Đánh giá kết quả điều trị u máu trẻ em bằng propranolol

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 222 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U MÁU TRẺ EM BẰNG PROPRANOLOL Diệp Quế Trinh*, Phạm Thụy Diễm*, Lê Hữu Phước*, Đoàn Bảo Duy* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị u máu trẻ em bằng propranolol uống. Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Chúng tôi khảo sát 51 bệnh nhi bị u máu thể trẻ em bắt đầu điều trị propranolol uống tại bệnh viện Nhi Đông 1 từ tháng 6/2016 đến 6/2017. Thời gian theo dõi là 2 năm (từ tháng 6/2016 đến 6/2018). Những bệnh nhi được chỉ định dùng propranolol uống bao gồm u máu tăng trưởng nhanh diện rộng hoặc to phồng, u máu ảnh hưởng cơ quan, u máu loét lâu lành, u máu có khả năng gây di chứng thẩm mỹ khi qua hết giai đoạn tăng sinh. Bệnh nhi được cho uống propranolol với liều 2mg/kg/ngày và được theo dõi sinh hiệu căn bản trong 2 giờ đầu tiên uống propranolol. Đáp ứng với điều trị được đánh giá bằng giảm thể tích, màu sắc, cái thiện các biến chứng và sự hài lòng của thân nhân. Hiệu quả và thời gian của liệu trình để cho đáp ứng tốt nhất, cũng như phản ứng phụ không mong muốn của thuốc và tỷ lệ tái phát sau khi ngưng propranolol đã được ghi nhận. Kết quả: Chúng tôi phân tích 57 ca bị u máu bao gồm 32 nữ và 19 nam và loại trừ 6 ca vì sự không tuân thủ điều trị của thân nhân. Điều trị bắt đầu cho trẻ từ 1,1 đến 10 tháng tuổi. Tuổi trung bình điều trị là 3,3 tháng, độ lệch chuẩn là 2,12. Tất cả trẻ đều đáp ứng với điều trị: đáp ứng ngoạn mục có 53% trương hợp, đáp ứng tốt là 11%, khá 34%. Những yếu tố sau sự đoán cho khả năng đáp ứng thuốc là u máu phân đoạn, pha tăng sinh của u máu, u máu vị trí quanh mắt, thời gian dùng thuốc. Với thời gian liệu trình uống propranolol hơn 6 tháng u máu sẽ cho đáp ứng tốt hơn, tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục là 71% so với 26% ở nhóm uống thuốc dưới 6 tháng, mối quan hệ này có ý nghĩa thống kê, p=0,002 phép kiểm chi bình phương. Chúng tôi không ghi nhận có phản ứng phụ nghiêm trọng. Các phản ứng phụ nhẹ được ghi nhận là chiếm từ 2% đến 6% trường hợp. Phản ứng phụ phổ biến nhất là khò khè khi uống propranolol. Tỷ lệ tái phát sau ngưng propranolol là 13%. Sự cải thiện các biến chứng của u máu nặng được ghi nhận là 100% các trường hợp. Kết luận: Propranolol rất có hiệu quả trong việc làm giảm thể tích và màu sắc của u máu, cũng như cải thiện các biến chứng của u máu. Propranolol chứng tỏ có hiệu quả và an toàn, rẻ tiền trong việc điều trị ngoại trú u máu thể trẻ em. Từ khóa: Infantile hemangiomas, oral propranolol. ABSTRACT AN OBSERVATIONAL STUDY ON INFANTILE HEMANGIOMAS TREATMENT OUTCOMES WITH ORAL PROPRANOLOL Diep Que Trinh, Pham Thi Diem, Le Huu Phuoc, Đoan Bao Duy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 222 – 233 Objectives: To identify effectiveness and safety of oral propranolol in infants with hemangiomas. Methods: A observational study of 51 subjects with infantile hemangiomas (IHs) treated withoral propranolol was conducted in Children’s Hospital 1 between June 2016 and June 2017. We followed these cases during two years from June 2016 to June 2018. We included fast growning IHs in the proliferative phase that is too large or deep, IHs affecting vital structure, severe ulcerated IHs, and IHs could cause functional or cosmetic * Bệnh viện Nhi Đồng 1. Tác giả liên lạc: BS Phạm Thụy Diễm, ĐT: 01217120388, Email: [email protected] Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 223 problems in involuting phase. Response to treatment was assessed by volume reduction, lightening of color, improvement of complicated symptoms, and parent satisfaction. Effectiveness and duration of therapy for the best response, as well as side effects and rebound after ending propranolol were recorded. Results: We analyzed 57 IHs, corresponding to 32 girls and 19 boys and exclude 6 cases because of non-cooperation from their parents. Treatment was started between the ages of 1.1 and 10 months. The average age was 3.3 month old, standard deviation is 2.12. All the IHs responded to treatment; response was excellent in 53% of cases, good in 11%, and minimal in 34%. The following factors were predictive of the excellent response: segmental IH, proliferative phase, periorbital location, duration of therapy. The better response occurred