Mức độ nitric oxide trong hơi thở ra ở bệnh nhân có bệnh hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính chồng lấp (aco) so với bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đơn thuần và người bình thường

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 216 MỨC ĐỘ NITRIC OXIDE TRONG HƠI THỞ RA Ở BỆNH NHÂN CÓ BỆNH HEN VÀ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH CHỒNG LẤP (ACO) SO VỚI BỆNH NHÂN CÓ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH ĐƠN THUẦN VÀ NGƯỜI BÌNH THƯỜNG Nguyễn Như Vinh*,**, Trần Văn Ngọc***, Nguyễn Thị Thu Ba**** TÓM TẮT Giới thiệu: Mức nitric oxide trong hơi thở ra (FeNO) được sử dụng như là một chất chỉ điểm của tình trạng viêm theo hướng Th2 trong hen. Loại viêm này cũng được xem là có vai trò quan trọng trong bệnh hen và bệnh phổi tắc nghẽn chồng lắp (ACO). Tuy nhiên, hiểu biết về FeNO trong nhóm bệnh nhân ACO còn hạn chế. Do vậy nghiên cứu này nhằm so sánh FeNO ở nhóm bệnh nhân ACO với FeNO ở nhóm BPTNMT đơn thuần hay ở người bình thường. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang tại bệnh viện Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh từ 6-12/2016. 50 bệnh nhân ACO (40-75 tuổi), 50 bệnh nhân BPTNMT đơn thuần (41-81 tuổi) và 30 người bình thường (17-64 tuổi) được tuyển chọn. Kết quả nghiên cứu: Tuổi trung bình của các nhóm bệnh nhân ACO, BPTNMT và người bình thường lần lượt là 54, 65 và 37 tuổi. Mức FeNO trung bình ở nhóm ACO cao hơn có ý nghĩa so với mức FeNO trung bình ở nhóm bệnh nhân BPTNMT đơn thuần (31,1 so với 18,8 ppb; khác biệt, 12,4 ppb (95% CI: 4,0 - 20,7); p=0,004) và cũng cao hơn có ý nghĩa so với mức FeNO trung bình ở người bình thường (31,1 so với 15,7 ppb; khác biệt, 15,4 ppb (95% CI: 7,6 - 23,3); p<0,001). Không có sự khác biệt giữa mức FeNO trung bình giữa nhóm bệnh nhân BPTNMT đơn thuần và người bình thường (p=0,2). Kết luận: FeNO gia tăng ở bệnh nhân ACO và đây có thể là một chỉ điểm để phân biệt bệnh nhân ACO với bệnh nhân BPTNMT đơn thuần. Từ khóa: bệnh hen và bệnh phổi tắc nghẽn chồng lắp, khí nitric oxide trong hơi thở ra, eNO ABSTRACT LEVELS OF EXHALED NITRIC OXIDE (ENO) IN ASTHMA-COPD OVERLAP (ACO) PATIENTS COMPARED WITH THOSE IN COPD PATIENTS AND IN HEALTHY PERSONS IN VIETNAM Nguyen Nhu Vinh, Tran Van Ngoc, Nguyen Thi Thu Ba * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 2- 2018: 216 - 223 Background: Fractional exhaled nitric oxide (FeNO) has been used as a marker for Th2-mediated airway infammation in asthma. This type of inflammation has been proposed plays an important role in ACO. However, little is known about the FeNO levels in patients with ACO in comparison with those with COPD alone or healthy persons. Materials and Methods: A cross-sectional study conducted in Asthma and COPD clinic at University Medical Center (UMC), Ho Chi Minh City, Vietnam from 6-12/2016. We recruited 50 stable ACO patients (aged * Trung tâm Đào tạo Bác sĩ Gia đình, Đại học Y dược Tp. Hồ Chí Minh ** Khoa Thăm dò chức năng hô hấp, Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh *** Bộ môn Nội, khoa Y, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh **** Bộ môn Lao & Bệnh phổi, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. BS. Nguyễn Như Vinh ĐT: 0918141983 Email: [email protected] Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 217 40-75 years), 50 stable COPD patients (aged 41-81 years) and 30 healthy persons (aged 17-64 years). Results of the study: The mean age of ACO, COPD patients and healthy persons were 54, 65 and 37 years respectively. The mean of FeNO level was higher in subjects with ACO compared with those with pure COPD (31.1 vs 18.8 ppb; difference, 12,4 