Dùng xét nghiệm CEA: Để nhận biết nguy cơ tái phát sớm ung thư sau mổ ung thư phổi nguyên phát

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 DÙNG XÉT NGHIỆM CEA: ĐỂ NHẬN BIẾT NGUY CƠ TÁI PHÁT SỚM UNG THƯ SAU MỔ UNG THƯ PHỔI NGUYÊN PHÁT Lê Sỹ Sâm*, Đỗ Kim Quế* TÓM TẮT CEA là xét nghiệm hoá mô miễn dịch đưỡc dùng để xác định ung thư. Mục đích của nghiên cứu này nhằm đánh giá vai trò của xét nghiệm CEA trong theo dõisự tái phát ung thư phổi. 36 bệnh nhân ung thư phổi được làm xét nghiệm CEA trước mổ và theo dõi mỗi tháng sau mổ. 10 trường hợp có CEA bình thường trước mổ, 26 trường hợp có CEA > 5 ng/ml trước mổ, nhưng sau mổ giảm nhanh. Giá trị CEA không liên quan tới kích thước khối u. Sự gia tăng trở lại của CEA gợi ý ung thư tái phát. CEA trước mổ > 10 ng/ml là một yếu tố dự đoán nguy cơ tái phát cao. SUMMARY USAGE CEA AS A TUMOR MARKER TO REVEAL EARLY RECURRENCE OF POSTOPERATIVE BRONCHOGENIC CARCINOMA Le Sy Sam, Do Kim Que * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 87 – 92 CEA is one of tumormaker for diagnosing some cancer. The aims of this study to determine the valuation of CEA in follow-up the patients who have lung cancer. 36 patient with lung cancer were access CEA before and every month after operation. 10 of them have normal CEA before operation, 26 cases have CEA > 5ng/ml, but it was drop down after resect the tumors. The level of CEA is not associate with the size of tumor. The re-increasing of CEA after operation point out the recurrent of cancer. CEA > 10 ng/mL bobore operation is predictable of high risk recurrence. ĐẶT VẤN ĐỀ CEA là một hóa mô miễn dịch được dùng để nhận biết ung thư, đặc biệt trong ung thư phổi người ta đã chấp nhận như là một xét nghiệm trước mổ thường qui. Chúng tôi nhận thấy giá trị không hằng định của nó trong việc tầm soát ung thư, do có nhiều thay đổi về tính đặc hiệu so với từng loại ưng thư. Tuy nhiên, trên những bệnh nhân được mổ cắt thùy hoặc cắt toàn bộ phổi thấy có giảm nồng độ CEA đáng kể sau mổ, hơn thế nữa qua nghiên cứu chúng tôi nhận thấy có mối liên quan giữa sự gia tăng nồng độ CEA sau mổ với nguy cơ tái phát hoặc di căn trên những bệnh nhân đã được điều trị. Trong hai năm 2003 -2004 chúng tôi đã phẫu thuật cắt thùy phổi, cắt phổi cho những bệnh nhân ung thư phổi, đã theo dõi sau mổ khá sát và có một số được điều trị hóa trị bổ trợ. Nghiên cứu này nhằm: Xác định mối liên quan của nồng độ CEA trong máu sau mổ với khả năng tiên đoán sớm nguy cơ tái phát ung thư trên những bệnh nhân ung thư phổi. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định giá trị của định lượng CEA sau mổ theo dõi nguy cơ tái phát sớm ung thư phổi nguyên phát. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Gồm tất cả những bệnh nhân ung thư phổi nguyên phát (loại những bệnh nhân là Small cell carcinoma), nhập viện điều trị: Được mổ cắt thùy phổi, cắt phổi hoặc sinh thiết với GPBL là ung thư phổi nguyên phát loại không phải tế bào nhỏ. * Khoa Ngoại - Bệnh viện Thống nhất TP. Hồ Chí Minh. 87 Được làm xét nghiệm CEA trước mổ và làm lại hàng tháng để theo dõi sau mổ. Phương pháp nghiên cứu Nồng độ CEA được theo dõi trước và sau mổ trong suốt thời giai theo dõi bệnh nhân. Đánh giá giai đoạn ung thư trước mổ và sau mổ. Đánh giá khả năng tái phát ung thư bằng X quang, CT scan và nhất là làm xạ hình xương. Số liệu thông kê được xử lý bằng phần mềm SPSS 11.0, excel 2000... Thiết kế nghiên cứu Dương tính thật: TP (true positive), khi nồng độ CEA tăng dần sau mổ và có u tái phát. Dương tính giả: FP (false positive), khi nồng độ CEA tăng dần sau mổ, không u tái phát. Âm tính thật: TN (true negative), N/độ CEA không tăng và không có u tái phát, di căn. Âm tính giả: FN (false negative), N/độ CEA không tăng nhưng có u tái phát, di căn. Xác định không có di căn trước mổ qua tầm soát bằng siêu âm, CT scan gan, thượng thận, não...hoặc vị trí nghi ngờ khác. Xác định có ung thư tái phát hoặc có di căn sau mổ ngoài những xét nghiệm trên chúng tôi còn dùng Xạ hình xương là tiêu chuẩn chính xác nhất. KẾT QUẢ Trong hai năm 10/2003 – 8/2004, chúng tôi nhận điều trị 107 bệnh nhân ung thư phổi kể cả ung thư phổi loại tế bào nhỏ (Small cell carcinoma), tất cả đều làm xét nghiệm CEA trước mổ, có những trị số nồng độ CEA rất cao một cách bất thường. Sau khi dùng công thức loại giá trị bất thường ở độ tin cậy 95% (OL = X ± 3*SD), kết quả có 38 bệnh nhân phù hợp với mẫu nghiên cứu và tính được khoảng trung bình nồng độ CEA là 13,79 ± 3,79 (ng/ml) và độ lệch chuẩn 18,47 ng/ml. Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu: Đặc điểm bệnh Kết quả Giới (nam/nữ) 29 / 9 Tuổi (Độ rộng / trung bình ở 95%) 43 – 79 / (65,5 ± 2,8) Nồng độ CEA ( 5 / > 10 ng/ml) 14 / 7 / 17 Loại tế bào K (A / Sq / L) 33 / 2 / 3 Loại phẫu thuật (Cắt 1 thùy / 2 thùy / cắt Phổi / Sinh thiết) 24 / 2 / 2 / 10 Giai đoạn K (/IIA / IIB / IIIA / IIIB / IV)* 4 / 1 / 19 / 13 / 1 Yếu tố T (T1 / T2 / T3 / T4) 10 / 21 / 7 Yếu tố N (N0 / N1 / N2 / N3) 2 / 10 / 22 / 4 Yếu tố M (M0 / M1) 37 / 1 U tái phát sau mổ (tại chỗù / di căn xa) 5 / 5 Kích thước U (Độ rộng / trung bình ở KTC 95%), (mm) 20 – 80 / (51 ± 8,3) Thời gian theo dõi sau mổ 4 tháng – 5 năm Tình trạng (Còn sống/ Tử vong) 28 / 10 A = adenocarcinoma; L = large cell carcinoma; Sq = squamous cell carcinoma; CEA = carcinoembryonic antigen; (*) Giai đoạn K theo giải phẫu bênh sau mổ. Nồng độ CEA nhóm nghiên cứu Nồng độ CEA có lẻ không đặc hiệu lắm trong việc chẩn đoán có bệnh ung thư, vì nhóm bệnh ung thư có CEA thấp dưới ngưỡng trong nghiên cứu này là cao (36,84%) (bảng 1 - 2) Bảng số 2: Nồng độ CEA trước và sau mổ Trung bình (KTC 95%) Số BN Trước mổ Sau mổ t-test ts – t0,05 Giá trị p = Sinh thiết 3 2,36 ± 2,28 0,92 3,69 ± 3,84 0,89 0,13 < 2,01 0,155CEA < 5 ng/nl Mổ cắt 7 