Hoạt động cân bằng calci trong cơ thể và các ý nghĩa trên lâm sàng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan Chuyên Đề Nội Khoa 1 HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI TRONG CƠ THỂ VÀ CÁC Ý NGHĨA TRÊN LÂM SÀNG Lê Quốc Tuấn*, Đặng Huỳnh Anh Thư*, Nguyễn Thị Lệ** MỞ ĐẦU Trong huyết tương, calci chỉ tồn tại dưới hình thức vô cơ: khoảng 40% gắn với albumin; 15% kết hợp với citrate, sulfate, hoặc phosphate; và 45% còn lại ở dạng ion Ca++ tự do. Các phương pháp đo lường trong phòng thí nghiệm có thể phân biệt được 2 dạng calci tự do và kết hợp. Ở hầu hết các trường hợp, nồng độ calci toàn bộ luôn thay đổi song hành với nồng độ ion calci tự do. Tuy nhiên, điều này sẽ không còn đúng trên những bệnh nhân có tình trạng giảm albumin máu, rối loạn thăng bằng kiềm toan, hoặc bệnh thận mạn tính. Trên toàn bộ cơ thể, tuy chỉ có một lượng nhỏ ion calci tồn tại trong huyết tương, nhưng nồng độ của nó lại được điều hòa chặt chẽ bởi các hormon, đặc biệt là PTH (parathyroid hormone), calcitonin, và calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol). Các hormon này liên quan mật thiết đến hoạt động của 3 cơ quan: đường tiêu hóa, xương, và thận(1). HOẠT ĐỘNG CÂN BẰNG CALCI TRONG CƠ THỂ Hoạt động cân bằng calci tại đường tiêu hóa Calci trong thức ăn được hấp thu tại ruột non theo 2 cơ chế: cơ chế chủ động xuyên qua màng tế bào biểu mô nhờ các kênh TRPV6 (transient receptor potential vanilloid) tại tá tràng và đoạn đầu hỗng tràng; cơ chế thụ động nhờ các phân tử claudin-2 nằm tại khoảng kẽ giữa 2 tế bào liền kề trên suốt chiều dài ruột non(1). Theo cơ chế chủ động, khi vào bên trong tế bào, ion Ca++ sẽ được các protein calbindin-D9k đưa về phía màng đáy bên, và hấp thu lại vào máu tuần hoàn nhờ hoạt động của 2 bơm: NCX1 (Na+/Ca++ exchanger) và PMCA1b (plasma membrane Ca++-ATPase 1b). Các chất điện giải Na+, K+, và Cl- trong thức ăn được hấp thu hoàn toàn tại đường tiêu hóa. Trong khi đó, sự hấp thu calci và phosphate chỉ được thực hiện một phần do phụ thuộc vào hoạt động của hormon calcitriol (vitamin D3). Ngoài ra, calci còn có thể kết hợp với một số anion trong lòng ruột non (như phosphate, oxalate) tạo thành các muối không tan, nên không được hấp thu. Một người lớn bình thường có thể tiêu thụ 1000 mg calci mỗi ngày từ thức ăn, nhưng chỉ khoảng 400-500 mg được hấp thu, trong đó có 300 mg bị mất trở lại qua quá trình bài tiết dịch tiêu hóa. Như vậy, trong 1000 mg calci đưa vào, cơ thể chỉ thật sự hấp thu được một lượng ít, khoảng 100-200 mg. Tuy nhiên, ở trạng thái ổn định, lượng calci này sẽ được bài tiết hoàn toàn ra nước tiểu. Hoạt động cân bằng calci tại xương: chu chuyển xương Hầu hết lượng calci cũng như phosphate trong cơ thể đều được dự trữ tại xương dưới 2 dạng: tinh thể hydroxyapatite (dạng chủ yếu) với công thức (Ca10[PO4]6[OH]2), và một lượng ít các thể vô định hình nằm trong vùng đang tạo xương. Do đó, xương có vai trò là một cơ quan đệm, làm ổn định nồng độ calci và phosphate trong huyết tương. Quá trình đệm này phụ thuộc