ppb (95% CI, 4.0 to 20.7); p=0.004) and compared with those in healthy persons (31.1 vs 15,7 ppb; difference, 15,4 ppb (95% CI, 7.6 to 23.3); p<0.001). There was no significant difference in means of FeNO between COPD group and healthy persons (p=0.2). Conclusions: The increased FeNO level could be found in ACO and that may be one of the characteristics to distinguish ACO from COPD alone. Keywords: asthma and COPD overlap, exhaled nitric oxide, FeNO GIỚI THIỆU Viêm đường thở là thành tố cơ bản trong cơ chế bệnh sinh của bệnh hen và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (BPTNMT), tuy nhiên, có sự khác biệt về cơ chế viêm trong bệnh hen và BPTNMT. Nói một cách đơn giản thì quá trình viêm xảy ra trong bệnh hen theo hướng hoạt hoá các tế bào Th2 và eosinophil còn quá trình viêm trong BPTNMT xảy ra theo hướng hoá các tế bào Th1 và neutrophil. Mặc dù vậy, có hiện tượng chồng lắp giữa bệnh hen và BPTNMT cả về cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng nên GINA 2014 và GOLD 2014 đề xuất một định nghĩa mô tả sự tồn tại song song của hai bệnh hen và BPTNMT ở cùng một người gọi là hội chứng chồng lấp hen và BPTNMT với tên tiếng Anh là Asthma–chronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap syndrome (ACOS) và sau này đổi tên thành ACO (bỏ bớt chữ hội chứng – syndrome).(29) Thực sự, ACO đã được công nhận là một kiểu hình (phenotype) của BPTNMT mà nó có các đặc điểm lâm sàng của cả hen và BPTNMT.(24) Tỷ lệ ACO ước tính trong số các bệnh nhân BPTNMT là 12–55% và trong số các bệnh nhân hen là 13–61%.(30) Tỷ lệ này rất thay đổi ở các nghiên cứu khác nhau vì tiêu chuẩn chẩn đoán rất khác nhau. Mặc dù cơ chế bệnh sinh của ACO hiện vẫn chưa rõ nhưng theo nhiều nghiên cứu gần đây thì quá trình viêm theo hướng Th2 và hoạt hóa eosinophil là cơ chế viêm chính của ACO.(4) Nitric oxide được sản sinh từ nhiều loại tế bào khác nhau của đường hô hấp để đáp ứng với tình trạng viêm và sự hiện diện của chất này trong hơi thở ra (Fractional exhaled nitric oxide – FeNO) được chứng minh là một chỉ điểm viêm theo hướng Th2 của đường hô hấp.(25) Vì việc đo eNO tương đối đơn giản, không xâm lấn, dễ phân tích kết quả và có tính lặp lại cao nên FeNO được dùng làm một chất chỉ điểm (marker) của tình trạng viêm của đường hô hấp theo hướng Th2 hiện diện chủ yếu trong bệnh hen.(17) Do vậy FeNO được suy luận là gia tăng ở bệnh nhân ACO so với ở bệnh nhân BPTNMT đơn thuần.(4,14) Tuy nhiên, sự khác biệt về FeNO giữa bệnh nhân ACO và BPTNMT đơn thuần vẫn còn chưa biết nhiều. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm so sánh mức độ FeNO giữa ba nhóm bệnh nhân ACO, BPTNMT đơn thuần và người bình thường với giả thiết rằng FeNO sẽ tăng cao ở nhóm bệnh nhân ACO so với người bình thường hay người mắc BPTNMT đơn thuần. Mục tiêu nghiên cứu So sánh mức độ nitric oxide trong hơi thở ra (FeNO) ở nhóm bệnh nhân ACO với nhóm bệnh nhân BPTNMT đơn thuần và người bình thường đồng thời so sánh mức độ FeNO giữa các phân nhóm bệnh nhân ACO và BPTNMT đơn thuần. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU - Định nghĩa đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân ACO được xác định là bệnh nhân hen từ 40 tuổi trở lên được chẩn đoán bệnh theo tiêu chuẩn của GINA có hoặc không có hút thuốc lá nhưng có hội chứng tắc nghẽn đường thở (FEV1/FVC<0,7 sau test dãn phế quản) sau 6 tháng điều trị tối ưu và được bác sĩ tại phòng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 218 khám hen và BPTNMT bệnh viện ĐHYD Tp.HCM chẩn đoán là ACO. Bệnh nhân ACO được xếp loại theo phân loại kiểm soát hen theo GINA 2017 thành 3 nhóm kiểm soát, kiểm soát một phần và không kiểm soát. Bệnh nhân BPTNMT chẩn đoán theo