3,16 ± 0,95 1,07 2,39 ± 0,64 0,75 1,92 < 1,94 0,051 Sinh thiết 8 39,23 ± 27,68 33,07 58,74 ± 4,40 59,08 1,98 > 1,89 0,043 CEA > 5 ng/ml Mổ cắt 9 17,01 ± 10,64 13,84 8,78 ± 3,72 4,84 2,06 > 1,85 0,036 G/đoạn ≤ IIIA Mổ cắt 7 11,40 ± 4,39 4,75 8,19 ± 4,75 4,52 2,04 > 1,94 0,044 G/đoạn IIIB, IV Sinh thiết 8 39,01 ± 27,75 33,19 58,58 ± 49,51 59,22 1,99 > 1,89 0,042 t-Test: Paired Two Sample for Means Kiểm định t-test cho mẫu ghép đôi cho thấy có 88 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 sự giảm nồng độ CEA trong máu khi cắt bỏ được khối ung thư và không đổi hoặc tăng lên khi không cắt bỏ được khối ung thư. Nồng độ CEA và phương pháp phẫu thuật Bảng 4: Liên quan giữa nồng độ CEA trước mổ và sau mổ (cắt bỏ U): Trung bình (KTC 95%) Số BN Trước mổ Sau mổ t-test ts – t 0,05 Giá trị p = Sinh thiết 11 29,02 ± 21,92 32,63 43,34 ± 37,63 56,61 1,91 > 1,81 0,042 Cắt U 13 7,08 ± 3,25 5,83 5,81 ± 2,78 4,60 2,04 > 1,78 0,031 t-Test: Paired Two Sample for Means Chúng tôi nhận thấy có sự thay đổi nồng độ CEA trong máu người bệnh khi cắt được “U”. Trong nhóm chỉ sinh thiết mà không cắt được “U”. Kiểm định t-test cho mẫu sóng đôi (n = 11) thấy sự gia tăng nồng độ CEA trong máu khi u không được cắt bỏ có ý nghĩa thống kê với p = 0,042. Trong khi đó, bệnh nhân mổ cắt bỏ được khối ung thư, nồng độ CEA trong máu đã giảm xuống rõ rệt. Kiểm định t-test với mẫu sóng đôi (n = 13) cho thấy sự giảm nồng độ CEA sau khi mổ cắt được khối ung thư có ý nghĩa thống kê với p = 0,031. Nồng độ CEA và kích thước khối ung thư Bảng 5: Liên quan giữa kích thước khối U và nồng độ CEA trong máu, trước mổ: Kích thước U SốBN Trung bình (95%) Độ lệch chuẩn ts – t 0,05 p = CEA < 5 ng/ml 7 54,28 ± 13,98 15,11 CEA > 5 ng/ml 9 53,33 ± 16,30 21,21 0,104 < 1,75 p = 0,46 t-Test: Two-Sample Assuming Unequal Variances Để tìm mối liên quan giữa kích thước khối ung thư với nồng độ CEA trước mổ trong hai nhóm có nồng độ CEA thấp 5 ng/mL. kiểm định t-test trung bình cho hai mẫu khác phương sai, thấy sự khác nhau về kích thước khối ung thư theo nồng độ CEA là chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,46. Kiểm định cho thấy “Kích thước khối ung thư không liên quan lắm đến nồng độ CEA trong máu người bệnh ung thư. Vai trò của CEA theo dõi tái phát U Bảng 6: Độ nhạy, độ chuyên, độ chính xác, khả năng tiên đoán dương: TP TN FP FN N = SE SP AC PPV NPV CEA (<5 ng/ml) 2 5 3 0 10 100 62,5 70 40 100 CEA (>5 ng/ml) 2 3 1 0 6 100 75 83,3 66,7 100 CEA (>10ng/ml) 4 3 3 3 13 57 50 53,8 57 50 CEA + S/ THIẾT 4 2 5 2 13 66,7 40 46 44,4 50 CEA + CẮT U 2 11 1 0 14 100 91,6 92,8 66,7 100 CEA (IIA-IIIA) 3 11 2 1 17 75 84,6 82,3 60 91,6 CEA (IIIB,IV) 4 3 3 1 11 80 50 63,6 57,1 75 TN = true negative; TP = true positive FN = false negative; FP = false positive; SE = Độ nhạy (sensitivity); SP = Độ chuyên (specificity); AC = Độ chuẩn xác (accuracy); PPV = Giá trị tiên