Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của thuốc nhỏ mắt diquafosol 3% trên bệnh nhân khô mắt

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 14 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC NHỎ MẮT DIQUAFOSOL 3% TRÊN BỆNH NHÂN KHÔ MẮT Nguyễn Thị Thanh Tuyền*, Nguyễn Minh Khải**, Diệp Hữu Thắng**, Lê Minh Thông*** TÓM TẮT Mục tiêu: So sánh hiệu quả và tính an toàn của thuốc nhỏ mắt diquafosol 3% với sodium hyaluronate 0,1% trên bệnh nhân khô mắt thông qua thay đổi giá trị trung bình của các chỉ số thể tích nước mắt, thời gian vỡ phim nước mắt (BUT), chỉ số bệnh lý bề mặt nhãn cầu (OSDI) và các tác dụng phụ. Đối tượng - Phương pháp: Một nghiên cứu thăm dò đánh giá trên 124 mắt của 62 bệnh nhân khô mắt được chia ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm điều trị: nhóm dùng sodium hyaluronate 0,1% và nhóm dùng diquafosol 3% 6 lần ngày. Hiệu quả và tính an toàn được đánh giá sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng. Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận sự cải thiện đáng kể trên các chỉ số thời gian vỡ phim nước mắt, chỉ số bệnh lý bề mặt nhãn cầu (OSDI) ở thời điểm 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng sau điều trị của 2 nhóm so với trước điều trị. Giá trị trung bình của chỉ số BUT ở thời điểm trước điều trị và sau điều trị 3 tháng ở nhóm diquafosol 3% tương ứng là 6,01 ± 4,58 và 8,45 ± 4,43 giây (p < 0,05 Mann-Whitney U), ở nhóm sodium hyaluronate 0,1% tương ứng là6,12 ± 4,28 và 7,47 ± 4,91 giây (p < 0,05).Giá trị trung bình của chỉ số OSDI ở thời điểm trước điều trị và sau điều trị 3 tháng ở nhóm diquafosol 3% tương ứng là 30,27 ± 17,59 và 10,67 ± 7,46 (p < 0,01 Mann-Whitney U), ở nhóm sodium hyaluronate 0,1% tương ứng là26,15 ± 11,79 và 13,08 ± 9,16 (p < 0,01). Trong khi đó không có sự thay đổi ở chỉ số Schirmer. Hiệu quả điều trị diquafosol 3 % duy trì thời gian lâu hơn sodium hyaluronate 0,1% ở các chỉ số thể tích nước mắt, thời gian vỡ phim nước mắt, chỉ số bệnh lý bề mặt nhãn cầu (OSDI). Tỉ lệ tác dụng phụ của thuốc được ghi nhận 9,7% và nhẹ ở cả 2 nhóm. Kết luận: Diquafosol 3% và sodium hyaluronate 0,1% cho thấy hiệu quả cải thiện như nhau ở các chỉ số thời gian vỡ phim nước mắt, chỉ số bệnh lý bề mặt nhãn cầu trên bệnh nhân khô mắt, nhưng ngược lại, hiệu quả điều trị diquafosol 3 % duy trì thời gian lâu hơnsodium hyaluronate 0,1%. Diquafosol là thuốc có hiệu quả điều trị cao, dung nạp tốt với tác dụng phụ không đáng kể. Từ khóa: Diquafosol, sodium hyaluronate, khô mắt ABSTRACT EVALUATING OF THE EFFICACY AND SAFETY OF 3% DIQUAFOSOL IN PATIENTS WITH DRY EYE SYNDROME Nguyen Thi Thanh Tuyen, Nguyen Minh Khai, Diep Huu Thang, Le Minh Thong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 14 - 20 Method: A pilot study evaluated 124 eyes of 62 dry eye patients. Patients were randomly assigned to one of the two regimens: topical administration of sodium hyaluronate 0.1% and diquafosol 3% with 6 times daily. Efficacy and safety were evaluated after treatment 1 week, 1 month and 3 months. Results: We found significant improvements of tear break up time and OSDI were observed at 1 week, 1 month and 3 months after diquafosol 3% administration