vào hoạt động của các tạo cốt bào và các hủy cốt bào, dưới tác dụng điều hòa từ các hormon PTH, calcitriol, và calcitonin(7). Bên cạnh các tinh thể vô cơ hydroxyapatite, xương còn được cấu tạo bởi thành phần thứ hai rất quan trọng, chính là các phân tử collagen típ 1 trong chất nền gian bào, một “sản phẩm” sinh ra từ các tạo cốt bào. Quá trình huy động calci và phosphat từ xương, hay sự hủy xương, là quá trình mà các * Bộ môn Sinh lý học, Đại Học Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: TS. Lê Quốc Tuấn ĐT: 01696929792 Email: [email protected] Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 2 hủy cốt bào phá vỡ mô xương và chuyển các khoáng chất vào máu. Huỷ cốt bào là những tế bào đa nhân chứa nhiều ty thể và lysosome, hiện diện trên lớp ngoài của xương, ngay bên dưới cốt mạc. Các hủy cốt bào tiết ra nhiều loại enzyme khác nhau, trong đó quan trọng nhất là collagenase, dẫn đến sự phóng thích các ion Ca++, Mg++, và phosphate vào dịch ngoại bào. Quá trình hủy xương cũ bởi các hủy cốt bào luôn diễn ra đan xen với quá trình tạo xương mới bởi các tạo cốt bào, giúp duy trì sức bền của xương, cũng như thăng bằng calci và phosphate huyết tương(4). Trong thời kỳ phát triển, sự tạo xương ưu thế hơn sự hủy xương; nhưng ở người lớn tuổi, cân bằng sẽ diễn ra theo chiều ngược lại. Hoạt động cân bằng calci tại thận Tại các đơn vị nephron, chỉ có dạng ion Ca++ tự do (không gắn với protein) mới được lọc qua cầu thận. Khi đi xuống hệ thống ống thận, 97-99% ion Ca++ sẽ được tái hấp thu trở lại, trong đó khoảng 70% được vận chuyển kết hợp với ion Na+ tại ống lượn gần. Đoạn cành dày của quai Henle sẽ tiếp tục tái hấp thu 20% ion Ca++ trong dịch lọc nhờ các phân tử claudin-16 nằm tại khoảng kẽ giữa 2 tế bào liền kề(3). Động lực cho sự vận chuyển thụ động ion Ca++ tại quai Henle chính là dòng vận chuyển theo chiều ngược lại của các ion K+ mang điện dương. Phần ion Ca++ còn lại trong dịch lọc (10-15%) sẽ được tái hấp thu tại ống lượn xa và ống góp qua sự vận chuyển chủ động bởi các kênh TRPV5 (transient receptor potential vanilloid 5) nằm trên màng đỉnh của tế bào biểu mô(2). Đây là cơ chế đóng vai trò trung tâm trong điều hòa cân bằng calci cho toàn cơ thể. Tương tự như tại ruột non, khi vào bên trong tế bào, ion Ca++ sẽ gắn lên các protein calbindin-D9k và calbindin-D28k. Các protein này có vai trò đưa ion Ca++ về màng đáy bên, và hấp thu lại vào máu nhờ 2 bơm: NCX1 (Na+/Ca++ exchanger) và PMCA1b (plasma membrane Ca++-ATPase 1b). ĐIỀU HÒA NỒNG ĐỘ CALCI TRONG HUYẾT TƯƠNG Nồng độ calci huyết tương được điều hòa bởi nhiều hormon, bao gồm: PTH (parathyroid hormone), vitamin D, FGF-23 (fibroblast growth factor 23), calcitonin, và estrogen. Vai trò của hormon PTH (parathyroid hormone) PTH là một polypeptide được tiết ra bởi các tuyến cận giáp, đáp ứng với tình trạng giảm nồng độ ion Ca++ trong huyết tương. Có 4 tuyến cận giáp trong cơ thể, nằm ngay sau tuyến giáp: hai tuyến ở cực trên và hai tuyến ở cực dưới tuyến giáp. Mỗi tuyến dài 6 mm, rộng 3 mm, dày 2 mm. Đầu