đoán dương (positive predictive value); NPV = Giá trị tiên đoán âm (negative predictive value); CI = Độ tin cậy (confidence interval) Chúng tôi nghiên cứu CEA > 10 ng/mL nhận thấy mức tăng lên của nồng độ CEA sau mổ và có ung thư tái phát có độ nhạy 57% không cao nhưng 13 trường hợp thì có 7/13 trường hợp tái phát hay di căn, giống các y văn trên thế giới (11). Những bệnh nhân sau mổ, có nồng độ CEA bình thường so với nhóm có nồng độ CEA cao, có tỷ lệ sống còn sau mổ cao hơn. So sánh hai nhóm (n = 10, n = 13), tỷ lệ sống 5 năm là 80% so sánh với 13% ở nhóm chứng (11). BÀN LUẬN Về đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu Tỷ lệ giữa ung thư phổi không phải tế bào nhỏ loại Adenocarcinoma so với các loại tế bào khác là 33/38 chiếm tỷ lệ 86,84%. Sự tăng lên của ung thư phổi loại tế bào Adenocarcinoma đã được ghi nhận trong các y văn trong nước trước đây(1,2,3,4,5). 89 Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ chú ý phân tích nồng độ CEA đối với nhóm ung thư phổi loại Adenocarcinoma. Theo y văn thế giới cũng như trong nước, marker CEA chỉ có ý nghĩa đặc hiệu đối với ung thư loại tế bào tuyến, nhất là ung thư đường tiêu hoá(6). Ngưỡng nồng độ CEA được cho là bình thường hiện nay trên thế giới là < 5 ng/ml (tuỳ thuộc phương pháp xét nghiệm). Tuy nhiên, Kết quả nhóm nghiên cứu của chúng tôi, thấy ở bệnh nhân ung thư có nồng độ CEA < 5 ng/ml chiếm 36,84%. Theo Noriyoshi S. trong 297 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn I với nồng độ CEA < 7 ng/mL có 241/297 = 81%, trong khi nhóm có nồng độ CEA cao > 7 ng/mL chỉ 19%(10). Có 73,68% (28/38) bệnh nhân phẫu thuật cắt được “U” (giai đoạn ≤ IIIA). Kết quả giải phẫu bệnh lý (GPBL) sau mổ có khoảng 63% nằm giai đoạn phẫu thuật cắt được “U”. (Chúng tôi gọi cắt được “U” khi bệnh nhân được mổ và cắt đựoc một thùy, hai thùy hoặc cắt một bên phổi có ung thư). Chiếm đa số U ở giai đoạn T3 (55,3%), giai đoạn N1 - N2 (84,2%). Kết quả nghiên cứu của Gianfranco Buccheri (7) trong 118 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có T3 là 10,2% (12/118) và N1 – N2 là 33,9% (40/118). U tái phát sau mổ nhanh nhất là 3 tháng, 10 trường hợp, trong đó tái phát tại chỗ 5 trường hợp và di căn xa 5 trường hợp nhiều nhất là di căn xương phát hiện qua xạ hình xương. Về nồng độ CEA nhóm nghiên cứu Nồng độ CEA có lẽ không đặc hiệu lắm trong việc chẩn đoán có bệnh ung thư, vì nhóm bệnh ung thư có CEA thấp dưới ngưỡng (< 5 nbg/mL) trong nghiên cứu này là cao (36,84%), (bảng 1 - 2). Với nồng độ CEA < 5 ng/ml, nhóm bệnh sinh thiết u thấy nồng độ CEA không thay đổi trước và sau mổ ở p = 0,155 và khi cắt được U, nồng độ CEA có giảm trong máu người bệnh nhưng vẫn chưa có giá trị thống kê với t-test cho mẫu sóng đôi ở ngưỡng α = 0,05. Nghĩa là khi bệnh nhân ung thư có nồng độ CEA thấp dưới ngưỡng (< 5 ng/mL) thì sau mổ nồng độ CEA giảm xuống rất ít, cần phải