tiêu chuẩn của GOLD (gồm có yếu tố nguy cơ, có triệu chứng lâm sàng và có hội chứng tắc nghẽn trên hô hấp ký sau test dãn phế quản). Bệnh nhân BPTNMT được xếp loại theo tiêu chuẩn GOLD 2016 dựa vào triệu chứng, hô hấp ký và tiền sử đợt cấp trong năm vừa qua thành 4 nhóm A, B, C và D. Người bình thường là người đi khám sức khỏe định kỳ tại phòng khám Y Học Gia Đình bệnh viện bệnh viện ĐHYD Tp.HCM không có tiền căn các bệnh lý hô hấp, hiện không có triệu chứng hô hấp hay đang bị các bệnh lý gì khác cần điều trị, có CRP máu bình thường và chức năng phổi bình thường qua tầm soát bằng hô hấp ký cầm tay hiệu COPD-6. Tiêu chuẩn chọn vào và tiêu chuẩn loại ra Tiêu chuẩn chọn vào Đối với bệnh nhân ACO: bệnh nhân thỏa mãn định nghĩa ACO như trên, đang được quản lý tại bệnh viện ĐHYD Tp.HCM và tái khám trong khoảng tháng 6 đến 12 năm 2016. Đối với bệnh nhân BPTNMT: Bệnh nhân thỏa mãn định nghĩa BPTNMT như trên, đang được quản lý tại bệnh viện ĐHYD Tp.HCM và tái khám trong khoảng tháng 9 đến 12 năm 2016. Người bình thường: Người đi khám sức khỏe định kỳ tại phòng khám Y học Gia đình, ĐHYD Tp.HCM trong khoảng tháng 9 đến 12 năm 2016 và thỏa mãn định nghĩa “người bình thường” nêu trên. Tiêu chuẩn loại ra Những đối tượng nào có một trong những tính chất sau sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu: có bệnh lý y khoa nặng khác bệnh hô hấp, không đủ khả năng về nhận thức và hành vi, không đồng ý tham gia và có các biểu hiện nghi ngờ đang vào đợt cấp của hen hay BPTNMT. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu Vì lý do nguồn lực (dụng cụ đo FeNO được tài trợ từ công ty Aerocrine) hạn chế nên chúng tôi chỉ tuyển chọn 30 người bình thường. Số bệnh nhân ACO thu nạp được trong 6 tháng là 50 người nên để dễ so sánh chỉ có 50 bệnh nhân BPTNMT được lựa chọn. Việc lựa chọn bệnh nhân BPTNMT được thực hiện một cách ngẫu nhiên là tuyển chọn tất cả các bệnh nhân BPTNMT đủ điều kiện nghiên cứu đến tái khám trong vòng 3 tháng (9/2016 đến 12/2016) cho đến khi đủ 50 người. Cách chọn mẫu mang tính thuận tiện. Cách thu thập dữ liệu + Đo FeNO: FeNO được đo bằng máy Niox mino của hãng Aerocrine (Thụy Điển) với lưu lượng 50 ml/s được định chuẩn và chuẩn bị trước khi đo theo Qui trình bảo trì và kiểm tra chất lượng máy hàng ngày tuân thủ cẩm nang hướng dẫn sử dụng máy và hướng dẫn kiểm định chất lượng của hãng. Việc tiến hành đo FeNO tuân thủ theo tiêu chuẩn đo FeNO của ERS và ATS năm 2005(2). Bệnh nhân và người khoẻ mạnh được đo FeNO trước khi đo chức năng thông khí (hô hấp ký đối với bệnh nhân và COPD-6 đối với người bình thường). + Đo hô hấp ký: Hô hấp ký được đo bằng máy Koko của Hoa Kỳ. Qui trình bảo trì và kiểm tra chất lượng máy hàng ngày tuân thủ cẩm nang hướng dẫn sử dụng máy hô hấp ký Koko của hãng nSpire Health. Kiểm tra định chuẩn theo quy trình định chuẩn máy tuân thủ hướng dẫn ERS/ATS 2005(21). Bệnh nhân được đo hô hấp ký sau đo FeNO và trước khi gặp bác sĩ khám bệnh. + Đo COPD-6: Tất cả các người bình thường tình nguyện được tầm soát tại chỗ bằng máy đo chức năng phổi cầm tay hiệu COPD-6. Đây là một dụng cụ cầm tay đơn giản có thể đo được 2 thông số của hô hấp ký là FEV1 và FEV6 (thể tích khí thở ra tối đa trong 1 giây và 6 giây đầu tiên). Nhiều nghiên cứu chứng minh được FEV6 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 219 tương đương với FVC nên tỷ lệ FEV1/FEV6 được xem như FEV1/FVC. Nếu tỷ số này > 0-7 thì xem như người đo không bị hội chứng tắc nghẽn và được xem như bình thường. Phân tích số liệu Số liệu được nhập bằng phần mềm excel và phân tích bằng phần mềm SPSS 16.0. Phép kiểm ANOVA được sử dụng để so sánh trung bình giữa 3 nhóm và student test được sử dụng để so sánh trung bình giữa 2 nhóm. Các giá trị p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Đề cương nghiên cứu được đăng ký tại phòng Nghiên cứu khoa học, ĐHYD Tp.HCM và được thông qua bởi hội đồng y đức của trường này. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung của 3 nhóm dân số được trình bày ở bảng 1. Bảng 1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu Đối tượng Bệnh nhân ACO (n=50) Bệnh nhân BPTNMT (n=50) Người bình thường (n=30) Tuổi (năm): trung bình ± độ lệch chuẩn, khoảng tuổi 54,4 ± 14,0; 40-75 65,2 ± 17,6; 41-81 37,4 ± 9; 17-64 Nam giới 66,7% 75,0% 43,3% Cân nặng (Kg) 56,8 ± 9,6 59,1 ± 8,0 60,2 ± 9,0 Chiều cao (cm) 158,5 ± 7,6 159,9 ± 8,7 160,3 ± 98,9 BMI (kg/m2) 22,6 ± 3,3 23,1 ± 2,7 24,5 ± 3,4 Biểu đồ 1. FeNO trung bình của 3 nhóm nghiên cứu: người bình thường, bệnh nhân BPTNMT và bệnh nhân ACO. Sự khác biệt giữa 3 nhóm là có ý nghĩa thống kê p<0,001 So sánh sự khác biệt FeNO trung bình giữa 3 nhóm đối tượng là người bình thường, bệnh nhân BPTNMT và bệnh nhân ACO được mô tả ở biểu đồ 1. Mức FeNO trung bình (±độ lệch chuẩn) của 3 nhóm đối tượng nghiên cứu gồm người bình thường, bệnh nhân BPTNMT và bệnh nhân ACO lần lượt là 15,7 (±5,5); 18,7 (±11,8) và 31,1 (±24,7) ppb và sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê (p<0,001). So sánh sự khác biệt FeNO trung bình giữa các nhóm với phép kiểm t-test thì mức FeNO trung bình của nhóm ACO cao hơn nhóm BPTNMT (31,1 so với 18,8 ppb; khác biệt, 12,4 ppb (95% CI: 4,0 - 20,7); p=0,004) và cao hơn nhóm người bình thường (31,1 so với 15,7 ppb; khác biệt, 15,4 ppb (95% CI: 7,6 - 23,3); p<0,001). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 220 Tuy nhiên không có sự khác biệt về mức FeNO trung bình giữa nhóm bệnh nhân BPTNMT và nhóm người bình thường (p=0,2). So sánh sự khác biệt về chức năng hô hấp tính bằng phần trăm của FEV1 đo được so với trị số dự đoán (viết tắt là %FEV1) giữa 2 nhóm bệnh nhân BPTNMT và ACO được trình bày ở bảng 2 Bảng 2. so sánh %FEV1 giữa 2 nhóm bệnh nhân BPTNMT và ACO Nhóm bệnh Trung bình Độ lệch chuẩn BPTNMT (n=50) 51,9 16,8 ACO (n=50) 56,6 14,1 Tổng (n=100) 54,2 15,6 P=0,16; phép kiểm t-test Bảng 3. Đặc điểm FeNO của 3 nhóm bệnh nhân ACO Mức kiểm soát hen theo GINA 2017 n (%) FeNO trung bình (±độ lệch chuẩn) Không kiểm soát 11 (22) 52,6 (±34,8) Kiểm soát 1 phần 23 (46) 24,0 (±19,1) Kiểm soát 16 (32) 26,2 (±18,7) Tổng 50 (100) 31,1 (±25,6) P=0,021; kiểm định ANOVA Bảng 4. Đặc điểm FeNO của 4 nhóm bệnh nhân BPTNMT Phân nhóm BPTNMT theo GOLD 2011 n (%) FeNO trung bình (±độ lệch chuẩn) Nhóm A 7 (14) 13,5 (±7,6) Nhóm B 11 (22) 18,4 (±6,6) Nhóm C 8 (16) 19,4 (±8,9) Nhóm D 24 (48) 20,2 (±15,2) Tổng 50 (100) 18,8 (±11,2) P=0,695; kiểm định ANOVA BÀN LUẬN Hiện tại ACO vẫn chưa có được định nghĩa cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán được đồng thuận rộng rãi trên thế giới. Rất nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được sử dụng trong các nghiên cứu cũng như hướng dẫn thực hành. Tiêu chuẩn chẩn đoán của GINA hay GOLD được đưa ra năm 2016 được cho là ít có giá trị trong thực hành lâm sàng(16) nên rất ít nghiên cứu về ACO sử dụng tiêu chuẩn của này.(11) Trái lại, Gibson và Simpson đề xuất một định nghĩa ACO dựa vào hô hấp ký mang tính đơn giản, rõ ràng và dễ áp dụng lâm sàng hơn định nghĩa của GINA/GOLD(12) nên nhiều nghiên cứu sử dụng định nghĩa của nhóm tác giả này.(20) Theo định nghĩa này, bệnh nhân có tắc nghẽn đường dẫn khí cố định và có đáp ứng với test dãn phế quản được xem là ACO.