tiên, PTH được tổng hợp tại các ribosome ở dạng preprohormon, là một protein có 110 acid amin. Sau đó, preprohormon được cắt ra thành prohormon có 90 acid amin, rồi được bộ máy Golgi chuyển hóa tiếp thành hormon chính thức có 84 acid amin với trọng lượng phân tử 9500 dalton(7). Hormon PTH có vai trò làm tăng nồng độ calci huyết tương bằng 3 hoạt động chính. Thứ nhất là huy động calci tại xương từ nguồn dự trữ calci có sẵn trong xương, hoặc làm tăng số lượng và hoạt động của các hủy cốt bào. Thứ hai là hoạt hóa các kênh vận chuyển calci TRPV5 tại thận. Hormon PTH kích hoạt enzyme adenylyl cyclase, làm tăng tạo cAMP, kéo theo phản ứng phosphoryl hóa PKA (protein kinase A), dẫn đến hoạt hóa các kênh vận chuyển calci TRPV5, trực tiếp làm tăng quá trình tái hấp thu calci tại ống thận, chủ yếu là ở ống lượn xa và ống góp. Thứ ba là kích thích sự hình thành calcitriol tại thận, do đó gián tiếp làm tăng biểu hiện các protein tham gia vận chuyển calci tại tế bào biểu mô của ruột non và ống thận. Như vậy, hoạt động của PTH và calcitriol hổ trợ cho nhau trong quá trình tái hấp thu calci tại thận(7). Tại xương, PTH tạo ra 2 hiệu ứng khác nhau tùy vào mô hình bài tiết của tuyến cận giáp. Khi được phóng thích ngắt quãng thành từng nhịp, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Tổng Quan Chuyên Đề Nội Khoa 3 PTH sẽ có tác dụng đồng hóa trên khối lượng xương, nghĩa là thúc đẩy quá trình tạo xương, bằng cách kích thích sự tăng sinh của các tạo cốt bào. Chính vì vậy, liệu pháp tiêm PTH ngắt quãng đã được xem như một chiến lược hiệu quả trong điều trị loãng xương. Ngược lại, khi được phóng thích theo kiểu liên tục, PTH sẽ gây tác dụng dị hóa trên khối lượng xương, nghĩa là làm tăng hoạt động hủy xương, thông qua sự tương tác giữa tạo cốt bào và hủy cốt bào. Sau khi gắn lên thụ thể trên các tạo cốt bào, PTH sẽ làm tăng biểu hiện protein RANKL (RANK- Ligand), đồng thời ức chế protein OPG (osteoprotegerin). Protein RANKL có vai trò kích hoạt sự biệt hóa và trưởng thành của các hủy cốt bào bằng cách tác động lên các thụ thể RANK (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B). Trong khi đó, protein OPG lại hoạt động như một “thụ thể bẫy” cho RANKL, làm cản trở sự tác động của RANKL lên hủy cốt bào(4). Như vậy, khi OPG bị ức chế bởi sự bài tiết liên tục PTH, sự tương tác RANKL-RANK sẽ diễn ra thuận lợi, và thúc đẩy sự tăng sinh của các hủy cốt bào. Vai trò của hormon calcitriol (Vitamin D3) Vitamin D3 (cholecalciferol) là một hormon steroid tan trong lipid, có thể được tổng hợp tại da từ 7-dehydrocholesterol dưới tác động của tia cực tím trong ánh sáng mặt trời. Tuy nhiên, ở con người, vitamin D được cung cấp chủ yếu qua thức ăn ở dạng D2 (ergocalciferol). Tại gan, vitamin D tiếp tục trải qua phản ứng hydroxyl hóa với sự xúc tác của enzyme 25-hydroxylase (CYP27A1 hoặc CYP2R1), dẫn đến sự tạo thành 25-hydroxyvitamin D, hay còn gọi là calcidiol. Calcidiol được đưa vào máu tuần hoàn, gắn với các protein vận chuyển DBP (vitamin D-binding protein), rồi được lọc