if the duration of treatment was longer than 6 months with the excellent response rate was 71% compare to 26% in group using propranolol less than 6 months, this association was statistically significant (p=0.002), determined by chi-square test. No serious side effects were observed. Mild side effects was noted in 2% to 6% of cases. The most comon side effect was wheezing when using oral propranolol. Rebound growth after propranolol discontinuation was noted in 17% of patients. Improvement of complicated symptoms of severe IHs was noted 100% of cases. Conclusions: Oral propranolol was clinically effective in reducing the volume and color and improving complicated symptoms of infantile hemangiomas. Oral propranolol also proved to be safe and cheap for use in outpatients. Keywords: infantile hemangiomas, oral propranolol. ĐẶT VẤN ĐỀ U máu trẻ em là u lành tính thường gặp nhất ở trẻ nhỏ(10), xuất độ xấp xỉ 4 - 10%(8,10) và tăng cao hơn ở trẻ sinh non(7), u máu trẻ em ảnh hưởng trên trẻ gái nhiều hơn trẻ trai với tỉ lệ 3:1(3,6,7). U máu thường được phát hiện sớm sau sinh dưới dạng một tổn thương màu sáng đỏ. Các tổn thương này đa số nằm ở bề mặt chỉ liên quan đến da và mô dưới da. Khoảng 80% các tổn thương được tìm thấy ở vùng mặt và cổ(20), tuy vậy u có thể nằm ở mọi vị trí trên cơ thể. Hầu hết u máu trẻ em tự động biến mất và không cần điều trị. Tuy nhiên, có một tỉ lệ nhỏ gây vấn đề nghiêm trọng và đe dọa tính mạng. Loét, sẹo hóa, chảy máu tái phát và làm ảnh hưởng chức năng có thể là các biến chứng xảy ra nếu u máu không được điều trị. Vì thế, dù hầu hết các trường hợp u máu không cần điều trị nhưng nếu u gây ảnh hưởng chức năng và/hoặc loét hoặc có vấn đề thẩm mĩ, việc điều trị là cần thiết. Hiện nay, có nhiều hiểu biết sinh bệnh học về quá trình tiến triển tự nhiên của u máu. Một cách điển hình, u máu thường xuất hiện trong vòng 2 tuần đầu sau sinh và phát triển đạt đỉnh lúc 3 - 6 tháng tuổi. Sau một giai đoạn ổn định không phát triển thêm, thường vào lúc 9 tháng tuổi và sau 1 tuổi u máu sẽ thoái triển từ từ cho đến 7 - 10 tuổi(21). Cùng với những phương tiện hình ảnh học hiện đại, việc chẩn đoán u máu không còn là vấn đề khó khăn nhưng điều trị vẫn là đề tài còn nhiều tranh luận. Điều trị có thể bao gồm theo dõi không can thiệp, thoa hoặc uống corticoid, vincristine, laser hoặc phẫu thuật. Vào tháng 6/2008, tác giả Christine Léauté- Labrèze và cộng sự ở bệnh viện nhi Bordeaux đã công bố trên tạp chí The New England Journal of Medicine về việc điều trị u máu trẻ em và đạt được kết quả rất tốt. Kể từ đó mở ra cuộc cách mạng cho điều trị u máu trẻ em. Propranolol - một thuốc chẹn bêta không chọn lọc, cho thấy có thể ức chế sự phát triển và gây ra sự thoái triển của các u máu trẻ em. Nhiều nghiên cứu đã xác nhận rằng propranolol hiệu quả hơn các liệu pháp khác trong điều trị u máu, cho đáp ứng nhanh hơn và ít tác dụng phụ hơn, ít để lại di chứng thẩm mỹ sau tiến trình tthoái triển của u. Hiệu quả của propranolol trong điều trị u Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 224 máu trẻ em cũng đã được công nhận như là lựa chọn đầu tay và đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lớn. Năm 2016, Chinnadurai và cộng sự đã thực hiện một phân tích tổng hợp từ 18 nghiên cứu, qua đó đánh giá tỉ lệ cải thiện kích thước u máu trẻ em khi dùng propranolol uống so với các liệu pháp khác bao gồm propranolol tiêm vào tổn thương, corticosteroid uống và steroid tiêm vào tổn thương(4). Kết quả cho thấy, propranolol uống có tỉ lệ cải thiện u máu theo mong đợi cao nhất trong tất cả liệu pháp, đạt 95%. Trong khi tỉ lệ này đối với corticosteroid uống chỉ đạt 43%, Triamcinolone (steroid tiêm vào tổn thương) chỉ ở mức 58%. Tuy nhiên, propranolol cũng đã được ghi nhận có tác dụng không mong muốn nguy hiểm bao gồm hạ huyết áp, nhịp tim chậm, tăng kali máu, có thắt phế quản, và hạ đường huyết dù không thường xảy ra (5,11,12). Rối loạn giấc ngủ, táo bón hay tiêu chảy, và lạnh chi thường được báo cáo hơn(5).Trong một báo cáo gồm 906 trẻ em Pháp (tuổi trung bình 114 ngày tuổi) được điều trị với propranolol cho các u máu có biến chứng, một hoặc hơn các tác dụng không mong muốn xảy ra trong 81 ca (9%)(17), tác dụng không mong muốn nghiêm trọng xảy ra trong 24 ca (2,6%). Một điểm hạn chế khác của propranolol trong điều trị u máu trẻ em là sự phát triển trở lại của u máu