as well as sodium hyaluronate 0.1% compared with baseline. At before treatment, and followed up at 3 months, means of tear break up time score were 6.01 ± 4.58 and 8.45 ± 4.43 seconds (p < 0.05 Mann-Whitney U) respectively in diquafosol 3% group, 6.12 ± 4.28 and 7.47 ± 4.91 * BV Nguyễn Trãi, ** BV Mắt TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Thị Thanh Tuyền ĐT: 0908550637 Email: ntttuyen@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 15 seconds (p < 0.05) respectively in sodium hyaluronate 0.1% group. Means of OSDI score were 30.27 ± 17.59 and 10.67 ± 7.46 (p < 0.01 Mann-Whitney U) respectively in diquafosol 3% group, 26.15 ± 11.79 and 13.08 ± 9.16 (p < 0.01) respectively in sodium hyaluronate 0.1% group. On the other hand, there were no significant changes of Schirmer’s score. The efficacy of diquafosol ophthalmic solution 3 % was maintained in the longer term than sodium hyaluronate 0.1% on tear volume, tear film break up time, Ocular Surface Disease Index (OSDI). The incidence of adverse drug was 9.7% and mild in both groups. Conclusions: Diquafosol 3% and sodium hyaluronate 0.1% exhibit similar efficacy in improving tear break up time and OSDI scores of dry eye patients, whereas, the efficacy of diquafosol ophthalmic solution 3 % was maintained in the longer term than sodium hyaluronate 0.1%. Diquafosol has high clinical efficacy and is well tolerated with no serious side effects. Keywords: Diquafosol, sodium hyaluronate, dry eye ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay khô mắt được xem như là một vấn đề sức khỏe của cộng đồng và đang có chiều hướng gia tăng. Đây cũng là lý do thường gặp nhất của bệnh nhân đi khám mắt(10). Cho đến nay chất bôi trơn vẫn là một trong các thuốc nhỏ mắt đầu tay được các bác sĩ dùng trong điều trị khô mắt. Tuy nhiên các thuốc này chỉ bổ sung nước và làm giảm tạm thời các triệu chứng khó chịu của bệnh nhân(11). Năm 2010, thuốc nhỏ mắt diquafosol (Diquas 3%) đã được công nhận và được đưa vào sử dụng trong điều trị khô mắt tại Nhật.Diquafosol tác động lên thụ thể P2Y2kích thích tiết ra nước mắt tự nhiên từ các tế bào biểu mô kết mạc và tiết ra nhầy từ các tế bào đài trên bề mặt nhãn cầu, giúp ổn định màng phim nước mắt cả về số lượng và chất lượng(5). Câu hỏi đặt ra là liệu thuốc nhỏ diquafosol 3% có hiệu quả điều trị khô mắt như thế nào so với sodium hyaluronate 0,1% (là loại thuốc thông dụng hiện nay)? Có nên phổ biến sử dụng rộng rãi thuốc này ở VN hay không? Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài ”Đánh giá hiệu quả và tính an toàn thuốc nhỏ mắt Diquafosol trên bệnh nhân khô mắt so sánh với Sodium hyaluronate 0,1%". ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tiêu chuẩn lựa chọn Dân số nghiên cứu bao gồm tất cả bệnh nhân đến khám tại phòng khám Khô mắt của khoa Giác mạc, BV Mắt TP. Hồ Chí Minh và được chẩn đoán khô mắt từ 3/10/2016-31/5/2017, thỏa các điều kiện sau: Có từ 2 triệu chứng cơ năng sau: cảm giác dị vật, rát mắt, sợ ánh sáng, nặng mi, đau mắt, chảy nước mắt. Chọn khô mắt mức độ 1, 2 và 3 theo phân độ DEWS 2007(6). Điểm Oxford mức độ nhẹ (0-3) và MGD mức độ 0 và 1. Và đồng ý tham gia nghiên cứu. Loại trừ các trường hợp khô mắt có