(15) Như vậy bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị hen nhưng vẫn còn tắc nghẽn đường dẫn khí như định nghĩa ACO trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với tiêu chuẩn này. Tiêu chuẩn ACO trong nghiên cứu của chúng tôi là những bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị hen tối ưu nhưng vẫn còn tắc nghẽn đường dẫn khí cố định dù có hay không có tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ như khó thuốc lá, khói bếp hay các hạt và khí độc khác. Với định nghĩa này, nếu bệnh nhân có hút thuốc lá hay có tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ khác thì nhiều tác giả đồng ý chẩn đoán là ACO. Tuy nhiên, nếu nhóm bệnh nhân này không tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ thì việc gọi tên vẫn chưa rõ ràng. Một số tác giả đặt tên là hen có tắc nghẽn đường dẫn khí cố định và không xem tình trạng này là một dạng ACO(22) nhưng nhiều tác giả khác chấp nhận đây là một loại ACO.(19,23) Khoảng 16-20% bệnh nhân hen có thể phát triển thành hen có tắc nghẽn đường dẫn khí cố định trong suốt cuộc đời của mình.(3) Trong nghiên cứu hồi cứu của Lee và cộng sự năm 2014 các tác giả định nghĩa ACO giống như nghiên cứu của chúng tôi với thời gian xác định tắc nghẽn không hồi phục của các bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị hen là ít nhất 3 tháng (trong nghiên cứu của chúng tôi là 6 tháng).(19) Maarten và cộng sự trong bài tổng quan về ACO của mình năm 2016 thừa nhận bệnh nhân hen có tắc nghẽn đường dẫn khí cố định dù đang hút, đã hút hay không bao giờ hút thuốc lá là một dạng ACO và được phân loại là asthma-ACO khác với nhóm ACO khác là COPD-ACO bao gồm những người được chẩn đoán BPTNMT có test hồi phục phế quản hay test co thắt phế quản đáp ứng mạnh.(32) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 221 Theo một nghiên cứu mới nhất năm 2017 của Ekerljung và cộng sự(8) ở Thụy Điển, ACO được định nghĩa là người bệnh có tỷ số FEV1/FVC < 0,7 và ít nhất 1 trong 4 tiêu chí sau: (1) Được bác sĩ chẩn đoán hen với các triệu chứng lâm sàng hoặc sử dụng thuốc hen ít nhất 12 tháng; (2) Có test dãn phế quản dương tính với tiêu chuẩn FEV1 thay đổi sau xịt thuốc dãn phế quản là >12% và > 200 ml; (3) Được báo là từng bị hen và có test kích thích phế quản dương tính với các triệu chứng hen ít nhất 12 tháng và (4) Báo cáo có hen và có triệu chứng hen trong 12 tháng với tình trạng tăng eosinophil trong máu (>0,4 x 109/l). Theo như định nghĩa mới nhất này thì bệnh nhân ACO trong nghiên cứu của chúng tôi thỏa mãn tiêu chí chính về hô hấp ký (FEV1/FVC<0,7) và các tiêu chí phụ (1) và (2) nhưng thời gian điều trị hen chỉ tối thiểu là 6 tháng so với 12 tháng của Ekerljung. Phát hiện chính của nghiên cứu này là có sự khác biệt rõ rệt về FeNO ở bệnh nhân ACO so với bệnh nhân BPTNMT và người bình thường. Mặc dù FeNO ở bệnh nhân BPTNMT cao hơn người bình thường nhưng sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê. Có rất nhiều yếu tố được xem xét là có liên quan đến mức FeNO ở người đo như tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI), tình trạng tiếp xúc với khói thuốc lá nhưng bằng chứng về các ảnh hưởng này dường như không rõ ràng. Ví dụ như về tuổi của người được đo FeNO, nhiều nghiên cứu nhận thấy FeNO tương quan nghịch với tuổi, tức tuổi càng cao thì FeNO càng thấp nhưng rất nhiều nghiên cứu khác lại không ghi nhận sự tương quan này. Trong nghiên cứu này, tuổi của bệnh nhân ACO và BPTNMT không có sự khác biệt nhưng tuổi của cả 2 nhóm này đều cao hơn tuổi của người bình thường. Nếu tuổi thực sự ảnh hưởng đến FeNO thì nó cũng không làm thay đổi kết luận của nghiên cứu là FeNO ở bệnh nhân ACO cao hơn 2 nhóm còn lại vì (i) tuổi của 2 nhóm bệnh nhân ACO và BPTNMT tương tự nhau nên không làm sai lệch kết quả và (ii) tuổi của bệnh nhân ACO cao hơn người bình thường nên nếu tuổi cao làm giảm FeNO thì khi hiệu chỉnh tuổi sẽ đưa đến kết quả FeNO của bệnh nhân ACO sẽ cao hơn nữa so với người bình thường. Các yếu tố có thể ảnh hưởng khác như BMI, tiếp xúc với khói thuốc lá vẫn còn nhiều bằng chứng mâu thuẩn và trong nghiên cứu này chúng tôi không đo FeNO ở bệnh nhân có hút thuốc lá trong vòng 1 giờ trước. Điều này làm giảm đáng kể ảnh hưởng cấp tính của khói thuốc lá lên kết quả FeNO vì có nghiên cứu chứng minh rằng sau 30 phút tiếp xúc với khói thuốc lá thì ảnh hưởng trực tiếp của khói thuốc lên FeNO không còn nữa.