sau ngừng propranolol đã được ghi nhận trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm năm 2016, trên 997 bệnh nhân khoảng 19 - 25% trẻ em(19).Các yếu tố liên quan đến nguy cơ tái phát chưa được hiểu hoàn chỉnh. Vài trẻ em có hiện tượng này có thể cần đợt điều trị thứ hai với propranolol. Ở Việt Nam còn rất ít báo cáo về hiệu quả của propranolol trong điều trị u máu trẻ em, chưa có nhiều nghiên cứu về tác dụng không mong muốn của propranolol và sự tái phát u sau kết thúc điều trị. Hiện nay propranolol cũng đã được đưa vào phác đồ điều trị u máu của bệnh viện Nhi Đồng 1 năm 2018. Vì thế, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm tìm hiểu và đưa ra các kết quả về tác dụng của propranolol trong điều trị u máu trẻ em có biến chứng hoặc nguy cơ biến chứng và di chứng thẩm mĩ, cũng như các tác dụng không mong muốn, sự tái phát u sau ngưng propranolol. Đối tượng là những bệnh nhi bị u máu, bắt đầu điều trị ngoại trú và nội trú tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, từ 6/2016 đến 6/2017. Sau đó theo dõi tiếp các bé đến tháng 6/2018 để ghi nhận sự tái phát u máu. Mục tiêu Mục tiêu tổng quát Đánh giá kết quả của propranolol trong điều trị u máu đã có biến chứng hoặc nguy cơ biến chứng, di chứng thẩm mĩ ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 6/2016 đến 6/2018. Mục tiêu chuyên biệt Xác định tỉ lệ cải thiện kích thước, màu sắc u máu sau một liệu trình bằng propranolol uống. Xác định tỉ lệ cải thiện các biến chứng gồm chảy máu, loét, chèn ép ảnh hưởng chức năng sau điều trị bằng propranolol uống. Xác định tỉ lệ tái phát u sau ngưng thuốc. Xác định tỉ lệ tác dụng không mong muốn của propranolol trên bệnh nhi. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Trẻ em bị u máu có độ tuổi từ 5 tuần đến 10 tháng tuổi khi dự kiến bắt đầu điều trị bằng propranolol uống, được điều trị nội trú và ngoại trú tại bệnh viện Nhi Đồng 1, với các sang thương u máu: U máu có biến chứng: chảy máu, loét, chèn ép ảnh hưởng chức năng cơ quan. U máu có nguy cơ gây di chứng thẩm mĩ: sẹo, dãn da, dãn mạch. U máu ẩn dưới da hoặc u máu hỗn hợp khó can thiệp bằng biện pháp khác. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhi có bệnh lý tim mạch: rối loạn nhịp tim, suy tim. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 225 Tiền căn co thắt phế quản hay khò khè. Tiền sử hen suyễn của gia đình và bản thân. Tăng nhạy đối với propranolol. Sinh non với tuổi hiệu chỉnh <5 tuần (tuổi sau sinh (tuần) - số tuần sinh non). U tủy thượng thận. Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca tiến cứu. Phương pháp thực hiện Từ 6/2016 đến 6/2017, chúng tôi thu nhận các trẻ bệnh thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh vào nghiên cứu. Những trẻ này được tiến hành đo điện tim, siêu âm tim và được đánh giá bởi bác sĩ tim mạch trước khi dùng thuốc. Nếu không phát hiện bất thường, bệnh nhân được sử dụng propranolol và theo dõi trong 2 giờ đầu sau dùng thuốc. Các trẻ đã đưa vào nghiên cứu được điều trị với propranolol uống (Dorocardyl 40mg) liều 2mg/kg/ngày chia 2 - 3 lần/ngày, cha mẹ được hướng dẫn để phát hiện sớm các tác dụng không mong muốn của thuốc cũng như các tình trạng có thể phải chấm dứt điều trị như nôn ói, tiêu chảy, ăn kém, khò khè, khó thở, kích thích/lơ mơ, tím tái, co giật do hạ đường huyết. Sau 2 tuần dùng thuốc nếu trẻ dung nạp tốt, không xuất hiện các tác dụng không mong muốn của thuốc, liều thuốc 2mg/kg/ngày chia làm 2 - 3 lần/ngày, duy trì trong 6 - 9 tháng. Đánh giá lâm sàng sau 1 tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng để điều chỉnh liều dùng dựa theo cân nặng. Thời gian kéo dài điều trị phải được xác định dựa theo tuổi bệnh nhân (u máu phải gần đến cuối giai đoạn tiến triển) và kết quả đạt được dựa trên hai phương diện giảm kích thước và sự ổn định của u, đa số các ca được ngừng thuốc khi đã được 1 tuổi(13) . Trẻ được tái khám 1 tháng sau ngưng thuốc để đánh giá mức độ tái phát u và dặn dò dấu hiệu tái phát. Chúng tôi vẫn theo dõi tiếp trẻ 1 năm sau ngưng thuốc. Để đưa ra kết quả điều trị, các u máu được đánh giá lâm sàng trước, trong và sau điều trị về các mặt kích thước, màu sắc và mức độ cải thiện biến chứng tại các thời điểm 2 tuần, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng. Hình ảnh u máu được chụp mỗi lần khám với máy ảnh chuẩn, ảnh được chụp theo bình diện thẳng. Kích