tìm hiểu thêm về tính đặc hiệu của marker này đối với ung thư tế bào tuyến. Trong nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA cao trên ngưỡng (> 5 ng/mL), nếu chỉ mổ cắt một phần hay mổ sinh thiết thì nồng độ CEA sau mổ vẫn cứ tăng lên với khoảng trung bình của nồng độ CEA từ 39 ng/mL tăng lên 58 ng/mL kiểm định t-test một chiều cho thấy sự tăng nồng độ CEA có ý nghĩa tiên đoán bệnh đang tiến triển, với p = 0,043. Trong khi đó, ở những bệnh nhân nồng độ CEA cao trên ngưỡng nhưng khi đã cắt bỏ U, nồng độ CEA đã giảm xuống (ở độ tin cậy 95%), khoảng trung bình nồng độ CEA giảm từ 17,01 ng/mL xuống còn 8,78 ng/mL. Kiểm định t-test một chiều cho mẫu sóng đôi thấy sự giảm xuống của nồng độ CEA khi cắt bỏ “U” có ý nghĩa thống kê, với p = 0,036. Với nhóm có ngưỡng CEA cao trên 5 ng/ml, khi bệnh nhân cắt bỏ được “U” (giai đoạn < IIIA) nồng độ CEA trong máu sau mổ cũng giảm có ý nghĩa thống kê, với p = 0,044, và ở nhóm bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn IIIA, IV sau mổ cắt một phần hoặc chỉ sinh thiết nhận thấy nồng độ CEA vẫn tăng cao có ý nghĩa thống kê, với p = 0,042. Về nồng độ CEA và phương pháp phẫu thuật Chúng tôi nhận thấy có sự thay đổi nồng độ CEA trong máu người bệnh khi cắt được “U”. Trong nhóm những bệnh nhân ung thư chỉ sinh thiết mà không cắt được “U”, kết quả theo dõi sau khi sinh thiết thấy nồng độ trung bình của CEA tăng dần lên theo thời gian, khoảng trung bình nồng độ CEA tăng từ 29,02 ng/mL lên 43,34 ng/mL. Kiểm định t- test cho mẫu sóng đôi (n = 11) thấy sự gia tăng nồng độ CEA trong máu khi u không được cắt bỏ, có ý nghĩa thống kê, với p = 0,042. Trong khi đó, những bệnh nhân mổ cắt bỏ được khối ung thư, nồng độ CEA trong máu đã giảm xuống rõ rệt, khoảng trung bình nồng độ CEA giảm từ 7,08 ng/mL xuống còn 5,81 ng/mL. Kiểm định t-test với mẫu sóng đội (n = 13) cho thấy sự giảm nồng độ CEA sau khi mổ cắt được khối ung thư có ý nghĩa 90 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 thống kê, với p = 0,031. Nghiên cứu của Yukinori Sakao (9) trong 54 bệnh nhân ung thư phổi Adenocarcinoma giai đoạn I, phẫu thuật cắt thùy phổi kết hợp nạo hạch trung thất, hạch rốn phổi, kết luận rằng: những bệnh nhâncó nồng độ CEA cao và loại tế bào tuyến kém biệt hóa thì có nguy cơ di căn hạch trung thất rất cao. Nghĩa là nồng độ CEA trong máu người bệnh ung thư phụ thuộc sự hiện diện của khối ung thư trong bệnh nhân. Nồng độ CEA tăng lên khi U vẫn còn trong bệnh nhân và giảm dần xuống khi khối ung thư được cắt bỏ. Tuy nhiên, nồng độ này có liên quan đến kích thước khối ung thư hay không? Về nồng độ CEA và kích thước khối ung thư Để tìm mối liên quan giữa kích thước khối ung thư với nồng độ CEA trước mổ trong hai nhóm có nồng độ CEA thấp < 5 ng/mL và nhóm có nồng độ CEA > 5 ng/mL, kích thước trung bình của khối ung thư lần lượt là (54,28 ± 13,98) mm và (53,33 ± 16,3) mm. kiểm