(31) Sự khác biệt FeNO giữa 2 nhóm bệnh nhân BPTNMT và ACO có thể được giải thích qua cơ chế viêm khác nhau. Fabbriet và cộng sự nhận thấy kiểu viêm của bệnh nhân hen có tắc nghẽn đường dẫn khí cố định khác với kiểu viêm trong BPTNMT.(9) Trong hen có tắc nghẽn đường dẫn khí cố định thì kiểu viêm theo hướng tăng bạch cầu ái toan chiếm ưu thế còn viêm trong BPTNMT kiểu viêm này ít hơn dù 2 nhóm bệnh nhân có cùng mức tắc nghẽn đường dẫn khí. (9) Vì FeNO là một biomarker của kiểu viêm theo hướng tăng bạch cầu ái toan nên việc FeNO ở bệnh nhân ACO trong nghiên cứu này cao hơn ở bệnh nhân BPTNMT là điều dễ hiểu. Nghiên cứu của Goto và cộng sự năm 2006 cũng ghi nhận FeNO ở bệnh nhân ACO cao hơn ở bệnh nhân BPTNMT đơn thuần (trung bình là 21,2 ppb so với 13,0 ppb; khác biệt, 8,2 (95% CI: 0,2 - 16,2); p=0,045).(13) Nghiên cứu của Chen và cộng sự năm 2016 tại Trung Quốc cũng ghi nhận FeNO ở bệnh nhân ACO là 27 (±21,5) ppb cao hơn đáng kể FeNO ở bệnh nhân BPTNMT đơn thuần là 18 (±11) ppb.(4) Nghiên cứu tại Tây Ban Nha so sánh FeNO ở các kiểu hình BPTNMT khác nhau bao gồm cả kiểu hình ACO cũng ghi nhận FeNO ở kiểu hình ACO là cao nhất so với các kiểu hình khác.(1) Donohue(7) và cộng sự tại Mỹ cũng ghi nhận FeNO ở nhóm ACO cao hơn so với FeNO ở nhóm BPTNMT đơn thuần (trung bình lần lượt là 20,5 và 12,9 ppb) hay theo một nghiên cứu năm 2016 tại Nhật Bản thì FeNO trung bình của nhóm bệnh nhân ACO là 38,5 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 222 ppb cao hơn đáng kể so với FeNO ở nhóm BPTNMT đơn thuần là 20,3 ppb (p=0,001).(18) Trong các nghiên cứu về FeNO trong hen, nhiều tác giả ghi nhận FeNO sẽ tăng cao ở nhóm bệnh nhân có hen không kiểm soát so với nhóm có hen kiểm soát. Điều này cũng được ghi nhận trong nghiên cứu này đối với nhóm bệnh nhân ACO. Theo ghi nhận ở bảng 3 thì nhóm bệnh nhân ACO có tình trạng hen không kiểm soát theo xếp loại của GINA có FeNO cao gấp đôi nhóm có kiểm soát hen một phần hay kiểm soát tốt. Thông thường, cách xếp loại ACO sẽ theo cách xếp loại BPTNMT là 4 nhóm A, B, C và D, tuy nhiên trong nghiên này, các bệnh nhân ACO của chúng tôi đều đã được chẩn đoán và điều trị hen trong một thời gian dài nên việc xếp loại được lựa chọn theo mức kiểm soát hen như GINA 2017. Trong cách xếp loại này, chức năng phổi (thể hiện qua chỉ số FEV1 hay PEF) không được tính đến – khác với cách xếp loại mức kiểm soát hen trước đây như GINA 2008 trở về trước - nên tình trạng tắc nghẽn đường dẫn khí cố định sẽ không ảnh hưởng đến cách xếp loại này. Mức FeNO cũng được ghi nhận khác biệt ở các nhóm bệnh nhân ACO có xếp loại khác nhau (xếp loại A, B, C và D theo GOLD 2011) trong một vài nghiên cứu. Nghiên cứu của Feng và cộng sự ghi nhận những bệnh nhân có ACO đang được điều trị có mức độ nhẹ và trung bình (phân giai đoạn theo GOLD trước năm 2011) thấp hơn nhóm bệnh nhân có ACO nặng và rất nặng.(10) Về mức FeNO ở bệnh nhân BPTNMT còn nhiều mâu thuẫn và tình trạng hút thuốc lá cũng như tình trạng nặng của bệnh sẽ ảnh hưởng đến nồng độ FeNO trong hơi thở ra.(26) Nghiên cứu của Tamada và cộng sự ghi nhận trung vị FeNO của 331 bệnh nhân BPTNMT tại Nhật Bản(28) là 20 ppb cũng gần tương tự như kết quả của chúng tôi. Nghiên cứu của Clini và cộng sự(6) nhận thấy những bệnh nhân có mức độ BPTNMT nặng có mức FeNO thấp hơn nhóm có bệnh nhẹ hơn. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi, mức FeNO trung bình không khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân BPTNMT khác nhau và điều này cũng tương tự như nghiên cứu của Chen(4) và cộng sự tại Trung Quốc hay của Donohue(7) tại Mỹ. Tuy vậy, trong nghiên cứu của Chen(4) và của Donohue(7) BPTNMT được xếp loại theo kiểu giai đoạn dựa vào FEV1 theo GOLD trước năm 2011 thành 4 giai đoạn (I đến IV) khác với nghiên cứu của chúng tôi xếp nhóm dựa theo GOLD 2011 thành 4 nhóm (A, B, C và D). Trong nghiên cứu này chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt về FeNO trung bình giữa bệnh nhân BPTNMT và người bình thường, và điều này cũng được ghi nhận trong một nghiên cứu khác.(27) Điểm yếu của nghiên cứu là cỡ mẫu nhỏ, cách chọn mẫu thuận tiện nên chưa đại diện đầy đủ cho 3 nhóm dân số nghiên cứu. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết quả nghiên cứu cho thấy mức FeNO ở nhóm bệnh nhân ACO cao hơn hẳn ở nhóm bệnh nhân BPTNMT đơn thuần và người bình thường. Đây có thể là một chỉ điểm quan trọng trong thực hành lâm sàng để phân biệt 2 nhóm bệnh nhân ACO và bệnh nhân BPTNMT đơn thuần. Mức FeNO không khác biệt giữa nhóm bệnh nhân BPTNMT đơn thuần đang điều trị với người bình thường. Tuy nhiên cần có thêm các nghiên cứu có cỡ mẫu lớn hơn để khẳng định thêm nhận định này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alcazar-Navarrete B, Romero-Palacios PJ, Ruiz-Sancho A, Ruiz-Rodriguez O (2016). Diagnostic performance of the measurement of nitric oxide in exhaled air in the diagnosis of COPD phetypes. Nitric Oxide, 54: 67 - 72. 2. American Thoracic S, European Respiratory S (2005). ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med, 171(8): 912 - 930. 3. Berge Mvd (2017). The Asthma COPD Overlap Syndrome: ACOS. Epidemiology and Historical Perspective. Tanaffos, 16(Suppl 1): S26 - S28. 4. Chen FJ, Huang XY, Liu YL, Lin GP, Xie CM (2016). Importance of fractional exhaled nitric oxide in the differentiation of asthma-COPD overlap syndrome, asthma, and COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 11: 2385 - 2390. 5. Christenson SA, Steiling K, van den Berge M, et al. (2015). Asthma-COPD overlap. Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 223 pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 191(7): 758 - 766. 6. Clini E, Cremona G, Campana M, et al. (2000). Production of endogenous nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease and patients with cor pulmonale. Correlates with echo-Doppler assessment. Am J Respir Crit Care Med, 162(2 Pt 1): 446 - 450. 7. Donohue JF, Herje N, Crater G, Rickard K (2014). Characterization of airway inflammation in patients with COPD using fractional exhaled nitric oxide levels: a pilot study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 9: 745 - 751. 8. Ekerljung L, Mincheva R, Hagstad S, et al. (2017). Prevalence, clinical characteristics and morbidity of the Asthma-COPD overlap in a general population sample. J Asthma: 1 - 9. 9. Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, et al. (2003). Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 167(3): 418 - 424. 10. Feng JX, Lin Y, Lin J, et al. (2017). Relationship between Fractional Exhaled Nitric Oxide Level and Efficacy of Inhaled Corticosteroid in Asthma-COPD Overlap Syndrome Patients with Different Disease Severity. J Korean Med Sci, 32(3): 439 - 447. 11. Gao Y, Zhai X, Li K, et al. (2016). Asthma COPD Overlap Syndrome on CT Densitometry: A Distinct Phenotype from COPD. Copd, 13(4): 471 - 476. 