thước, màu sắc và thể tích u được đánh giá chủ quan bởi nhà lâm sàng và thân nhân bệnh nhi. Ghi nhận màu sắc, mật độ ban đầu, độ giảm màu sắc và mật độ với các tỉ lệ 75%, 50%, 25%, 0% so với ban đầu. Đồng thời cũng ghi nhận các tác dụng không mong muốn của propranolol trong suốt quá trình điều trị và đánh giá sự tái phát của u máu sau khi ngưng điều trị bằng propranolol từ 1 tháng đến 1 năm. Tổng kết số liệu và đánh giá hiệu quả của liệu pháp propranolol uống đối với u máu trẻ em khi đã kết thúc liệu trình dựa trên hình ảnh trước và ngay sau hoàn tất điều trị, tổng hợp từ ý kiến của 2 bác sĩ chuyên về u máu, và độ hài lòng của người nhà. Chúng tôi phân ra 4 mức độ đáp ứngthuốc: ngoạn mục, tốt, khá và kém dựa vào bảng 1. Điểm cải thiện = D + t, trong đó: t = Phân loại đáp ứng điều trị ≥9: Ngoạn mục. 8-8.99: Tốt 4-7.99: Khá. 0-3.99: Kém Về tác dụng không mong muốn của propranolol, chúng tôi chia ra 2 nhóm: tác dụng không mong muốn nhẹ (nôn ói, tiêu chảy, rối loạn giấc ngủ, kích thích, lạnh chi, vả mồ hôi, khò khè) và nghiêm trọng (hạ huyết áp, nhịp tim Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 226 chậm, tăng kali máu, có thắt phế quản nặng, và co giật do hạ đường huyết). Sau 1 tháng kết thúc liệu trình uống propranolol, bệnh nhân được tái khám để ghi nhận sự tái phát của u máu dựa vào đánh giá của thân nhân và so sánh tình trạng u hiện tại với hình ảnh u máu được lưu lúc kết thúc điều trị. Thân nhân được dặn dò dấu hiệu tái phát để tái khám sớm. Từ đó ghi nhận tỉ lệ tái phát u máu sau ngưng điều trị bằng propranolol uống. Bảng 1: Thang điểm đánh giá cải thiện u máu sau điều trị propranolol uống Tham số đánh giá Đặc điểm Điểm Độ giảm thể tích bướu sau khi hoàn tất điều trị U tiếp tục tiến triển 0 U ngưng tiến triển 1 Giảm < 25% 2 Giảm > 25% đến 50% 3 Giảm > 50% đến 75% 4 Giảm >75% 5 Độ giảm màu sắc bướu sau khi hoàn tất điều trị U tiếp tục tiến triển 0 U ngưng tiến triển 1 Giảm < 25% 2 Giảm > 25% đến 50% 3 Giảm > 50% đến 75% 4 Giảm >75% 5 Độ cải thiện biến chứng sau khi hoàn tất điều trị Không cải thiện 0 Cải thiện một phần 3 Cải thiện hoàn toàn 5 Độ hài lòng người nhà Hoàn toàn không hài lòng 0 Hài lòng rất ít 1 Hài lòng ít 2 Khá hài lòng 3 Rất hài lòng 4 Hoàn toàn hài lòng 5 KẾT QUẢ Chúng tôi đưa vào nghiên cứu 57 ca và theo dõi xuyên suốt được 51 ca trong khoảng thời gian tháng 6/2016 đến tháng 6/2018, trong đó có 6 ca không tuân thủ điều trị nên loại ra khỏi nghiên cứu. Trong số 51 ca, có 4 ca phải ngưng thuốc sớm vì phản ứng không mong muốn xảy ra như: khò khè, vã mồ hôi, lạnh tay chân. Chúng tôi không ghi nhận có trường hợp nào xảy ra phản ứng không mong muốn nghiêm trọng như hạ đường huyết, co thắt phế quản nặng, tăng kali máu, chậm nhịp tim. Tuổi nhỏ nhất điều trị là 1,1 tháng tuổi; lớn nhất là 10 tháng tuổi; tuổi trung bình được điều trị là 3,3 tháng tuổi. Loại bướu gặp nhiều nhất là loại hỗn hợp, vị trí ở đầu mặt cổ chiếm 87%. Thời gian điều trị dài nhất là 13 tháng, ngắn nhất là 2 tháng (đã loại trừ những ca có phản ứng không mong muốn). Thời gian ngưng thuốc và có theo dõi là từ 2 tuần đến 17 tháng, và thời gian ngưng thuốc đến bị tái phát dao động từ 2 tuần đến 13 tháng. Đặc điểm dân số nghiên cứu được thể hiện trong bảng 2 dưới đây. Bảng 2: Đặc điểm dân số nghiên cứu (51 ca) Đặc điểm Số lượng Phần trăm Giới Nam 19 37 Nữ 32 63 Tuổi khỏi phát u máu Lúc sinh 21 41 ≤ 1 tuần 9 18 1-4 tuần 17 33 > 4 – 8 tuần 3 6 > 8 tuần 1 2 Tuổi bắt đầu điều trị propranolol 1-3 tháng 28 55 3-6 tháng 16 31 6-9 tháng 6 12 9-12 tháng 1 2 Tuổi thai Sanh non 6 10 Đủ tháng 45 90 Phân bố của u máu Khu trú 36 71 Phân đoạn 15 29 Vị trí Mặt 22 28 Da đầu, cổ 4 5 Quanh mắt 19 24 Môi 10 13 Mũi 4 5 Tai 3 4 Vùng mang tai 7 9 Thân người 4 5 Tứ chi 3 4 Nội tạng 2 3 Loại u máu Trên mặt da 8 16 Dưới mặt da 11 22 Hỗn hợp 32 62 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 227 Đặc điểm Số lượng Phần trăm Bệnh kèm 4 Điều trị trước đó Thoa Eumovate 18 35 Laser 1 2 Uống corticoid 0 0 Chưa điều trị gì 32 63 Biến chứng Loét 5 10 Chảy máu 0 0 Ảnh hưởng chức năng cơ quan 4 8 Chưa 42 82 Lí do điều trị Bướu tăng trưởng nhanh (diện rộng hoặc phồng to) 26 51 Quanh mắt 9 17 Mũi 3 6 Môi 7 14 Loét lâu lành 5 10 Cản trở đường hô hấp 1 2 Bảng 3: Tác dụng không mong muốn của propranolol (4 ca) STT Chẩn đoán Tuổi bắt đầu uống thuốc Thời gian uống thuốc Tác dụng không mong muốn 1 Bướu máu mi dưới