định t-test trung bình cho hai mẫu khác phương sai, thấy sự khác nhau về kích thước khối ung thư theo nồng độ CEA là chưa có ý nghĩa thống kê, với p = 0,46. Kiểm định cho thấy “Kích thước khối ung thư không liên quan lắm đến nồng độ CEA trong máu người bệnh ung thư. Theo Ottavio Rena (8) trên 667 bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn I được phẫu thuật thì tỷ lệ sống 5 năm với loại Adenocarcinoma là 67% và Squasmous là 51% và kích thước U < 30 mm là 67% còn kích thước u > 30 mm là 40%. Tác giả kết luận rằng Những khối ung thư loại tế bào tuyến (Adenocarcinoma) có kích thước nhỏ dưới 30 mm sẽ có một dự hậu tốt hơn. Vai trò của CEA theo dõi tái phát U Nhóm bệnh nhân có nồng độ CEA thấp (< 5 ng/mL), sau mổ nồng độ này giảm chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,051. tuy nhiên khi nồng độ này tăng lên sau mổ báo hiệu có U tái phát với độ nhạy 100%. Độ chuyên 62,5%. Độ chuẩn xác 70% và giá trị tiên đoán âm cũng 100%. Nghĩa là dù cho nồng độ CEA thấp ở bệnh nhân ung thư phổi, nhưng sau mổ, nồng độ này tăng dần lên là báo hiệu tình trạng bệnh đang tái phát hoặc di căn. Chúng tôi nghiên cứu nhóm có Nồng độ CEA > 10 ng/mL nhận thấy mức tăng lên của nồng độ CEA sau mổ kết hợp có ung thư tái phát, độ nhạy 57% không cao, nhưng 13 trường hợp thì có 7/13 trường hợp tái phát hay di căn, giống các y văn trên thế giới (11). Có thể nồng độ CEA ở một số bệnh nhân ung thư phổi cao bất thường còn do nguyên nhân kết hợp khác như hút thuốc lá.v.v... bởi thế khi nồng độ CEA tăng lên sau mổ có lẽ không đặc hiệu để xác đinh tái phát sau mổ, nhưng vẫn có ý nghĩa cảnh giác tốt để kịp thời nhận định điều trị. Nghiên cứu của Gianfranco Buccheri (7) trên 118 bệnh nhân, thấy rằng: với nồng độ CEA > 10 ng/mL, ung thư giai đoạn IA – IIIA, có tỷ lệ 67% tái phát sau mổ, còn nồng độ CEA < 10 ng/mL có 80 – 88% trường hợp không tái phát sớm. Theo tác giả Noriyoshi Sawabata (10) nghiên cứu 297 bệnh nhân đã kết luận rằng: Nhóm bệnh có nồng độ CEA cao thì tỷ lệ sống 5 năm là 49% so với tỷ lệ sống 72% ở nhóm có nồng độ CEA bình thường. Bệnh nhân có nồng độ CEA cao sau mổ có tiên lượng xấu hơn nhóm có nồng độ trở về bình thường với tỷ lệ sống 5 năm lần luợt là 18% (n = 15) và 68% (n = 41). Tác giả còn cho rằng nồng độ CEA cao liên tục sau mổ là một chỉ điểm đặc biệt mạch để tiên lượng bệnh. KẾT LUẬN Nồng độ CEA liên quan không nhiều đến kích thước khối u. Nồng độ CEA giảm xuống khi bệnh nhân được cắt bỏ khối ung thư, và khi nồng độ này tăng trở lại, báo hiệu một tình trạng tái phát hoặc di căn sau mổ. Khi nồng độ CEA cao (> 10 ng/mL) trước mổ, khả năng tái phát hoặc di căn sau mổ cao. Ung thư phổi giai đoạn trước IIIA, nồng độ CEA sau mổ giảm xuống rõ rệt với p = 0,044. khi nồng độ này biến đổi tăng lên sau mổ thì khả năng tái phát hoặc di căn cao 75%. 