các bệnh kèm theo như Bệnh nhân có các bệnh lý VKM, viêm loét giác mạc, sa kết mạc. Đã phẫu thuật mắt trước đó (Phaco, Laisk). Bệnh nhân không tái khám hoặc ít hơn 2 lần trong suốt quá trình nghiên cứu. Đây là công trình thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng ngẫu nhiên. Do chưa có nghiên cứu nào so sánh hiệu quả điều trị của 2 loại thuốc nhỏ diquafosol 3% và sodium hyaluronate 0,1% trước đây nên chúng tôi thực hiện nghiên cứu thăm dò, chọn mỗi nhóm 31 bệnh nhân (62 mắt), trong đó thuốc nhỏ diquafosol là thuốc thử nghiệm, còn sodium hyaluronate là thuốc chứng. Bệnh nhân thỏa các điều kiện chọn bệnh sẽ được chọn vào nhóm nghiên cứu chia thành hai nhóm. Việc phân nhóm được thực hiện ngẫu nhiên theo số thứ tự của bệnh nhân. Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được đánh số thứ tự lần lượt từ 1 đến 62. Bệnh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 16 nhân có số thứ tự lẻ sẽ được đưa vào nhóm can thiệp, bệnh nhân có số thứ tự chẵn được đưa vào nhóm chứng. Nhóm can thiệp: C. Diquafosol 3% nhỏ 6 lần ngày. Nhóm chứng: C. Sodium hyaluronate 0.1% nhỏ 6 lần ngày. Đánh giá kết quả dựa trên các biến số khảo sát sau: Chỉ số bệnh lý bề mặt nhãn cầu (Ocular Surface Disease Index-OSDI)(5). NIKBUT (Thời gian vỡ phim nước mắt không xâm lấn đo bằng Keratograph 5M)(13). Schirmer test I(3). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm nhóm nghiên cứu Nghiên cứu thực hiện trên 62 bệnh nhân. Bảng 1: Đặc điểm nhóm nghiên cứu Đặc điểm Diqua-fosol 3% Sodium hyaluronate Mẫu chung p* n % n % n % Tuổi Trung bình (Min - Max) 46,39 ± 13,41 (19-75) 46,06 ± 10,27 (27-62) 46,23 ± 11,84 (19-75) 0,916 18-49 19 61,3 20 64,5 39 62,9 0,793 ≥50 12 38,7 11 35,5 23 37,1 p** <0,05 <0,05 <0,05 Giới Nam 9 29,0 7 22,6 16 25,8 0,562 Nữ 22 71,0 24 77,4 46 74,2 p** <0,05 <0,05 <0,05 Nghề nghiệp Nhân viên văn phòng 8 25,8 5 16,1 13 21,0 0,604 Công nhân may 7 22,6 5 16,1 12 19,4 Nội trợ 9 29,0 9 29,0 18 22,6 Làm nông 3 9,7 5 16,1 8 12,9 Nghề khác 4 12,9 7 22,6 11 17,7 Bệnh lý đi kèm Đau khớp 3 9,7 3 9,7 6 9,7 0,922 Cao huyết áp 3 9,7 2 6,5 5 8,1 Bệnh khác 3 9,7 2 6,5 5 8,1 Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về đặc điểm dịch tễ học giữa hai nhóm Diquafosol 3% và Sodium hyaluronate 0,1%, chứng tỏ có sự phân bố bệnh đồng nhất. Sự thay đổi chỉ số OSDI trước và sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng Chỉ số trung bình Biểu đồ 1: Sự thay đổi chỉ số OSDI trước và sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 17 Biểu đồ 2: Tỉ lệ thành công chỉ số OSDI sau điều trị ở 2 nhóm Sự thay đổi chỉ số NIKBUTtrước và sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3tháng Chỉ số trung bình Biểu đồ 3: Sự thay đổi chỉ số NIKBUT trước và sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3tháng Tỉ lệ thành công chỉ số NIKBUT sau điều trị Biểu đồ 4: Tỉ lệ thành công chỉ số NIKBUT sau điều trị Sự thay đổi chỉ số Schirmer Itrước và sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng Chỉ số trung bình Biểu đồ 5: Sự thay đổi chỉ số Schirmer I trước và sau điều trị 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 18 Tỉ lệ thành công chỉ số Schirmer I sau điều trị Biểu đồ 6: Tỉ lệ thành công chỉ số