mắt Trái 1,6 tháng 1 tháng Khò khè, rối loạn giấc ngủ, vã mồ hôi tay chân 2 Bướu máu môi trên 1,7 tháng 2 ngày Khò khè 3 Bướu máu trán 4,8 tháng 2 tuần Rối loạn giấc ngủ 4 Bướu máu lưng, má Trái 1,6 tháng 1 tuần Khò khè Bảng 4: U máu tái phát và đặc điểm Stt Vị trí Phân bố u Dạng u Tuổi bắt đầu điều trị (tháng) Thời gian dùng thuốc (tháng) Tình trạng u máu lúc ngưng thuốc Thời gian ngưng thuốc (tháng) 1 BM thái dương, mi mắt, má phải Phân đoạn Hỗn hợp 1 8 Giảm thể tích 100% Giảm màu sắc 95% 1 2 BM góc hàm trái, môi dưới Phân đoạn Hỗn hợp 2.5 9.5 Giảm thể tích 100% Giảm màu sắc 90% 13 3 BM nửa mặt phải Phân đoạn Dưới mặt da 3 9 Giảm thể tích 100% 3 4 BM môi dưới, ngực trái Khu trú Hỗn hợp 7.5 5 Giảm thể tích 90% Giảm màu sắc 95% 3 5 BM má trái, thái dương trái Khu trú Dưới mặt da 2 10 Giảm thể tích 100% 1 6 BM má trái Khu trú Dưới mặt da 2 10 Giảm thể tích 100% 4 7 BM mi trên mắt trái Khu trú Dưới mặt da 3 9 Giảm thể tích 80% 0,5 8 Bướu máu mặt phải Phân đoạn Hỗn hợp 1.8 10 Giảm thể tích 100% Giảm màu sắc 95% 0,5 Bảng 5: Hiệu quả của propranolol và những yếu tố liên quan(n=47 ca) STT Vị trí Phân bố của u máu Dạng u máu Tuổi bắt đầu điều trị (tháng) Thời gian sử dụng thuốc (tháng) Giảm kích thước u máu (%) Giảm màu u máu (%) Dấu hiệu còn lại Điểm cải thiện 1 UM cạnh mũi phải Khu trú Dưới mặt da 4.2 8 50 Không đánh giá Phồng 7 2 UM nửa mặt trái Phân đoạn Hỗn hợp 4.2 8 100 90 Màu hồng 10 3 UM thái dương, mi mắt, má phải Phân đoạn Hỗn hợp 1.1 8 100 95 Màu hồng 10 4 UM má trái Khu trú Hỗn hợp 6.9 5 40 40 Màu đỏ 6 5 UM nửa mặt phải Phân đoạn Trên mặt da 2.1 10 Không đánh giá 95 Màu hồng 10 6 UM môi trên Khu trú Hỗn hợp 5.4 6 40 95 Phồng 9 7 UM mũi Khu trú Hỗn hợp 3.4 6 10 40 Phồng, màu đỏ 6.5 8 UM khóe mắt phải Khu trú Hỗn hợp 7 5 30 40 Phồng, đỏ tím 6 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 228 STT Vị trí Phân bố của u máu Dạng u máu Tuổi bắt đầu điều trị (tháng) Thời gian sử dụng thuốc (tháng) Giảm kích thước u máu (%) Giảm màu u máu (%) Dấu hiệu còn lại Điểm cải thiện 9 UM mặt phải Phân đoạn Trên mặt da 2.6 10 Không đánh giá 95 Đỏ 10 10 UM nửa mặt trái, ngực, cổ Phân đoạn Hỗn hợp 1.9 13 100 95 Màu hồng 10 11 UM góc hàm trái, môi dưới Phân đoạn Hỗn hợp 2.5 9.5 100 90 Dãn mạch 8 12 UM cạnh mắt trái Khu trú Hỗn hợp 6.7 6 30 Không đánh giá Phồng, đỏ tím 7 13 UM mi trên mắt phải Khu trú Trên mặt da 1.7 7 Không đánh giá 90 Hồng 10 14 UM chân trái Phân đoạn Hỗn hợp 1.2 10 90 95 Dãn mạch 10 15 UM mũi Khu trú Hỗn hợp 2.2 7 30 50 Phồng đỏ 6 16 UM mi trên mắt phải Khu trú Dưới mặt da 8 2 90 Không đánh giá Phồng 10 17 UM mặt phải Phân đoạn Hỗn hợp 1.8 10 100 95 Hồng 10 18 UM góc hàm phải Khu trú Dưới mặt da 5.4 6 40 Không đánh giá Phồng 7 19 UM nửa mặt phải Khu trú Dưới mặt da 3 9 100 Không đánh giá Không 10 20 UM góc hàm phải, tai phải Phân đoạn Hỗn hợp 3.4 6 60 70 Đỏ 8.3 21 UM thái dương phải Khu trú Dưới mặt da 5 7 100 Không đánh giá Không 10 22 UM gáy, mặt trái Phân đoạn Trên mặt da 1.2 10.5 Không đánh giá 95 Hồng 8.3 23 UM mặt phải, mũi Phân đoạn Trên mặt da 2.3 6 Không đánh giá 60 Đỏ 8 24 UM môi dưới, ngực trái Khu trú Hỗn hợp 7.5 5 90 95 Phồng 10 25 UM má trái, thái dương trái Khu trú Dưới mặt da 1.6 10 100 Không đánh giá Không 10 26 UM má trái Khu trú Hỗn hợp 4.4 6 30 50 Phồng, tím 7 27 UM sau tai phải Khu trú Hỗn hợp 3.9 6 40 70 Phồng, đỏ 7.5 28 UM má trái Khu trú Dưới mặt da 1.9 10 100 Không đánh giá Không 10 29 UM mi dưới mắt trái Khu trú Dưới mặt da 6 6 20 Không đánh giá Phồng 5 30 UM má phải Khu trú Trên mặt da 3.1 8 Không đánh giá 50 Đỏ 7 31 UM mũi Khu trú Hỗn hợp 6.3 6 20 90 Phồng 7.5 32 UM mông Khu trú Hỗn hợp 2.5 6 80 70 Đỏ 9.7 33 UM má, tai trái Phân đoạn Hỗn hợp 1.2 11 100 60 Đỏ 9.5 34 UM vùng chẩm Khu trú Hỗn hợp 3.6 6 100 100 Sẹo, đỏ 10 35 UM góc hàm trái, vai trái, gan Phân đoạn Hỗn hợp - tạng 2.1 10 100 100 Không 10 36 UM môi trên Khu trú Hỗn hợp 2.1 8 50 50 Phồng, đỏ 7 37 UM má phải Khu trú Hỗn hợp 1.9 7 60 70 Đỏ 8 38 UM mi trên mắt phải Khu trú Trên mặt da 2.6 9 Không đánh giá 70 Đỏ 9 39 UM góc hàm phải, mi trên mắt trái Khu trú Dưới mặt da 4.5 7.5 95 Không đánh giá Phồng, tím 10 40 UM môi dưới Khu trú Hỗn hợp 2.5 4 50 50 Phồng, đỏ tím 7 41 UM nửa mặt trái Phân đoạn Hỗn hợp 3.5 9 100 60 Đỏ 9.7 42 UM môi trên, mũi Khu trú Hỗn hợp 2.8 9 60 90 Phồng, hồng 9.5 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 229 STT Vị trí Phân bố của u