91 TÀI LIỆU THAM KHẢO 9 Sakao Y, Sakuragi T, Natsuaki M, Itoh T: Clinicopathological analysis of prognostic factors in clinical IA peripheral adenocarcinoma of the lung Ann Thorac Surg 2003; 75: 1113-1117. 1 Nguyễn Việt Cồ, Tô Kiều Dung, Vũ Chí Thành. Phẫu thuật điều trị ung thư phế quản qua 500 trường hợp tại Viện Lao và Bệnh Phổi. Báo cáo Khoa học. Đại hội Hội Ngoại Khoa Việt Nam lần thứ X (29-30/10/1999). Tập 2. 1999. 238-341. 10 Sawabata N, Ohta M, Takeda S-I, H Hirano, Okumura Y, Asada H, Maeda H,. Serum carcinoembryonic antigen level in surgically resected clinical stage i patients with non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2002;74:174-179. 2 Trần Văn Ngọc: Đặc tính Giải phẫu bệnh lý của ung thư phế quản. Luận án Tiến sĩ Y học – 1998. ĐHYD Tp Hồ Chí Minh. 11 Sawabata N, Hirano H, Inoue M, Okumura Y, Asada H, Takeda S-I, Maeda H,. Immunohistochemical analysis of resected clinical stage I pulmonary adenocarcinomas with high preoperative levels of serum carcinoembryonic antigen. Ann Thorac Surg 2003;76: 203 – 207. 3 Đỗ Kim Quế, Lê Sỹ Sâm. Một vài nhận xét về chẩn đoán và điều trị ung thư phổi nguyên phát tại Bệnh Viện Thống Nhất. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học BVTN năm 2003. 409 – 418. 4 Lê Sỹ Sâm. Một số nhận xét về điều trị phẫu thuật bệnh ung thư phổi nguyên phát tại Bệnh Viện Thống Nhất. Kỷ yếu công trình NCKH - BVTN năm 2002. 193 – 200. 12 Fang D, Zhang D, Huang G, Zhang R, Wang L, Zhang D, Results of surgical resection of patients with primary lung cancer: a retrospective analysis of 1,905 cases. Ann Thorac Surg 2001;72:1155-1159. 5 Lê Sỹ Sâm. Một vài nhận xét về vai trò của hệ thống phân loại TNM trong ung thư phổi nguyên phát tại Bệnh Viện Thống Nhất. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học BVTN năm 2002. 201 – 212. 13 Furák J, Troján I, Tamás S, Tiszlavicz L, Morvay Z, J Eller. Bronchioloalveolar lung cancer: occurrence, surgical treatment and survival. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 23: 818-823 6 Nguyễn Sào Trung, Hứa Thị Ngọc Hà, Nguyễn Văn Thành. Giải phẫu bệnh ung thư. Ung bướu học nội khoa. Nhà xuất bản Y Học 2004; 45 – 72. 14 Suzuki K, Asamura H, Kusumoto M, Kondo H, Tsuchiya R: "Early" peripheral lung cancer: prognostic significance of ground glass opacity on thin-section computed tomographic scan. Ann Thorac Surg 2002; 74: 1635-1639 7 Buccheri G, Ferrigno D: Identifying patients at risk of early postoperative recurrence of lung cancer: a new use of the old CEA test. Ann Thorac Surg 2003;75:973- 980 15 Altorki N, Kent M, Pasmantier M, Detection of early- stage lung cancer: Computed tomographic scan or chest radiograph?. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121: 1053 - 1057. 8 Rena O, Oliaro A, Cavallo A, Filosso PL, Donati G, Di Marzio P, Maggi G, Ruffini E: Stage I non-small cell lung carcinoma: really an early stage? Eur J Cardiothorac Surg 2002;21:514-519. 92