Đề tài Diễn tiến của bệnh nhân xơ gan mất bù do siêu vi viêm gan B khi được điều trị với lamivudine kèm với điều trị hỗ trợ - Huỳnh Thanh Bình

DIỄN TIẾN CỦA BỆNH NHÂN XƠ GAN MẤT BÙ DO SIÊU VI VIÊM GAN B KHI ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ VỚI LAMIVUDINE KÈM VỚI ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ Huỳnh Thanh Bình*, Trương Bá Trung**, Phạm Hoàng Phiệt* TÓM TẮT Nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh lý gan mạn tính trên thế giới. Xơ gan mất bù là giai đoạn cuối của biến chứng xơ gan và có tiên lượng rất xấu. Bên cạnh phương thức điều trị hữu hiệu duy nhất của bệnh nhân xơ gan mất bù là ghép gan, một số nghiên cứu gần đây đã chứng tỏ lamivudine có thể cải thiện các triệu chứng của bệnh nhân xơ gan mất bù. Chúng tôi đã dùng lamivudine với liếu 100mg/ ngày cho 38 bệnh nhân xơ gan mất bù do siêu vi viêm gan B. Lamivudine không những đã ức chế được phát triển của siêu vi viêm gan B mà còn cải thiện được các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và làm giảm điểm Child Pugh cũng như thời gian sống còn của bệnh nhân. SUMMARY CLINICAL COURSE OF DECOMPENSATED CIRRHOSIS DUE TO HEPATITIS B VIRUS WITH LAMIVUDINE AND SUPPORTED THERAPY Huynh Thanh Binh, Truong Ba Trung, Pham Hoang Phiet * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 62 – 67 Chronic hepatitis B virus infection is the major cause of chronic liver disease worldwide. The prognosis of decompensated liver cirrhosis is quite poor. While the ultimate treatment of decompensated cirrhosis is orthotopic liver transplantation, recent studies have suggested that lamivudine can also improve the clinical outcomes in this group of patients. We have treated 38 patients with decompensated liver cirrhosis resulting from chronic hepatitis B with lamivudine 100mg orally once daily. Lamivudine rapidly suppresses HBV replication and improves several parameters of liver function tests, decrease Child-Pugh score as well as can prolonge survival time. ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan mất bù là giai đoạn cuối của biến chứng xơ gan và có tiên lượng rất xấu. Tỷ lệ sống sót của xơ gan mất bù sau 5 năm điều trị rất thấp. Quá trình điều trị nội khoa xơ gan mất bù rất tốn kém nhưng kết quả đạt được lại rất khiêm tốn. Từ trước đến nay, niềm hy vọng duy nhất của bệnh nhân xơ gan mất bù là ghép gan, một phương pháp mới bước đầu được áp dụng tại nước ta nhưng chi phí cũng không phải là nhỏ. Ở Việt Nam, có khoảng trên 10 triệu người đang bị nhiễm siêu vi viêm gan B mạn tính và 20-30% những người đang bị nhiễm này sẽ bị viêm gan mạn tính và tiếp tục diễn tiến đến xơ gan và ung thư gan sau 20 đến 40 năm. Trước đây, người ta quan niệm xơ gan là một quá trình không thể hồi phục. Tuy nhiên, nhiều công trình nghiên cứu gần đây đã có những kết quả rất thuyết phục nên hiện nay, xơ gan lại được coi là một quá trình có thể hồi phục nếu điều trị được nguyên nhân dẫn đến xơ gan. Do đó, trong trường hợp xơ gan mất bù do siêu vi viêm gan B, một cơ hội mới dành cho những bệnh nhân chờ đợi ghép gan hoặc không có khả năng ghép gan chính là những thứ thuốc tác động lên siêu vi viêm gan. Nếu Interferon α bị chống chỉ định trong xơ gan mất bù thì Lamivudine vẫn có thể dùng và trở thành niềm hy vọng duy nhất cho bệnh nhân. Trên thế giới đã có những công trình điều trị xơ gan mất bù do nhiễm * Bộ môn Sinh lý bệnh – Miễn dịch – ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh ** BV. ĐH Y Dược TP. Hồ Chí Minh 62 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 siêu vi viêm gan B bằng Lamivudine và các đồng đẳng tương tự kèm với các điều trị hỗ trợ và đã có những kết quả rất tốt. Chúng tôi tiếp tục thực hiện đề tài (cùng tên) đã đăng ký và nghiệm thu do Sở Khoa học công nghệ và môi trường TP quản lý và nghiệm thu năm 2003. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đây là một nghiên cứu mở và tiền cứu. Đối tượng Là những bệnh nhân đến khám tại phòng khám viêm gan thuộc bệnh viện ĐH Y Dược trong thời gian từ năm 2000 đến năm 2004. Tiêu chuẩn chọn lựa Bệnh nhân có HBsAg dương tính hơn 6 tháng và xơ gan, điểm Child-Pugh ≥ 8 HBV-DNA (+) (bằng kỹ thuật định tính hay PCR real time) Không dùng thuốc ức chế miễn dịch hay Interferon trong vòng 6 tháng trước điều trị. Tuổi từ 16 trở lên. Tiêu chuẩn loại trừ: Loại tất cả các bệnh nhân có tình trạng nhiễm hoặc mắc các bệnh sau đây: Nhiễm HIV, HCV, đã hoặc đang có bệnh lao, phong. Đái tháo đường, viêm khớp, lupus ban đỏ, ghép tạng Có thai, cho con bú. Phác đồ điều trị Lamivudine 100mg/ngày trong suốt quá trình điều trị. Điều trị hỗ trợ: tùy theo diễn lâm sàng. Nếu có cổ chướng trung bình hay nhiều, truyền tĩnh mạch albumine 20% 50ml, 2đến 3 lần/tuần và/hoặc spironolactone hay furosemide kết hợp với chế độ ăn hạn chế muối. Nếu có cổ chướng ít, spironolactone hay furosemide kết hợp với chế độ ăn hạn chế muối. Theo dõi Lâm sàng: hàng tháng tái khám. Cận lâm sàng: -Siêu âm gan: đánh giá hình thể, cấu trúc phản âm, khối u và lượng báng. -Soi thực quản: đánh giá dãn tĩnh mạch thực quản. -Xét nghiệm sinh hoá và chức năng gan, huyết học: Bilirubin (toàn phần, trực tiếp, gián tiếp), các men gan (ALT, AST, GGT), thời gian Prothrombine, Protein toàn phần, Albumin, Creatinine và công thức máu. Các xét nghiệm khác thực hiện tùy theo yêu cầu của từng trường hợp. -Các xét nghiệm được thực hiện sau mỗi 3 tháng. KẾT QUẢ Đặc điểm về dân số nghiên cứu Tổng số bệnh nhân: 38 Nam 22 (57,9%) nữ 16 (42,1%) Tuổi trung bình: 53,45 ± 12,51 Thời gian theo dõi điều trị 3 tháng: 11 (28,95%) 6 tháng: 5 (13,16%) 9 tháng: 6 (15,79%) 12 tháng: 5 (13,16%) 18 tháng: 3 (7,89%) 24 tháng: 8 (21,05%) Thời gian điều trị trung bình: 11,13 tháng Các số liệu căn bản trước khi đưa vào điều trị HBsAg (+) 38/38 (100%) HBeAg(+) 14/38 (36,8%) Anti HBe (+) 9/38 (23,7%) HBV-DNA (+) (PCR định tính) 38/38 Bilirubine toàn phần tăng (>1,1mg/dL) 33/38 (86,8%) 63 Trị số trung bình 3,39 ± 2,3 mg/dL Albumine giảm (<4 g/dL) 37/38 (97,4%) Trị số trung bình 2,99 ± 0,49 g/dL TQ >14,8 giây 32/38 (84,2%) Trị số trung bình 17,24 ± 3,42 INR trung bình 1,83 ± 0,42 Men ALT tăng > 40 IU/L 28/38 (73,7%) Trị số trung bình 78,87 ± 60,58 IU/L Dấu hiệu não gan 1/38 (2,63%) Có báng bụng (siêu âm) Số lượng nhiều Trung bình Ít 2/38 (5,26%) 23/38 (60,53%) 13/38 (34,21%) Xếp loại Child-Pugh: B C 20/38 (52,63%) 18/38 (47,37%) Điểm trung bình 9,66 ± 1,42 Diễn biến của HBV-DNA định tính (kỹ thuật PCR) Tỷ lệ HBV-DNA (+) theo các thời điểm theo dõi trên số lượng bệnh nhân đã điều trị đến thời điểm xét nghiệm. Kết quả xét nghiệm HBV-DNA Tháng điều trị 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Số bệnh nhân 38 38 27 22 16 11 11 8 8 Số HBVDNA(-) 0 25 23 17 11 9 10 7 6 Tỷ lệ đáp ứng (%) 0 65,8 85,2 77,3 68,8 81,8 90,9 87,5 75 0 20 40 60 80 100 120 0 3 6 9 12 15 18 21 24 HBV DNA(+) Biểu đồ 1: Diễn biến HBV DNA Như vậy ở tháng thứ 6 sau điều trị, xét nghiệm HBV-DNA theo phương pháp định tính đã có 23/27 bệnh nhân (85,2%) trở thành âm tính. Tỷ lệ này vẫn giữ được đến tháng thứ 9 rồi sau đó giảm dần. Do chỉ có 11 bệnh nhân có thời gian theo dõi trên 12 tháng, nên tỷ lệ đáp ứng ở các tháng 15 đến 24 có phần tăng lên. Nếu tách riêng những bệnh nhân được theo dõi 12 tháng, chúng tôi có kết quả sau: Tháng điều trị 0 3 6 9 12 Số bệnh nhân 16 16 16 16 16 Số HBVDNA(-) 0 11 13 12 11 Tỷ lệ đáp ứng (%) 0 68,8 81,3 75 68,8 0 20 40 60 80 100 120 0 3 6 9 12 HBV DNA ALT Biểu đồ 2: Diễn biến HBV DNA và ALT ở nhóm BN theo dõi 12 tháng Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thành âm tính Tổng số chỉ có 5/13 bệnh nhân có HBeAg (+) trước điều trị. Theo tỷ lệ ở 3 tháng là 2/5 (40%) và ở 1/3 bệnh nhân lúc 6 tháng. Sau đó chỉ còn 1 bệnh nhân dương tính vẫn kéo dài cho đến 24 tháng. Diễn biến của men gan và chức năng gan qua các xét nghiệm sinh hoá, đông máu. Diễn tiến về men gan ALT (trung bình ± độ lệch chuẩn) Tháng Số bệnh nhân ALT (UI/L) P 3 38 78,87 ± 60,58 42,34 ± 20,37 0,001 6 30 77,87 ± 50,86 39 ± 14,05 0,001 9 23 83,26 ± 53,69 38,04 ±13,53 0,001 12 16 85,19 ± 61,25 34,13 ± 15,44 0,002 64 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 Tháng Số bệnh nhân ALT (UI/L) P 15 12 67,83 ± 50,44 39,75 ± 13,48 0,04 18 12 67,83 ± 50,44 35,42 ± 17,14 0,02 21 9 72,67 ± 58,01 27,33 ± 14,82 0,01 24 8 78,63 ± 59 36 ± 10,6 0,03 0 20 40 60 80 100 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ALT Biểu đồ 3: Diễn tiến về ALT Diễn biến về các xét nghiệm chức năng gan Bilirubine (mg/dL), albumine (g/dL), tỷ lệ Prothrombine (%). BILIRUBIN (mg/dL) ALBUMIN (g/dL) INR Tháng Số BN GTTB ĐLC p GTTB ĐLC p GTTB ĐLC p 0 3 38 3,38 2,38 2,32 3,68 0,05 2,99 3,24 0,49 0,53 0,01 1,82 1,70 0,42 0,38 0,05 0 6 30 3,15 1,93 2,35 0,00 3 1,12 3,03 3,39 0,50 0,00 1 0,60 1,82 1,64 0,43 0,35 0,01 0 9 23 3,33 2,01 2,56 1,43 0,01 3,04 3,55 0,52 0,00 2 0,71 1,85 1,51 0,48 0,32 0,001 0 12 16 3,59 1,85 2,88 1,30 0,02 3,07 3,59 0,58 0,00 5 0,48 1,88 1,42 0,53 0,26 0,001 0 15 12 3,80 2,15 3,19 0,06 , 1,44 3,28 3,47 0,46 0,46 0,15 1,88 1,44 0,46 0,24 0,07 0 18 12 3,80 2,02 3,19 1,16 0,05 3,28 3,76 0,46 0,57 0,02 1,88 1,37 0,46 0,26 0,005 0 21 9 4,21 1,77 3,50 0,85 0,05 3,29 3,81 0,44 0,64 0,05 1,96 1,50 0,48 0,30 0,03 0 24 8 4,55 1,31 3,58 0,78 0,03 3,32 3,84 0,46 0,55 0,05 2,01 1,51 0,50 0,29 0,03 Qua số liệu ở bảng trên, tất cả các xét nghiệm liên quan đến chức năng gan đều có cải thiện rõ rệt. 0 1 2 3 4 0 3 6 9 12 15 18 21 24 BILIRUBIN Biểu đồ 4: Diễn tiến về Bilirubin 0 1 2 3 4 5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 ALBUMIN INR Biểu đồ 5: Diễn tiến về Albumin và INR Thay đổi thang điểm Child-Pugh. Phân tích thang điểm của bệnh nhân giữa thời gian bắt đầu điều trị và khi tổng kết nghiên cứu ta có bảng sau: Tháng Số BN GTTB ± ĐLC p T0 T3 38 9,66 ± 1,42 7,29 ± 1,81 0,001 T0 T6 29 9,55 ± 1,45 7,41 ± 2,34 0,001 T0 T9 22 9,59 ± 1,50 6,45 ± 1,59 0,0001 T0 T12 15 9,53 ± 1,55 6,20 ± 1,42 0,001 T0 T15 11 9,18 ± 1,33 6,45 ± 1,37 0,001 T0 T18 11 9,18 ± 1,33 6,36 ± 1,69 0,001 T0 T21 9 9,25 ± 1,28 6,50 ± 1,69 0,017 T0 T24 8 9,43 ± 1,27 6,00 ± 1,15 0,008 Ta thấy điểm số trung bình của Child-Pugh giảm 65 có ý nghĩa trong suốt quá trình điều trị. 0 2 4 6 8 10 12 0 3 6 9 12 15 18 21 24 CHILD PUGH Biểu đồ 6: Diễn tiến điểm Child Pugh BÀN LUẬN Nhóm bệnh nhân XGMB có một tiên lượng rất xấu và ít có hy vọng điều trị ngoại trừ một số được chỉ định ghép gan. Ở Việt Nam nguyên nhân chính dẫn đến XGMB là do VGSV B mạn tính, IFN α chống chỉ định trong các trường hợp này mà chúng ta lại chưa có khả năng ghép gan. Khi có LAM trên thị trường Việt Nam chúng tôi đã hướng tới nhóm bệnh nhân XGMB do VGSV B vì có thể đây là hy vọng duy nhất cho bệnh nhân. Nhóm bệnh nhân lựa chọn của chúng tôi đủ tiêu chuẩn xếp vào XGMB ở giai đoạn khá muộn (tất cả đều nằm trong phân loại B và C của Child Pugh với điểm trung bình là 9,66 ± 1,42). Hơn nữa các chỉ số sinh hóa huyết học trung bình của toàn nhóm cũng chứng tỏ tiên lượng xấu: bilirubine toàn phần là 3,38 ± 2,32 mg/dl, albumine 2,99 ± 0,49 g/dl, tỷ lệ prothrombine tính bằng chỉ số INR là 1,83 ± 0,42%. Tiên lượng nhóm bệnh nhân này có thể sẽ có tử vong 30-40% trong vòng 1 năm theo một số nghiên cứu về diễn biến tự nhiên của xơ gan mất bù do siêu vi B ở nước ngoài và thực tế lâm sàng ở Việt Nam. Quan điểm điều trị cho nhóm bệnh nhân này của chúng tôi là: mặc dù nguyên nhân ban đầu của xơ gan là SVVG B nhưng đến giai đoạn XGMB đã có nhiều biến đổi sinh lý sâu sắc khác nên bênh cạnh việc điều trị SVVG B đặc hiệu cần có các điều trị hỗ trợ khi cần thiết mà chủ yếu là cân bằng protein huyết tương, nước và điện giải. Bởi vậy điều trị của chúng tôi là trên cơ sở uống LAM chúng tôi còn truyền albumine và lợi tiểu kèm hạn chế muối theo liều lượng và thời gian cần thiết. Trong nhóm bệnh nhân điều trị, các chỉ tiêu về theo dõi đáp ứng đặc hiệu với SVVG B đã cải thiện rõ. Tất cả các bệnh nhân được theo dõi bằng kỹ thuật PCR để phát hiện HBV DNA trở nên âm tính nhanh chóng từ tháng thứ ba (65,8%). Tuy nhiên từ tháng thứ 9 bắt đầu có sự tái phát trở lại và kéo dài cho đến 24 tháng theo dõi. Thời điểm xuất hiện lại HBV DNA này cùng các biểu hiện tăng men gan sau đó làm chúng ta nghĩ đến sự xuất hiện của các biến chủng kháng LAM (chủ yếu là đột biến YMDD). Hiện nay chúng ta chưa có điều kiện để kiểm tra đột biến này nhưng y văn thế giới đã cho thấy hầu hết (>90%) các diễn biến như vậy khi phân tích trình tự chuỗi DNA của men polymerase là có đột biến YMDD. Dù sao, những thay đổi của xét nghiệm về chức năng gan đều cho thấy có cải thiện rõ rệt so với khởi điểm một cách có ý nghĩa thống kê. Người ta có thể cho rằng albumine có truyền vào nên tăng lên nhưng do số lượng truyền ít, số bệnh nhân được truyền không khác biệt với số không truyền và thời gian làm xét nghiệm xa thời gian truyền nên trên thực hành có thể loại lý do này. Hơn nữa, ở đây bilirubine và tỷ lệ prothrombine không những được cải thiện mà thời gian cải thiện còn kéo dài hơn so với albumine. Tổng quát hơn, khi tính tổng hợp tình trạng suy gan trong xơ gan theo thang điểm Child Pugh chúng ta thấy có một sự cải thiện ngoạn mục trong suốt quá trình điều trị. Mặt khác, một mục tiêu cơ bản của điều trị XGMB là kéo dài thời gian sống của bệnh nhân thì rõ ràng chỉ có 2/38 trường hợp tử vong với thời gian theo dõi trung bình là trên 11 tháng. Theo các y văn trên thế giới, nếu chúng ta giải quyết được nguyên nhân gây ra xơ gan thì sẽ làm ngưng lại quá trình tổn thương tế bào gan, do đó tình trạng xơ sẽ được cải thiện rõ rệt. 66 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 20 40 60 100 80 Lamivudine + XG mất bù Xơ gan mất bù 14% Tỷ lệ BN sống còn (%) Năm 1 32 40 5 Biểu đồ 7: Tỷ lệ BN sống còn của nhóm nghiên cứu so với diễn tiến tự nhiên của XGMB do siêu vi viêm gan B Chúng tôi nghĩ rằng việc kéo dài đời sống có chất luợng của nhóm bệnh nhân trước đây ở Việt Nam được xem là “vô phương cứu chữa” là một thành công quan trọng của phương pháp điều trị mới được áp dụng này. Trong tương lai, khi chúng ta có thể ghép gan, việc duy trì đời sống lâu hơn cho bệnh nhân suy gan là quan trọng để chờ đợi tới lúc có gan ghép phù hợp hoặc một số bệnh nhân tình trạng có thể cải thiện đến mức không còn chỉ định ghép gan nữa. Tuy nhiên qua nghiên cứu này cũng đã cho thấy một vấn đề quan trọng và cấp thiết dặt ra để giải quyết là tình trạng kháng thuốc LAM của SVVG B ở các đối tượng dùng LAM điều trị nói chung và đặc biệt với nhóm bệnh nhân XGMB. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận với LAM điều trị VGSV B mạn tính một năm sẽ có khoảng 14-24% đề kháng và sau đó tăng khoảng 10% cho mỗi năm điều trị, trong đó tỷ lệ đề kháng ở bệnh nhân có xơ gan cao hơn bệnh nhân không xơ gan. Hiện nay, trong trường hợp điều trị lâu dài hoặc khi có đề kháng LAM xuất hiện người ta sử dụng adefovir dipivoxil (được FDA chấp thuận sử dụng ở Mỹ tháng 9/2002). Thuốc này là một nucleotide đồng đẳng nhạy cảm cả với chủng đã kháng LAM và tỷ lệ xuất hiện đề kháng rất thấp (1,6% năm). Nhiều khả năng 2 trường hợp tử vong của chúng tôi là do bùng phát một đợt viêm gan dẫn đến suy gan cấp do biến chủng kháng LAM. Những lý do nêu trên cho thấy chúng ta cần sớm áp dụng một loại thuốc để chống lại tình trạng đột biến kháng LAM (adefovir đã có bán trên thị trường nước ta). KẾT LUẬN Điều trị XGMB do SVVG B bằng kết hợp LAM và điều trị hỗ trợ (khi cần thiết) là một liệu pháp an toàn và hữu hiệu thể hiện ở: -Kéo dài đời sống bệnh nhân rõ rệt -Không có tác dụng phụ đáng kể -Có đáp ứng đặc hiệu trên siêu vi và men ALT -Cải thiện chức năng gan qua xét nghiệm và thang điểm Child-Pugh TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 Chisari F. Hepatitis B virus transgenic mice: insights into the virus and the disease. HEPATOLOGY 1995; 22: 1316-1325. 2 YAO FY., Terrault NA., Freise C, Maslow L, and Bass NM.. Lamivudine treatment is benificial in patients with severely decompesated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awaiting liver transplantation: A comparative study using a matched, untreated cohort. Hepatology; 34: 411-416. 3 Fontana RJ, Hann H.W.L, Perrillo R.P et al. Determinants of early mortality in patients with decompensated chronic hepatitis B treated with antiviral therapy. Gastroenterology, 2002, 123, 3: 719-727. 4 Villeneuve JP, Condreay LD., Willems B, Pomier- Layragues G, Fenyves D, et el. Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000; 31:207-210. 5 Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replicative defective. HEPATOLOGY 1998; 27: 628-633. 6 Perillo R, Tamburro C, Regenstein F, Bolart L, Bodenheimer H, Silva M, Schiff E, et al. Low-dose, titratable interferon alfa in decompensated liver disease caused by chronic infection with hepatitis B virus. GASTROENTEROLOGY 1995; 109: 908-916. 7 Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and biliary system. Blackwell, 2002. 8 McPhee SJ., Ganong WF.. Pathophysiology of disease. Lange, 2003. 9 Phạm Hoàng Phiệt, Trương Bá Trung, Diễn tiến của bệnh nhân xơ gan mất bù do siêu vi viêm gan b khi được điều trị với lamivudine kèm với điều trị hỗ trợ, Đề tài nghiên cứu khoa học do Sở Khoa học công nghệ và môi trường TP quản lý và nghiệm thu, 2003. 67