Schirmer I sau điều trị Bảng 2: Tỉ lệ tác dụng phụ của mỗi nhóm điều trị Tác dụng phụ Nhóm nghiên cứu p Diqua-fosol n (%) Sodium Hyaluronate n (%) Mẫu chung n (%) 1 tuần Không có 56 (90,3) 56 (90,3) 112 (90,3) 0,30 Xuất tiết mắt 6 (9,7) 4 (6,5) 10 (8,1) Cương tụ mắt 0 0 0 Nhức mắt 0 0 0 Cộm 0 2 (3,2) 2 (1,6) 1 tháng Không có 58 (93,5) 58 (93,5) 116 (93,5) 0,69 Xuất tiết mắt 4 (6,5) 4 (6,5) 8 (6,5) Cương tụ mắt 0 0 0 Nhức mắt 0 0 0 Cộm 0 0 0 3 tháng Không có 62 (100) 62 (100) 124 (100) - Xuất tiết mắt 0 0 0 Cương tụ mắt 0 0 0 Nhức mắt 0 0 0 Cộm 0 0 0 BÀN LUẬN Trong nghiên cứu này có 62 bệnh nhân. Tuổi trung bình trong cả 2 nhóm là 46,23 ± 11,84 tuổi, thấp nhất 19 tuổi và cao nhất là 75 tuổi. Tỉ lệ những bệnh nhân dưới 50 chiếm 62,9% cao hơn lứa tuổi trên 50. Tỉ lệ nữ chiếm đến 74,2%cao hơn nam là 25,8%.Về phân bố giới tính của bệnh nhân khô mắt, các nghiên cứu của tác giả nước ngoài đều ghi nhận tỉ lệ bệnh nhân nữ cao hơn hẳn so với nam(7). Nghề nghiệp cũng là một trong các yếu tố ảnh hưởng đến mức độ nặng của khô mắt. Trong nghiên cứu này kết quả ghi nhận nhân viên văn phòng và nội trợ chiếm đa số lần lượt với tỉ lệ 21% và 22,6%. Các yếu tố môi trường cũng có thể ảnh hưởng đến khô mắt bao gồm độ ẩm thấp, nhiều gió, môi trường ô nhiễm Trong thực hành lâm sàng các xét nghiệm khách quan thường được dùng để chẩn đoán khô mắt chủ yếu dựa vào xét nghiệm BUT, Schirmer và Oxford. Tuy nhiên các xét nghiệm này đều có tính chất xâm lấn và khả năng lặp lại kém(12). Gần dây 2 xét nghiệm được đưa vào sử dụng liềm nước mắt (Tear Menicus Heigh-TMH) và thời gian vỡ phim nước mắt không xâm lấn (Non Invasive Keratograph Break-Up Time- NIKBUT) là hai trong số các xét nghiệm được đo bằng máy Keratograph 5M. Kết quả nghiên cứu ghi nhận tương quan giữa NIKBUT và TBUT có Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 19 mức độ tương quan thuận nhẹ r=0,317 và khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05). Trong khi đó không có tương quan giữa TMH và Schirmerr=0,113. Trong nhóm sodium hyaluronate 0,1%chỉ số OSDI sau mỗi đợt điều trị giảm từ 26,15 ± 11,79 trước điều trị xuống 13,08 ± 9,16 sau điều trị 3 tháng. Chỉsố OSDI trong nhóm Diquafosol 3% cải thiện từ 30,27 ± 17,59 trước điều trị xuống 10,67 ± 7,46 sau 3 tháng. Cả 2 nhóm đều ghi nhận có cải thiện chỉ số OSDI (p>0,05). Đối chiếu với tác giả Huyn Ho Jung, hiệu quả điều trị Diquafosol giúp cải thiện điểm OSDI sau 3 tháng điều trị từ 43,5 ±24,4 xuống 34,6 ±25,0(4). Hiệu quả điều trị Sodium hyaluronate 0,1% cũng đã được chứng minh có thể cải thiện các triệu chứng chủ quan thông qua cơ chế bảo vệ các tế bào biểu mô giác mạc, làm ẩm bề mặt nhãn cầu(9). Theo tác giả A. Cheema Sodium hyaluronate có độ nhớt và đàn hồi giúp bôi trơn bề mặt nhãn cầu làm giảm sự cọ sát khi chớp mắt và cử động mắt(1). Trong khi đó diquafosol kích thích các tế bào đài tiết ra các mucin dạng gel, trong đó MUC5AC là mucin dạng gel chiếm tỉ lệ nhiều nhất(2). Kết quả cho thấy trong nhóm diquafosol 3%, hiệu quả điều trị thành công của chỉ số OSDI tăng sau mỗi đợt điều trị từ 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng tương ứng là 74,2%; 80,6% và 87,1%. Ngược lại trong nhóm sodium hyaluronate 0,1% hiệu quả điều trị thành công của chỉ số OSDI tăng sau điều trị từ 1 tuần là 69,4% lên 77,4% sau 1 tháng nhưng giảm xuống 70,9% sau 3 tháng. Rõ ràng diquafosol 3% duy trì hiệu quả lâu dài hơn sodium hyaluronate 0,1%. Trong nhóm điều trị sodium hyaluronate 0,1% cho kết quả giá trị trung bình của chỉ số NIKBUT thay đổi nhẹ sau 3 tháng từ 6,12 ± 4,28 giây lên 7,47 ± 4,91. Trong nhóm điều trị diquafosol 3% có giá trị tăng dần sau mỗi đợt điều trị từ 6,01 ± 4,58giây trước điều trị lên 8,45 ± 4,43giây sau 3 tháng. Cả 2 nhóm đều ghi nhận có cải thiện chỉ số NIKBUT như nhau so với trước điều trị (p>0,05). Nghiên cứu của tác giả E. Takamura năm 2012, kết quả cho thấy diquafosol cải thiện rõ thời gian vỡ phim nước mắt so với trước điều trị, và sự thay đổi này nhiều hơn so với nhóm sodium hyaluronate 0,1%; sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê(11). Năm 2015 tác giả Di Wu đã thống kê các thử nghiệm lâm sàng của nghiên cứu diquafosol cải thiện rõ so với trước điều trị với giới hạn từ 0,9-3,9 giây. Điều này cho thấy mối liên hệ giữa chức năng của diquafosol và sự tiết mucin được cải thiện(13). Hiệu quả điều trị thành công của chỉ số NIKBUT trong nhóm diquafosol 3%, tăng dần sau mỗi đợt điều trị từ 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng tương ứng là 33,9%; 50% và 64,5%. Trong nhóm sodium hyaluronate 0,1% hiệu quả điều trị thành công của chỉ số NIKBUT cũng cải thiện sau điều trị từ 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng tương ứng là 35,5%; 46,8%;50%. Hiệu quả điều trị cả 2 nhóm như nhau. Kết quả ghi nhận giá trị trung bình Schirmer test cải thiện không đáng kể sau 3 tháng điều trị. Nhóm Diquafosol 3%, hiệu quả điều trị thành công của chỉ số Schirmer tăng dần sau mỗi đợt điều trị từ 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng tương ứng là 58,1%; 62,9% và 79%. Ngược lại trong nhóm Sodium hyaluronate 0,1% hiệu quả điều trị thành công của chỉ số Schirmer giảm dần sau điều trịtừ 1 tuần là 82,3%; 1 tháng là 80,6% và sau 3 thánglà và 66,1%. Rõ ràng diquafosol 3% duy trì hiệu quả lâu dài hơn sodium hyaluronate 0,1%. Đối chiếu với nghiên cứu của tác giả Hwang, kết quả ghi nhận Diquafosol cải thiện chỉ số Schirmer I sau 3 tháng điều trị tăng từ 1,12 đến 3,27 mm so với trước điều trị(3). Kết quả của tác giả Miyake cũng ghi nhận có hiệu quả cải thiện tăng thể tích nước mắt sau khi nhỏ diquafosol 3%(8). Đánh giá hiệu quả an toàn thuốc diquafosol dựa trên các triệu chứng xảy ra sau khi bệnh nhân nhỏ thuốc bao gồm dấu hiệu xuất tiết, cương tụ, nhức mắt, và cộm thông qua phương phápthăm hỏi bệnh sử và thăm khám sinh hiển vi. Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận triệu chứng xuất tiết mắt xảy ra ở nhóm diquafosol 3% với tỉ lệ 9,7% nhiều hơn nhóm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Mắt – Tai Mũi Họng 20 sodium hyaluronate 0,1% với 6,5%. Triệu chứng này xảy ra ngay sau khi bệnh nhân nhỏ và giảm dần sau đó. Đối chiếu với nghiên cứu của tác giả E. Takamura ghi nhận triệu chứng xuất tiết ở nhóm điều trị diquafosol chiếm 2,8%. Hiện tượng xuất tiết được cho là có liên quan đến sự tiết mucin của diquafosol(11) và xuất tiết cũng có ở nhóm sodium hyaluronate có thể do đặc tính nhớt của