qua cầu thận, và tái hấp thu lại nhờ các thụ thể megalin tại ống lượn gần (4). Trong tế bào biểu mô, calcidiol được chuyển thành: dạng hoạt động 1,25-dihydroxyvitamin D (còn gọi là calcitriol) với sự xúc tác của enzyme 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1); hoặc dạng bất hoạt 24,25-dihydroxyvitamin D dưới tác động của 24-alpha-hydroxylase (CYP24A1). Calcitriol cũng có thể được tổng hợp tại đại thực bào và lympho T qua tác động trung gian của các phân tử interferon gamma. Nguồn calcitriol ngoài thận này quan trọng trong các bệnh u hạt (như sarcoidosis và lao phổi hoạt động) cũng như trong lymphoma, có thể dẫn đến tăng calci huyết và calci niệu do làm tăng sự hấp thu tại ruột non. Calcitriol có vai trò làm tăng nồng độ calci huyết tương thông qua cơ chế tác động trên thụ thể nhân đặc hiệu tại các tế bào biểu mô của ruột non và ống thận (chủ yếu là ống lượn xa, ống góp). Phức hợp calcitriol-thụ thể giúp hấp thu calci vào máu bằng cách làm tăng sự biểu hiện các protein tham gia vận chuyển ion Ca++ xuyên qua tế bào như: TRPV5, TRPV6, calbindin-D, NCX1, và PMCA1b(3). Ở người, chức năng của calcitriol trong việc huy động calci từ xương là không rõ ràng. Trong trường hợp suy tuyến cận giáp, nồng độ huyết tương của cả PTH và calcitriol đều giảm. Khi đó, sự tái hấp thu calci tại ống lượn xa và ống góp giảm theo, dẫn đến hạ calci máu và tăng calci niệu kéo dài. Đồng thời, sự tương tác hổ trợ giữa 2 hormon này trên hoạt động cân bằng calci tại thận cũng mất đi(5). Như vậy, khi thiếu hụt PTH, nếu calcitriol ngoại sinh được bổ sung thì khả năng tái hấp thu calci tại ống thận vẫn bị khiếm khuyết. Kết quả là nồng độ calci huyết tương có thể về mức bình thường, nhưng calci niệu vẫn tiếp tục tăng rõ rệt, góp phần đáng kể trong sự hình thành sỏi calci. Vai trò của hormon calcitonin Calcitonin do các tế bào C cận nang của tuyến giáp tiết ra. Các tế bào này chỉ chiếm 0,1% thể tích tuyến giáp, nằm trong mô kẽ, giữa các nang tuyến. Cấu tạo hóa học của calcitonin là một polypeptide 32 acid amin, với trọng lượng phân tử khoảng 3400 dalton. Chức năng chính của calcitonin là ức chế các hủy cốt bào và quá trình huy động calci từ xương. Ngược lại với PTH, tăng Ca++ huyết tương có vai trò kích thích tuyến giáp bài tiết calcitonin, trong khi giảm Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Nội Khoa 4 nồng độ Ca++ dẫn đến ức chế phóng thích calcitonin. Hoạt động điều hòa của ion Ca++ trên các tế bào cận nang cũng do các thụ thể CaSR đảm nhiệm(8). Vai trò của calci huyết tương Nồng độ ion Ca++ trong huyết tương cũng ảnh hưởng trực tiếp lên hoạt động cân bằng calci tại thận thông qua các thụ thể CaSR (calcium-sensing receptor) nằm trên các tế bào biểu mô ống thận(6). Tại cành dày của quai Henle, thụ thể CaSR làm tăng tạo 20-HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid), gây ức chế các kênh K+ ROMK (renal outer medullary potassium channel) trên phần màng đỉnh của tế bào biểu mô. Điều này làm giảm điện tích dương nằm trong dịch ống, là động lực chính