máu Dạng u máu Tuổi bắt đầu điều trị (tháng) Thời gian sử dụng thuốc (tháng) Giảm kích thước u máu (%) Giảm màu u máu (%) Dấu hiệu còn lại Điểm cải thiện 43 UM cạnh mắt phải Khu trú Trên mặt da 1.1 5 Không đánh giá 50 Đỏ tím 7 44 UM môi trên Khu trú Hỗn hợp 1.9 10 ngưng tiến triển 70 Phồng, đỏ 6.3 45 UM mi trên mắt trái Khu trú Dưới mặt da 3.1 9 80 Không đánh giá Phồng 10 46 UM hạ thanh môn, mông, ngực, mặt Phân đoạn Hỗn hợp - tạng 1 7 50 50 Phồng, hồng 9 47 UM môi dưới Khu trú Hỗn hợp 10 2 Ngưng tiến triển Ngưng tiến triển Phồng, đỏ 3 BÀN LUẬN Chúng tôi thực hiện nghiên cứu mô tả tiền cứu trên 51 trẻ nhũ nhi từ 1 tháng đến 10 tháng tuổi, tỷ lệ nữ/nam là 1,7/1; 41% u máu khởi phát ngay lúc sinh dạng chấm đỏ sau đó lan rộng nhanh trong tháng đầu tiên. U máu vùng đầu mặt cổ chiếm 87%, u máu hỗn hợp chiếm 62%, đáng lưu ý là u máu phân bố kiểu phân đoạn chiếm tỷ lệ 29%. Chúng tôi chọn những u máu có diện tích rộng để điều trị propralolol nên tỷ lệ u máu phân đoạn khá cao, nhưng chưa phát hiện ca nào có hội chứng PHACE. Tuổi trung bình điều trị là 3,3 tháng tuổi; tuổi trung vị là 6 tháng tuổi. Hiệu quả của propranolol như đã trình bày ở bảng 5. Tác dụng của propranolol trên u máu thẻ trẻ em đã được nhiều nghiên cứu lớn thực hiện(18). Chỉ cần sau 2 tuần sử dụng thuốc, gần như các u máu đều giảm mật độ, thể tích và màu sắc rõ. Ở Việt Nam cũng đã có nghiên cứu mô tả hiệu quả của propranolol của nhóm tác giả Nguyễn Quốc Hải và các cộng sự(15), đã thể hiện rõ sự đáp ứng của u máu sau 2 tuần, 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng dùng propranolol. Nghiên cứu của chúng tôi chủ yếu đánh giá đáp ứng chung của u máu tại thời điểm kết thúc liệu trình propranolol. Thường là khoảng 6 tháng dùng thuốc hoặc hơn, khi u máu qua hết giai đoạn tăng sinh và bắt đầu pha thoái triển, khoảng 1 tuổi, đồng thời ghi nhận tình trạng của u máu tại thời điểm này, sự đáp ứng thuốc còn tiếp diễn hay không, chúng tôi sẽ quyết định dừng propranolol chứ không chờ u máu giảm hết hoàn toàn. Đáp ứng chung theo 4 mức độ như đã mô tả trong phương pháp thực hiện nghiên cứu. Vì thang điểm đánh giá của chúng tôi mang tính ước lượng và định tính dựa vào độ giảm phần trăm thể tích u và màu sắc và có hạn chế do thời gian khảo sát dài, thường sau 1 liệu trình uống thuốc khoảng hơn 6 tháng nên chúng tôi lấy ý kiến cải thiện u máu dựa vào hai chuyên gia về u máu và sự nhận định cũng như độ hài lòng của người nhà. Kết quả chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục chiếm 53 %, tốt 11 %, khá 34% và kém 2%; 100% số ca có đáp ứng với propranolol uống. Tỷ lệ này phù hợp với nghiên cứu hệ thống(2) với tỷ lệ đáp ứng là 98%. Trong nghiên cứu(14) của Price trên 68 bệnh nhi là propranolol làm 82% ca giảm được u máu trên 75%. Talaat trong nghiên cứu(1) cho ra kết quả với tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục là 75%. Chúng tôi nhận thấy rằng những yếu tố sau đây có thể liên quan đến khả năng đáp ứng thuốc của u máu, bao gồm: vị trí, cách phân bố của u máu, tuổi bắt đầu và thời gian dùng thuốc. U máu vùng quanh mắt cho tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục là 72% (13/18), vùng mặt (má, thái dương) 70% (14/20), góc hàm 57% (4/7), mũi 25% (1/4) và môi 44% (4/9). Qua đó cho thấy u máu quanh mắt và vùng mặt cho đáp ứng ngoạn mục cao nhất, tuy nhiên sự liên quan này không có ý Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 230 nghĩa thống kê. Phân bố u máu theo kiểu phân đoạn cho đáp ứng ngoạn mục 73% (11/15) các trường hợp và sự liên quan này cũng không có ý nghĩa thống kê. Ví dụ trường hợp số 17, đây là một bệnh nhi có u máu phân đoạn vùng má phải, làm sưng mi mắt phải khiến bé không mở mắt được. Sau 2 tuần uống propranolol bé có thể mở mắt bình thường, độ phồng của u và màu sắc u máu giảm rõ rệt. Sau 10 tháng dùng propranolol khối u xẹp hoàn toàn, màu sắc giảm hơn 95% so với ban đầu. Đến 1 tuổi u máu không để lại dãn da, dãn mạch, bề mặt da còn màu hồng. Rõ ràng kết quả đạt được rất ngoạn mục, cải thiện về chức năng, mở được mắt bình thường, ngăn ngừa được di chứng thẩm mỹ dãn da, dãn mạch một khi u đi vào giai đoạn thoái triển. Một ví dụ khác là trường hợp số 11, bệnh nhi có u máu vùng mặt, cổ, ngực có kèm khuyết xương ức. Đây là u máu phân đoạn diện tích rộng, đã dược làm MRI và siêu âm tim kiểm tra nhưng không có hội chứng PHACE. U máu đáp ứng với propranolol rất ngoạn mục, dù thời điểm cho uông sau này là lúc 10 tháng tuổi (trước đó em có được uống 3 tháng rồi ngưng do mổ khuyết xương ức). Đến 15 tháng tuổi u máu giảm 100% thể tích và giảm 90% màu sắc. Về thời gian uống thuốc, ngắn nhất là 2 tháng và dài nhất là 13 tháng. Thời gian uống trung bình 7,5 tháng. Tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục ở nhóm uống thuốc trên 6 tháng là 71% (20/28), tỷ lệ này là 26% (5/19) ở nhóm uống thuốc dưới 6 tháng. Đặc biệt có 5 trường hơp u máu giảm hoàn toàn sau một liệu trình dùng thuốc, khoảng 7 - 10 tháng, không để lại những dấu hiệu ảnh hưởng thẩm mỹ như dãn da, dãn mạch. Chúng tôi nhận thấy uống thuốc kéo dài hơn 6 tháng cho đáp ứng thuốc tốt hơn và sự liên quan này có ý nghĩa thống kê với p=0.002 khi thực hiện phép kiểm Chi bình phương. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 231 Bảng 6. Bảng 2x2 giữa thời gian uống propranolol và mức độ cải thiện của u Mức độ cải thiện Tổng Ngoạn mục Không ngoạn mục Thời gian uống propranolol ≤ 6 tháng Số ca 5 14 19 % 10,6% 29,8% 40,4% > 6 tháng Số ca 20 8 28 % 42,6% 17,0% 59,6% Tổng Số ca 40 7 47 % 53,2% 46,8% 100,0% (α):sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê theo phép kiểm Chi bình phương Sơ đồ 1. Sơ đồ biểu thị phần trăm đáp ứng mức độ ngoạn mục theo thời gian điều trị propranolol uống Nhóm trẻ dưới 3 tháng tuổi khi bắt đầu điều trị cho đáp ứng ngoạn mục với propranolol với tỷ lệ là 64 % (16/25), nhóm tuổi còn lại cho đáp ứng ngoạn mục với tỷ lệ 41% (9/22). Tuy nhiên tuổi bắt đầu uống thuốc và sự đáp ứng ngoạn mục không có ý nghĩa thống kê. Về biến chứng của u máu chúng tôi ghi nhận có 5 ca bị loét lâu lành, 3 ca u máu ở mi mắt ảnh hưởng đến thị trường, 1 ca u máu hạ thanh môn gây thở rít có nhập viện. Các ca này đều đáp ứng ngoạn mục với propranolol. Tỷ lệ cải thiện biến chứng là 100%. Các trường hợp u máu loét đã điều trị kháng sinh và chăm sóc tại chỗ khoảng hơn 1 tháng nhưng vẫn không lành, chúng tôi phối hợp thêm propranolol thường khoảng sau 2 tuần thì lành hẳn vết loét, u máu giảm rõ màu sắc, kích thước. U máu vùng mi mắt có hạn chế thị trường khoảng 2 tuần dùng thuốc là u máu nhỏ lại, mi mắt mở to hơn, và kết thúc liệu trình thuốc cả 3 ca u máu đều giảm 100% thể tích, mi mắt gần như bình thường, không còn thấy dấu vết của u máu. 1 trường hợp u máu vùng mặt, ngực, mông có kèm ở hạ thanh môn làm bé khó thở, thở rít phải nhập viện, sau 2 tuần dùng propranolol bé hoàn toàn hết thở rít, sau 6 tháng uống, có nội soi kiểm tra u máu vùng hạ thanh môn hết hẳn, mặt ngực, mông giảm gần như 95% thể tích và màu sắc. Propranolol cải thiện các biến chứng của u máu một cách ngoạn mục. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu(16,20). Đặc biệt theo kinh nghiệm điều trị của chúng tôi propranolol không những cho tỷ lệ đáp ứng ngoạn mục cao mà những dấu hiệu còn lại tại thời điểm kết thúc thuốc cũng rất ấn tượng, sang thương u máu để lại những bớt hồng hoặc đỏ, hoặc dãn mạch, phồng da, thay đổi cấu trúc da nhưng rất ít so với các phương pháp điều trị khác như laser, tiêm corticoid, hay uống 26% 71% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% ≤ 6 tháng > 6 tháng P h ầ n t ră m đ á p ứ n g n g o ạ n m ụ c Thời gian uống propranolol Sơ đồ 1. Sơ đồ biểu thị phần trăm đáp ứng mức độ ngoạn mục theo thời gian điều trị propranolol uống (α) p = 0,002 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 232 corticoid. Đây là mục tiêu lớn nhất mà các chuyên gia điều trị u máu luôn muốn đạt được khi dùng bất kỳ phương pháp nào vì di chứng thẩm mỹ của u máu sau giai đoạn thoái hóa như sẹo, teo da, dãn da đều rất khó xử lý hoàn hảo, dù bằng laser hay phẫu thuật. Ví dụ một trường hợp u máu da đầu có biến chứng loét. Về tác dụng không mong muốn của propranolol chúng tôi ghi nhận có những phản ứng nhẹ như khò khè, vã mồ hôi, tay chân lạnh, rối loạn giấc ngủ và chưa có trường hợp nào diễn tiến nặng cần xử trí cấp cứu. Khò khè là triệu chứng thường gặp nhất. Có 4 ca xảy ra phản ứng phụ (4/51) 7,8% và phải ngưng điều trị. Tỷ lệ này cao so với các nghiên cứu lớn(9) chỉ 2,1% (26/1260 ca) và rối loạn giấc ngủ gặp phổ biến nhất. Do số lượng điều trị còn ít chỉ 51 ca. Về việc tái phát của u máu, chúng tôi ghi nhận có 8 ca, tỷ lệ 17%. Tỷ lệ này trong các nghiên cứu(19) là 19 - 25%. Thời điểm xuất hiện tái phát từ lúc ngưng thuốc là 2 tuần đến 13 tháng vẫn tái phát. Qua đó cho thấy khó dự đoán được thời điểm tái phát của u máu. Cần theo dõi và dặn dò kỹ người nhà dấu hiệu tái phát để khám lại. Số lượng ca theo dõi chưa nhiều (47 ca) nên chưa thể đánh giá hết những yếu tố nguy có của tái phát như tuổi bắt đầu điều trị, thời gian dùng thuốc, loại u máu, vị trí, phân bố. Ví dụ về trường hợp tái phát sau ngưng thuốc. KẾT LUẬN Propranolol rất hiệu quả, rẻ tiền và an toàn trong điều trị u máu trẻ em, nên được xem xét sử dụng đầu tiên cho những trường hợp u máu nặng, có biến chứng hoặc nguy cơ để lại di chứng thẩm mỹ. Thời gian sử dụng thuốc nên kéo dài trên 6 tháng để cho hiệu quả giảm u máu cao hơn, cũng như đạt được kết quả thẩm mỹ giảm được di chứng dãn mạch, dãn da. Tỷ lệ tái 4 tháng 4,5 tháng 12 tháng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 233 phát u máu sau ngưng propranolol khá cao nên cần theo dõi trẻ ít nhất 1 năm sau ngưng thuốc. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ahmed A, Mahmoud SE, Doaa SE, Tarek FE (2012). Propranolol treatment of infantile hemangioma: clinical and radiologic evaluations. Journal of Pediatric Surgery, 47(4): 707-714. 2. Bertrand J, Sammour R, Mccuaig C et al. (2012). Propranolol in the treatment of problematic infantile hemangioma: review of 35 consecutive patients from a vascular anomalies clinic. J Cutan Med Sur, 16: 115–121. 3. Chiller KG, Passaro D, Frieden IF (2002). Hemangiomas of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch Dermatol, 138:1567. 4. Chinnadurai S, Fonnesbeck C, Snyder KM et al. (2016). Pharmacologic Interventions for Infantile Hemangioma: A Meta - analysis. Pediatrics, 137(2): e20153896. 5. De graaf M, Breur JM, Raphael MF et al (2011). Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol, 65: 320. 6. Drolet BA, Esterly NB, Frieden IJ (1999). Hemangiomas in children. N Engl J Med, 341: 173. 7. Haggstrom AN, Drolet BA et al (2007). Prospective study of infantile hemangiomas: demographic, prenatal, and perinatal characteristics. J Pediatr, 150: 291. 8. Jacobs AH, Walton RG (1976). The incidence of birthmarks in the neonate. Pediatrics, 58: 218. 9. Ji Y, Chen S, Wang Q, Xiang B et al. (2018). Intolerable side effects during propranolol therapy for infantile hemangioma: frequency, risk factors and management. Sci Rep, 8(1): 4264. 10. Kilcline C, Frieden IJ (2008). Infantile hemangiomas: how common are they? A systematic review of the medical literature. Pediatr Dermatol, 25: 168. 11. Lawley LP, Siegfried E, Todd JL (2009). Propranolol treatment for hemangioma of infancy: risks and recommendations. Pediatr Dermatol, 26: 610. 12. Lléauté-labrèzeC, Hoeger P, Mazereeuw-hautier J et al. (2015). A randomized, controlled trial of oral propranolol in infantile hemangioma. N Engl J Med, 372: 735. 13. Lei C, Yifei G, Zhang Y, Hanru Y et al (2017). When to stop propranolol for infantile hemangioma. Sci Rep, 7: 43292. 14. Marqueling AL, Oza V, Frieden IJ, Puttgen KB (2013). Propranolol and Infantile Hemangiomas Four Years Later: A Systematic Review. Pediatr Dermatol, 30: 182-191. 15. Nguyen QH, Truong AM, Le VT (2011). Điều trị bướu máu ở trẻ em bằng propranolol. Y Học TP. Hồ Chí Minh, 15(3), 155-159 16. Peridis S, Pilgrim G, Athanasopoulos I, Parpounas K (2011). A meta-analysis on the effectiveness of propranolol for the treatment of infantile airway haemangiomas. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, 75(4): 455-460. 17. Prey S, Voisard JJ, Delarue A et al (2016). Safety of Propranolol Therapy for Severe Infantile Hemangioma. JAMA, 315: 413. 18. Price CJ, Lattouf C, Baum B et al (2011). Propranolol vs Corticosteroids for Infantile Hemangiomas - A Multicenter Retrospective Analysis. Arch Dermatol, 147(12): 1371–1376. 19. Sona DS, Eulalia B et al. (2016). Rebound Growth of Infantile Hemangiomas After Propranolol Therapy. Pediatrics, 137(4): e20151754. 20. Spiteri Cornish K, Reddy AR (2011). The use of propranolol in the management of periocular capillary haemangioma – a systematic review. Eye (Lond), 25(10): 1277–1283. 21. Thoumazet F, Léauté-labrèze C, Colin J, Mortemousque B. (2012). Efficacy of systemic propranolol for severe infantile haemangioma of the orbit and eyelid: a case study of eight patients. Br J Ophthalmol, 96(3): 370–374. Ngày nhận bài báo: 14/06/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018