thuốc. KẾT LUẬN Nghiên cứu khảo sát trên 62 bệnh nhân khô mắt từ thể nhẹ đến nặng được chia làm hai nhóm điều trị diquafosol 3% và nhóm sodium hyaluronate 0,1%, theo dõi sau 1 tuần, 1 tháng và 3 tháng cho phép rút ra kết luận về hiệu quả điều trị diquafosol 3% so với sodium hyaluronate 0,1% như sau: (1) Đối với chỉ số OSDI: cải thiện như nhau nhưng diquafosol duy trì hiệu quả kéo dài hơn, (2) Đối với chỉ số NIKBUT: không khác biệt, (3) Đối với chỉ số Schirmer I như nhau nhưng diquafosol duy trì hiệu quả kéo dài hơn.Tác dụng phụ của diquafosol 3%chiếm tỉ lệ 9,7%nhẹ không đáng kể. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cheema A, Aziz T, Mirza SA, et al (2012). Sodium hyaluronate eye drops in the treatment of dry eye disease: an open label, uncontrolled, multi-centre trial. J Ayub Med Coll Abbottabad, 24 (3-4), pp. 14-6. 2. Floyd AM, Zhou X, Evans C, et al (2012). Mucin deficiency causes functional and structural changes of the ocular surface. PLoS ONE, 7 (12), pp. e50704. 3. Hwang HS, Sung YM, Lee WS, et al (2014). Additive Effect of preservative-free sodium hyaluronate 0.1% in treatment of dry eye syndrome with diquafosol 3% eye drops. Cornea, 33 (9), pp. 935-41. 4. Jung HH, Kang YS, Sung MS, et al (2015). Clinical Efficacy of Topical 3% Diquafosol Tetrasodium in Short Tear Film Break- Up Time Dry Eye. J Korean Ophthalmol Soc, 56 (3), pp. 339-344. 5. Koh S (2015). Clinical utility of 3% diquafosol ophthalmic solution in the treatment of dry eyes. Clin Ophthalmol, 9, pp. 865-72. 6. Lemp MA, et al (2007). The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop. Ocular Surface 5.2: 75-92 7. Matsumoto Y, Ohashi Y, Watanabe H, et al (2012), Efficacy and safety of diquafosol ophthalmic solution in patients with dry eye syndrome: a Japanese phase 2 clinical trial. Ophthalmology, 119 (10), pp. 1954-60. 8. Miyake H, Kawano Y, Tanaka H, et al (2016). Tear volume estimation using a modified Schirmer test: a randomized, multicenter, double-blind trial comparing 3% diquafosol ophthalmic solution and artificial tears in dry eye patients. Clin Ophthalmol, 10, pp. 879-86. 9. Park Y, Song JS, Choi CY, et al (2017). A Randomized Multicenter Study Comparing 0.1%, 0.15%, and 0.3% Sodium Hyaluronate with 0.05% Cyclosporine in the Treatment of Dry Eye. J Ocul Pharmacol Ther, 33 (2), pp. 66-72. 10. Stapleton F et al (2015). The epidemiology of dry eye disease. Dry Eye. Springer Berlin Heidelberg,. 21-29. 11. Takamura E, Tsubota K, Watanabe H, et al (2012). A randomised, double-masked comparison study of diquafosol versus sodium hyaluronate ophthalmic solutions in dry eye patients. Br J Ophthalmol, 96 (10), pp. 1310-5. 12. Tian L, Qu JH, Zhang XY, et al (2016). Repeatability and Reproducibility of Noninvasive Keratograph 5M Measurements in Patients with Dry Eye Disease. J Ophthalmol, 2016, pp. 8013621. 13. Wu D, Chen WQ, Li R, et al (2015). Efficacy and safety of topical diquafosol ophthalmic solution for treatment of dry eye: a systematic review of randomized clinical trials. Cornea, 34 (6), pp. 644-50. Ngày nhận bài báo: 15/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 22/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 28/02/2018