12. Gibson PG, Simpson JL (2009). The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it? Thorax, 64(8): 728 - 735. 13. Goto T, Camargo CA, Jr., Hasegawa K (2016). Fractional exhaled nitric oxide levels in asthma-COPD overlap syndrome: analysis of the National Health and Nutrition Examination Survey, 2007-2012. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 11: 2149 - 2155. 14. Hardin M, Cho M, McDonald ML, et al. (2014). The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome. Eur Respir J, 44(2): 341 - 350. 15. Joo H, Han D, Lee JH, Rhee CK (2017). Heterogeneity of asthma-COPD overlap syndrome. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 12: 697 - 703. 16. Joo H, Han D, Lee JH, Rhee CK (2017). Heterogeneity of asthma–COPD overlap syndrome. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 12: 697 - 703. 17. Kim MA, Shin YS, Pham le D, Park HS (2014). Adult asthma biomarkers. Current opinion in allergy and clinical immunology, 14(1): 49 - 54. 18. Kobayashi S, Hanagama M, Yamanda S, Ishida M, Yanai M (2016). Inflammatory biomarkers in asthma-COPD overlap syndrome. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 11: 2117 - 2123. 19. Lee HY, Kang JY, Yoon HK, et al. (2014). Clinical characteristics of asthma combined with COPD feature. Yonsei medical journal, 55(4): 980 - 986. 20. Lee SY, Park HY, Kim EK, et al. (2016). Combination therapy of inhaled steroids and long-acting beta2-agonists in asthma- COPD overlap syndrome. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 11: 2797 - 2803. 21. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al. (2005). Standardisation of spirometry. The European respiratory journal, 26(2): 319 - 338. 22. Miravitlles M (2017). Diagnosis of asthma-COPD overlap: the five commandments. Eur Respir J, 49(5). pii: 1700506 23. Montes de Oca M, Victorina Lopez Varela M, Laucho- Contreras ME, Casas A, Schiavi E, Mora JC (2017). Asthma- COPD overlap syndrome (ACOS) in primary care of four Latin America countries: the PUMA study. BMC Pulm Med, 17(1): 69. 24. Postma DS, Rabe KF (2015). The Asthma-COPD Overlap Syndrome. N Engl J Med, 373(13): 1241 - 1249. 25. Ricciardolo FL (2003). Multiple roles of nitric oxide in the airways. Thorax, 58(2):175-182. 26. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G (2004). Nitric oxide in health and disease of the respiratory system. Physiological reviews, 84(3): 731 - 765. 27. Shrestha SK, Shrestha S, Sharma L, Pant S, Neopane A (2017). Comparison of fractional exhaled nitric oxide levels in chronic obstructive pulmonary disease, bronchial asthma and healthy subjects of Nepal. Journal of breath research, 11(4): 047101. 28. Tamada T, Sugiura H, Takahashi T, et al. (2015). Biomarker- based detection of asthma-COPD overlap syndrome in COPD populations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 10: 2169 - 2176. 29. The Global Initiative for Asthma (2017). Global strategy for asthma management and prevention (GINA) updated 2017. URL: asthma-management-and-prevention/ 30. Tommola M, Ilmarinen P, Tuomisto LE, Kankaanranta H (2017). Concern of underdiagnosing asthma-COPD overlap syndrome if age limit of 40 years for asthma is used. Eur Respir J, 50(2). pii: 1700871 31. Torre O, Olivieri D, Barnes PJ, Kharitonov SA (2008). Feasibility and interpretation of FE(NO) measurements in asthma patients in general practice. Respir Med, 102(10):1417- 1424. 32. van den Berge M, Aalbers R (2016). The asthma–COPD overlap syndrome: how is it defined and what are its clinical implications? Journal of Asthma and Allergy, 9:27-35. Ngày nhận bài báo: 19/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2018