đái tháo đường typ 2. Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị
và các phương pháp điều trị hiện nay chỉ có thể làm giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ.
Trong những năm gần đây, 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), enzym quan trọng trong
hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng
chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D QSAR và docking trên nhóm dẫn chất adamantyl được xây dựng
nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời
sàn...
7 trang |
Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 13/07/2023 | Lượt xem: 230 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu xây dựng mô hình 2d Qsar và Docking trên các chất cấu trúc Adamantyl ức chế 11-β Hydroxysteroid Dehydrogenase 1, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 327
NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH 2D QSAR VÀ DOCKING
TRÊN CÁC CHẤT CẤU TRÚC ADAMANTYL
ỨC CHẾ 11-Β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
Thái Khắc Minh*, Nguyễn Thị Thanh Lan*
TÓM TẮT
Mở đầu và mục tiêu: Hội chứng chuyển hóa là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và
đái tháo đường typ 2. Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị
và các phương pháp điều trị hiện nay chỉ có thể làm giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ.
Trong những năm gần đây, 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), enzym quan trọng trong
hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng
chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D QSAR và docking trên nhóm dẫn chất adamantyl được xây dựng
nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời
sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1.
Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: Mô hình 2D QSAR được xây dựng dựa trên thuật toán bình
phương tối thiểu từng phần PLS trên cơ sở dữ liệu tập gồm 174 dẫn chất adamantyl carbonyl với giá trị
hoạt tính sinh học IC50. Công cụ FlexX/LeadIT được sử dụng để nghiên cứu mô hình mô tả phân tử
docking. Mô hình 2D QSAR và docking sau khi xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư viện gồm
64229 chất để tìm ra những chất có tiềm năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1.
Kết quả: Nghiên cứu xây dựng được mô hình 2D QSAR trên nhóm dẫn chất adamantyl với giá trị R2
là 0,74. Các giá trị đánh giá mô hình cho thấy mô hình có khả năng dự đoán đúng và sai số giữa giá trị dự
đoán và giá trị thực nghiệm nhỏ hơn 0,5. Mặt khác, phân tích kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1 cho
thấy các acid amin đóng vai trò quan trọng trong việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183.
Kết quả ứng dụng mô hình 2D QSAR và docking trên thư viện 64229 chất cho thấy nhiều hợp chất
diterpenoid được dự đoán có tác dụng ức chế tốt cũng như khả năng gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1.
Kết luận: Khả năng dự đoán của mô hình 2D QSAR và mô hình docking trong nghiên cứu có sự
tương quan với nhau. Mô hình adamantyl carbonyl có khả năng dự đoán tốt. Dựa trên các kết quả thu
được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp và thiết kế các cấu trúc diterpenoid tiềm năng để tiếp tục thử hoạt
tính ức chế enzym 11-β-HSD1 in vitro và in vivo.
Từ khóa: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, adamantyl carbonyl.
ABSTRACT
2D QSAR MODEL AND MOLECULAR DOCKING STUDY ON ADAMANTYL DERIVATIVES
AS 11-Β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 INHIBITORS
Thai Khac Minh, Nguyen Thi Thanh Lan
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 327 – 333
Background and objectives: The metabolic syndrome is a major factor that increases the risk of
cardiovascular disease and type 2 diabetes. However, it has not been recognized as a therapeutic indication
by regulatory authorities, and all current treatments only improve the individual features of the metabolic
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 328
syndrome. Recently, 11-β-hydroxysteroide dehydrogenase 1 (11-β-HSD1), a crucial enzyme in
glucocorticoid action, has been demonstrated as a prospective target in metabolic syndrome treatment. In
this study, 2D QSAR models and molecular docking on adamantyl derivatives were utilized to analyze
interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1 structure and predict novel
11-β-HSD1 inhibitors.
Materials and methods: 2D QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in
MOE on 174 adamantyl carbonyl compounds. FlexX/LeadIT was used for molecular docking. 2D QSAR
models and docking were applied for screening a 64229 compounds library aimed at identifying innovative
11-β-HSD1 inhibitors.
Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D QSAR model were generated with R2
of 0.74. Validation results showed that developed model had high predictive ability, and the deviations
between predicted values and experimental values were lower than 0.5. Docking results indicated that
amino acids played a significant role in binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183. Subsequently, 2D
QSAR models and docking were applied on a 64229 compounds library and the results showed that several
diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and low docking scores.
Conclusions: Predictability of the 2D QSAR models and docking models in this study were correlated
together. Based on the results, we proposed semi-synthesizing and designing potential diterpenoids to
conduct in vitro and in vivo assessment for 11-β-HSD1 inhibition.
Key words: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolic syndrome, adamantyl carbonyl.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng chuyển hóa (HCCH) được định
nghĩa là tập hợp các bất thường về chuyển hóa
bao gồm béo bụng, đề kháng insulin, rối loạn
dung nạp glucose, tăng huyết áp và rối loạn
lipid huyết(10,13). HCCH là yếu tố chính làm gia
tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đái tháo
đường typ 2, ước tính khoảng 80% bệnh nhân
đái tháo đường typ 2 ở mức cần phải điều trị
HCCH. Bên cạnh đó, béo phì, thường kết hợp
với béo bụng (một đặc trưng của HCCH),
cũng là yếu tố nguy cơ hàng đầu của đái tháo
đường typ 2, HCCH, bệnh tim mạch, đột quỵ
và một số loại ung thư(6,14,16). Tuy vậy, hội
chứng này vẫn chưa được chính thức công
nhận là một chỉ định điều trị và các phương
pháp điều trị hiện tại chỉ có thể giảm triệu
chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ.
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu
đã chứng minh hoạt động glucocorticoid tại
mô (sự chuyển hóa qua lại giữa dạng cortison
bất hoạt và dạng cortisol hoạt động) đóng vai
trò quan trọng trong HCCH(2,12,17). Vì thế, các
chất đối kháng cortisol được quan tâm nghiên
cứu với mong muốn tìm ra phương pháp điều
trị mới cho các rối loạn của HCCH. Trong đó
không thể không kể đến các chất ức chế
enzym 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
(11-β-HSD1). Đây được xem là nhóm chất đối
kháng cortisol tiềm năng nhất cho điều trị đái
tháo đường typ 2 và béo phì(1,8). Nhiều nhóm
cấu trúc khác nhau được chứng minh có khả
năng ức chế enzym 11-β-HSD1 ở người như
dẫn chất của acid glycyrrhetinic(3), adamantyl,
quinolyl benzamid(9), triazol, thiazolon, sulfon,
sulfonamid, piperidin(4,11,15), các chất có cấu
trúc khác. Tuy nhiên, cho đến nay, không có
nhiều nghiên cứu thiết kế thuốc trên enzym
11-β-HSD1 được công bố. Cụ thể, chỉ có một
vài ví dụ của chất ức chế 11-β-HSD1 được
thiết kế hợp lý như nghiên cứu của nhóm tác
giả Lee và cộng sự năm 2008, nhóm nghiên
cứu của Yang năm 2009, nhóm tác giả Lagos
và cộng sự năm 2014. Trong nghiên cứu này,
mô hình 2D QSAR và docking trên các chất ức
chế 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
được tiến hành trên nhóm cấu trúc adamantyl
carbonyl. Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 329
ligand, nghiên cứu sẽ tiến hành xây dựng các
mô hình QSAR - mối liên hệ giữa cấu trúc và
tác động ức chế enzym 11-β-HSD1 trên cơ sở
dữ liệu thu thập được. Những mô hình này có
thể ứng dụng để sàng lọc số lượng lớn các
chất sẵn có trong ngân hàng dữ liệu, định
hướng thiết kế nhằm tìm ra những chất có khả
năng ức chế enzym 11-β-HSD1. Theo hướng
thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu, mô
hình mô tả phân tử docking được sử dụng để
khảo sát khả năng gắn kết của những nhóm
cấu trúc kể trên với enzym 11-β-HSD1. Mô
hình docking cũng góp phần định hướng thiết
kế để tìm ra những chất ức chế tiềm năng trên
enzym 11-β-HSD1, ứng dụng trong phối hợp
điều trị đái tháo đường typ 2 và béo phì.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mô hình 2D QSAR được xây dựng dựa
trên thuật toán bình phương tối thiểu từng
phần PLS trong phần mềm MOE
(www.chemcomp.com) trên cơ sở dữ liệu gồm
174 dẫn chất adamantyl carbonyl có giá trị
IC50. Mô hình được đánh giá bằng các phương
pháp mô tả trong tài liệu(5,7,18). Mặt khác, công
cụ FlexX tích hợp trong LeadIT
(www.biosolveit.de) được sử dụng để nghiên
cứu mô hình mô tả phân tử docking của hai tập
chất này. Mô hình 2D QSAR và docking sau khi
xây dựng được ứng dụng để sàng lọc trên thư
viện gồm 64229 chất để tìm ra những chất có
tiềm năng ức chế tốt enzym 11-β-HSD1.
KẾT QUẢ
Mô hình 2D QSAR với tập dẫn chất
adamantyl carbonyl
Tập dữ liệu là các dẫn chất có cấu trúc
adamantyl carbonyl gồm 182 chất thu thập
từ các bài báo khoa học. Tập hợp 182 chất
được phân chia đa dạng thành tập xây
dựng (146 chất) để xây dựng mô hình và
tập kiểm tra (36 chất) để đánh giá mô hình.
Tập xây dựng được loại 8 chất gây nhiễu.
Từ tập hợp 138 chất còn lại, sau khi lọc, lựa
chọn được 3 thông số mô tả là
BCUT_SLOGP_3, logS và logP(o/w).
Kết quả từ cơ sở dữ liệu 138 chất xây dựng
được mô hình A1 với phương trình hồi quy:
pIC50 = 9,12738 − 2,36024 × BCUT_SLOGP_3 +
1,10662 × logS − 1,28414 × logP(o/w).
Mô hình có giá trị R2 = 0,68 (lớn hơn 0,5) và
RMSE = 0,46 (nhỏ hơn 0,5), chứng tỏ phương
trình hồi quy có ý nghĩa. Tiếp theo đánh giá
khả năng dự đoán của mô hình thông qua kết
quả đánh giá trên tập xây dựng mô hình (138
chất) và tập kiểm tra (36 chất) và kết quả trình
bày ở Bảng 1.
Bảng 1: Kết quả mô hình QSAR và chỉ tiêu tham
khảo của các tham số đánh giá
Tham số Kết quả
Chỉ tiêu tham
khảo
Đánh giá
Tập huấn luyện (n=138)
R
2
0,68 > 0,6 Đạt
RMSE 0,46
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Có thể chấp
nhận
0,66 > 0,5 Đạt
RMSELOO 0,47
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Có thể chấp
nhận
0,70 > 0,5 Đạt
0,47
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Có thể chấp
nhận
(Y-
ngẫu nhiên)
0,66 > 0,2 Đạt
0,55 > 0,5 Đạt
Δ 0,26 < 0,2 Không đạt
Tấp kiểm tra (n=36)
0,85 > 0,6 Đạt
RMSEpred 0,40
< 0,5; tốt nhất
<0,3
Đạt
0,76 > 0,5 Đạt
Δ 0,13 < 0,2 Đạt
CCC 0,91 ≥ 0,85 Đạt
Đường thẳng tương quan pIC50 thực
nghiệm và dự đoán của tập xây dựng và tập
kiểm tra theo mô hình A1 được biểu diễn
trong hình 1. Đa số các chất của tập xây dựng
cũng như tập ngoại đều nằm trong khoảng ±
5% so với đường tuyến tính của tập xây dựng.
Như vậy, mô hình 2D QSAR có thể tiếp tục
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 330
được phát triển trên toàn cơ sở dữ liệu. Tiến
hành trên tập 174 chất này xây dựng được mô
hình A có giá trị R2 = 0,74 và RMSE = 0,45.
Phương trình hồi quy mô hình A: pIC50 =
9,26323 − 2,52745 × BCUT_SLOGP_3 + 1,06363
× logS − 1,19313 × logP(o/w).
Đường thẳng tương quan pIC50 thực
nghiệm và dự đoán của toàn tập 174 chất theo
mô hình A được thể hiện trong hình 2. Mô
hình A có giá trị CCC = 0,85 (đạt yêu cầu theo
chỉ tiêu tham khảo(7)), chứng tỏ khả năng dự
đoán của mô hình có độ tin cậy cao.
Kết quả docking trên cấu trúc 11-β-HSD1 với
tập adamantyl
Từ PDB, lựa chọn cấu trúc 2ILT (ligand
đồng kết tinh nhóm adamantyl) để docking
với tập adamantyl carbonyl, và 3D3E (ligand
đồng kết tinh nhóm benzamid) để docking tập
dẫn chất quinolyl benzamid. Kết quả docking
trên hai protein khá tương đương nhau. Tất cả
182 chất đều docking thành công vào khoang
gắn kết của 2ILT cũng như 3D3E. Điểm số
docking thay đổi từ -21,56 kJ/mol đến -1,77
kJ/mol đối với 2ILT và từ -20,83 kJ/mol đến
+0,11 kJ/mol với 3D3E. Đa số các phân tử
docking đều tương tác với 4 acid amin Ser170,
Tyr183, Tyr177, Leu126, cho thấy vai trò quan
trọng của các acid amin này trong khoang gắn
kết. Trong 182 chất của tập dẫn chất
adamantyl carbonyl, BMCL-2010-6725-11l là
chất có điểm số docking tốt nhất (-21,56
kJ/mol) Hình 3. Ngược lại với BMCL-2010-
6725-11l, phân tử BMCL-2010-6725-6 cấu trúc
đơn giản, ít nhóm cho nhận liên kết hydro, dị
vòng hay vòng thơm nên tạo ít liên kết với các
acid amin trong khoang gắn kết Hình 4.
Hình 1: Đường biểu diễn sự tương quan giữa giá
trị pIC50 thực nghiệm và dự đoán theo mô hình A1
Hình 2: Sự tương quan giữa pIC50 thực nghiệm và
dự đoán của toàn tập theo mô hình A
Hình 3: Tương tác của BMCL-2010-6725-11l với 4 acid amin quan trọng Ser170, Tyr177, Tyr183, Leu126
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 331
(A)
(B)
Hình 4: Vị trí của BMCL-2010-6725-6 trong khoang gắn kết (A) và tương tác với các acid amin trong khoang (B)
Ứng dụng của mô hình docking và QSAR
Bảng 2: Các chất được dự đoán có hoạt tính tốt theo mô hình A
Tên chất Cấu trúc
pIC50
dự
đoán
IC50 dự
đoán
(nM)
Tên chất Cấu trúc
pIC50 dự
đoán
IC50 dự
đoán (nM)
TCM11380
9,09 0,81 Effusanin-A
8,73 1,86
TCM11397
8,94 1,15 DB06743
Ginkgolid-A
8,86 1,37
TCM11312
8,90 1,26 DB08407
Platensimycin
8,37 4,26
TCM11422
8,82 1,53 TCM4277
Ingenol
8,96 1,08
Rabdoternin-
A
8,79 1,62 DB05013
Ingenol
mebutat
8,36 4,41
Rosthornin-C
8,79 1,63
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019
Chuyên Đề Dược 332
Tập ứng dụng để sàng lọc có 64229 chất
bao gồm 57423 chất từ thư viện các chất phân
lập từ những bài thuốc cổ truyền Trung Hoa
(Traditional Chinese Medicine TMC database
tcm.cmu.edu.tw) và 6806 chất từ Ngân hàng
dữ liệu thuốc Drug Bank 4.0 (www.drugbank.
ca). Kết quả các chất có kết quả dự đoán hoạt
tính sinh học tốt trình bày ở Bảng 2.
BÀN LUẬN
Từ kết quả nghiên cứu mô hình mô tả
phân tử và QSAR, nghiên cứu có thể rút ra kết
luận về sự liên quan giữa cấu trúc các dẫn chất
adamantyl carbonyl và khả năng gắn kết với
11-β-HSD1 như sau: Nhóm −C=O cần thiết để
tạo liên kết hydro với Ser170 hay Tyr183; vòng
adamantyl tạo tương tác kỵ nước với Leu126
hay Tyr177; nếu trong cấu trúc có nhiều nhân
thơm, dị vòng, các nhóm cho nhận liên kết
hydro như −NH2, −C≡N, −SO2, −OH, −OCH3
thì càng tạo được nhiều liên kết với các acid
amin, tăng khả năng gắn kết trong khoang liên
kết của 11-β-HSD1. Mặt khác, xét về tương
quan giữa điểm số docking và pIC50 thì kết
quả tương quan tương đối thấp ở cả hai cấu
trúc (<50%). Cụ thể, với 2ILT, tương quan giữa
pIC50 của 182 chất và điểm số docking là 2%,
còn với 3D3E là 11,5%.
Kết quả sảng lọc ảo ở bảng 3 cho thấy một
số nhóm hợp chất tự nhiên được dự đoán có
hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 tốt (thể
hiện qua giá trị IC50 nhỏ) như: (i) nhóm
alkaloid gồm TCM11312, TCM11380,
TCM11397, TCM11422; (ii) nhóm diterpenoid
gồm rabdoternin-A, rosthornin-C, effusanin-
A, ingenol và ingenol mebutat (trong đó,
rabdoternin-A là hợp chất có trong cây Isodon
serra, rosthornin-C có trong Isodon rosthornii,
effusanin-A có trong cây Rabdosia effusa,
ingenol và ingenol mebutat có trong nhựa cây
Euphorbia peplus).
(A)
(B)
Hình 5: Tương tác với các acid amin của ginkgolid-A (A) và platensimycin (B)
Các alkaloid tuy được dự đoán có hoạt
tính sinh học tốt nhưng cấu trúc khá cồng
kềnh nên khi tiến hành docking vào khoang
gắn kết của enzym 11-β-HSD1, chỉ có
TCM11422 có thể dock vào khoang. Các chất
diterpenoid cấu trúc nhỏ gọn hơn nên đa số có
thể dock vào khoang, ngoại trừ ingenol
mebutat. Các chất này cũng tạo liên kết với các
acid amin quan trọng trong khoang (Ser170,
Tyr177, Tyr183, Leu126). Ngoài ra, đối với các
thuốc đang sử dụng trên thị trường,
ginkgolid-A (nhóm diterpenoid),
platensimycin được dự đoán có hoạt tính ức
chế enzym 11-β-HSD1 tốt. Phân tích kết quả
docking cho thấy cả hai đều có điểm số
docking tốt (ginkgolid-A là -14,21,
platensimycin là -22,45), cả hai đều tương tác
với các acid amin quan trọng (Hình 5). Mặt
khác, ginkgolid-A có nhiều ở cây Bạch quả
(Ginkgo biloba, Ginkgoaceae), trong khi cao
Bạch quả từ lâu đã được sử dụng ở những đối
tượng cao tuổi để tăng tuần hoàn, giảm rối
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược 333
loạn trí nhớ nhưng cơ chế chưa biết rõ. Vì vậy,
cần xem xét nghiên cứu thêm khả năng ức chế
enzym 11-β-HSD1 của ginkgolid-A để giải
thích tác dụng dược lực, cũng như mở rộng
ứng dụng của chất này. Bên cạnh đó,
platensimycin cũng là một chất tiềm năng với
giá trị IC50 dự đoán nhỏ (4,26 nM) và điểm số
docking rất tốt (-22,45 kJ/mol). Đây là hợp chất
tự nhiên được phân lập từ chủng Streptomyces
platensis và đang được nghiên cứu khả năng
kháng khuẩn.
KẾT LUẬN
Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D
QSAR A khả năng dự đoán tin cậy. Nghiên
cứu cũng mô tả sự liên quan giữa cấu trúc và
khả năng gắn kết trong khoang 11-β-HSD1
của các chất ức chế enzym này. Quá trình sàng
lọc ảo trên thư viện 64229 chất được tiến hành.
Từ những kết quả nghiên cứu đạt được, các
cấu trúc tiềm năng được thiết kế và đề nghị
bán tổng hợp, thử hoạt tính ức chế enzym 11-
β-HSD để tìm ra các phân tử thuốc mới.
Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát triển
khoa học và công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) trong đề tài
mã số 106-YS.05-2015.31 (Thái Khắc Minh).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Anagnostis P, Athyros VG, Tziomalos K, Karagiannis A,
Mikhailidis DP. (2009). Clinical review: The pathogenetic
role of cortisol in the metabolic syndrome: a hypothesis. J
Clin Endocrinol Metab, 94: pp.2692-2701.
2. Anagnostis P, Katsiki N, Adamidou F, Athyros VG,
Karagiannis A, Kita M, Mikhailidis DP. (2013). 11-β-
hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors: novel
agents for the treatment of metabolic syndrome and
obesity-related disorders? Metabolism, 62: pp.21-33.
3. Andrews RC, Rooyackers O, Walker BR. (2003) Effects of
the 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor
carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2
diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 88: pp.285-291.
4. Atanasov AG, Dzyakanchuk AA, Schweizer RA. (2006).
Coffee inhibits the reactivation of glucocorticoids by 11-β-
hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a glucocorticoid
connection in the anti-diabetic action of coffee? FEBS Lett,
580: pp.4081-4085.
5. Baldi P, Nasr R. (2010). When is chemical similarity
significant? The statistical distribution of chemical
similarity scores and its extreme values. J Chem Inf Model,
50: pp.1205-1222.
6. Bays H. E, Chapman R. H, Grandy S. (2007). The
relationship of body mass index to diabetes mellitus,
hypertension and dyslipidaemia: comparison of data from
two national surveys. Int J Clin Pract, 61: pp.737-747.
7. Chirico N, Gramatica P. (2012). Real external predictivity
of QSAR models. Part 2. New intercomparable thresholds
for different validation criteria and the need for scatter plot
inspection. J Chem Inform Model, 52: pp.2044-2058.
8. Chu JW, Matthias DF, Belanoff J, Schatzberg A, Hoffman
AR, Feldman D. (2001). Successful long-term treatment of
refractory Cushing’s disease with high-dose mifepristone
(RU 486). J Clin Endocrinol Metab, 86: pp.3568-3573.
9. Coppola GM, Kukkola PJ, Stanton JL, Neubert AD,
Marcopulos N (2005). Perhydroquinolylbenzamides as
novel inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
type 1. J Med Chem, 48: pp.6696-6712.
10. Day C. (2007). Metabolic syndrome, or What you will:
definitions and epidemiology. Diab Vasc Dis Res, 4: pp.32-38.
11. Diederich S, Grossmann C, Hanke B. (2000). In the search
for specific inhibitors of human 11-β-hydroxysteroid
dehydrogenases (11-β-HSDs): chenodeoxycholic acid
selectively inhibits 11-β-HSD1. Eur J Endocrinol, 142:
pp.200-207.
12. Draper N, Walker EA, Bujalska IJ. (2003). Mutations in the
genes encoding 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
and hexose-6-phosphate dehydrogenase interact to cause
cortisone reductase deficiency. Nat Genet, 34: pp.434-439.
13. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. (2005). The metabolic
syndrome. Lancet, 365: 1415-1428.
14. Epel ES, McEwen B, Seeman T, Matthews K, Castellazzo G,
Brownell KD, Bell J, Ickovics JR. (2000). Stress and body
shape: stress-induced cortisol secretion is consistently
greater among women with central fat. Psychosom Med, 62:
pp.623-632.
15. Flyrén K, Bergquist LO, Castro VM. (2007). Piperidine
amides as 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
inhibitors. Bioorg Med Chem Lett, 17: pp.3421-3425.
16. Ford ES. (2005). Risks for all-cause mortality,
cardiovascular disease, and diabetes associated with the
metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes
Care, 28: pp.1769-1778.
17. Gathercole LL, Lavery GG, Morgan SA, Cooper MS,
Sinclair AJ, Tomlinson JW, Stewart PM. (2013). 11-β-
hydroxysteroid dehydrogenase 1: Translational and
therapeutic aspects. Endocrine Rev, 34: pp.525-555.
18. Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K. (2011). Further exploring
rm2 metrics for validation of QSPR models. Chemomet Intell
Lab Sys, 107: pp.194-205.
Ngày nhận bài báo: 18/10/2018
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018
Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- nghien_cuu_xay_dung_mo_hinh_2d_qsar_va_docking_tren_cac_chat.pdf