cho sự tái hấp thu Ca++ thụ động qua các kênh claudin-16 ở vùng kẽ giữa 2 tế bào liền kề. Ngoài ra, thụ thể CaSR còn trực tiếp ức chế phản ứng phosphoryl hóa các kênh claudin- 16. Tại ống lượng xa và ống góp, kích hoạt thụ thể CaSR sẽ gây ức chế các kênh TRPV5 tại màng đỉnh và các bơm PMCA tại màng đáy, do đó làm giảm tái hấp thu Ca++(5). Vai trò của estrogen và bisphosphonate Estrogen có vai trò ức chế hoạt động hủy xương do làm giảm sản sinh các interleukin tham gia hoạt hóa và thúc đẩy sự tồn tại của hủy cốt bào. Do đó, giảm estrogen có thể đưa đến tình trạng loãng xương, như trong suy buồng trứng, phẫu thuật cắt buồng trứng, hay trong thời kỳ mãn kinh ở người phụ nữ. Tuy nhiên, vấn đề bổ sung estrogen sau mãn kinh không được khuyến cáo thường quy, đặc biệt là trên các bệnh nhân có tiền sử cá nhân và gia đình liên quan đến ung thư vú, ung thư buồng trứng, hoặc ung thư nội mạc tử cung Bisphosphonates là một chất có cấu tạo tương tự như pyrophosphate trong cơ thể. Khi được dùng ở liều cao, các chất này ức chế sự sản xuất acid và các enzyme hủy xương từ hủy cốt bào(7). Do đó, bisphosphonates được ứng dụng trong điều trị tình trạng tăng calci máu, bệnh Paget, ngăn ngừa hiện tượng gãy xương do loãng xương KẾT LUẬN Trên toàn bộ cơ thể, tuy chỉ có một lượng nhỏ ion calci tồn tại trong huyết tương, nhưng nồng độ của nó lại được điều hòa chặt chẽ bởi các hormon, đặc biệt là PTH, calcitonin, và calcitriol. Các hormon này liên quan mật thiết đến hoạt động của 3 cơ quan: đường tiêu hóa, xương, và thận. Hầu hết lượng calci cũng như phosphate trong cơ thể đều được dự trữ tại xương dưới 2 dạng: tinh thể hydroxyapatite và một lượng ít các thể vô định hình. Do đó, xương có vai trò là một cơ quan đệm, làm ổn định nồng độ calci huyết tương. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Blaine J, Chonchol M, Levi M (2015). Renal control of calcium, phosphate, and magnesium homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol; 10: 1257-62. 2. Gkika D, Hsu YJ, Vander AW, et al (2006). Critical role of the epithelial Ca2+ channel TRPV5 in active Ca2+ reabsorption as revealed by TRPV5/calbindin-D28K knockout mice. J Am Soc Nephrol; 17: 3020-24. 3. Lambers TT, Bindels RJ, Hoenderop JG (2006). Coordinated control of renal Ca2+ handling. Kidney Int; 69: 650-656. 4. Lieben L, Carmeliet G (2013). Vitamin D signaling in osteocytes: effects on bone and mineral homeostasis. Bone; 54: 237-242. 5. Moor MB, Bonny O (2016). Ways of calcium reabsorption in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol; 310: F1337-42. 6. Riccardi D, Brown EM (2010). Physiology and pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the kidney. Am J Physiol Renal Physiol; 298: F485-491. 7. Sascha K, John PG (2013). Gastric acid, calcium absorption, and their impact on bone health. Physiological Reviews; 93 (1): 189-268. 8. Vezzoli et al (2011). Calcium-sensing receptor and calcium kidney stones, Journal of Translational Medicine; 9: 201-5. Ngày nhận bài báo: Ngày bài báo được đăng: