Đặc điểm tăng sinh thượng thận bẩm sinh thể cổ điển tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 297 ĐẶC ĐIỂM TĂNG SINH THƯỢNG THẬN BẨM SINH THỂ CỔ ĐIỂN TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Trương Thị Phương Uyên*, Hoàng Thị Diễm Thúy*,**, Tăng Chí Thượng*** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá điều trị ban đầu phù hợp theo phác đồ và các yếu tố liên quan tử vong ở bệnh nhi Tăng sinh thượng thận bẩm sinh thể cổ điển tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ 1/1/2010 đến 31/12/2015. Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hàng loạt ca. Kết quả: Trong 72 trẻ Tăng sinh thượng thận bẩm sinhthể cổ điển được khảo sát, 77,8% là thể Mất muối, còn lại là thể Nam hóa đơn thuần, tỷ lệ nam nữ là 1:1. Thể Mất muối khởi phát sớm trong 2-4 tuần lễ sau sinh với biểu hiện của cơn suy thượng thận cấp như nôn ói (25%), tiêu chảy (13,9%), mất nước (100%), sụt cân/chậm tăng cân (89,3%), hạ Natri máu (100%), tăng Kali máu (66,1%), hạ đường huyết (28,3%) và các biến chứng như co giật (12,5%), tổn thương thận cấp (30,4%), toan chuyển hóa (60,9%), sốc giảm thể tích (5,3%), kèm theo bất thường cơ quan sinh dục ngoài (69,6%). Thể Nam hóa đơn thuần khởi phát muộn hơn lúc 2-3 tuổi với biểu hiện bất thường cơ quan sinh dục ngoài (100%) và tăng chiều cao (75%). Giá trị trung bình của 17-OH Progesterone máu và Testosterone máu đều tăng rất cao ở cả hai thể bệnh và thể Mất muối tăng nhiều hơn thể Nam hóa đơn thuần. Tỷ lệ điều trị mất nước phù hợp phác đồ còn thấp (3,6%-20%). 100% trẻ thể Mất muối được bổ sung Hydrocortisone nhưng chỉ 66,1% đúng thời điểm, 64,3% đúng liều và 64,3% trẻ có phối hợp Fludrocortisone phù hợp theo phác đồ. Tỷ lệ tử vong/nặng xin về của thể Mất muối là 5,4%. Các yếu tố có thể liên quan đến tình trạng tử vong/nặng xin về là số lượng tiểu cầu > 600 × 103/µL, Natri máu < 110 mmol/l, Kali máu > 7 mmol/l. Kết luận: Việc điều trị phù hợp phác đồ Tăng sinh thượng thận bẩm sinh còn thấp. . Tỷ lệ tử vong/nặng xin về của thể Mất muối là 5,4% và có tương quan với số lượng tiểu cầu > 600 × 103/µL, Natri máu < 110 mmol/l, Kali máu > 7 mmol/l. Từ khóa: Cơn suy thượng thận cấp, bất thường cơ quan sinh dục ngoài, 17-OH Progesterone máu, Hydrocortisone, Fludrocortisone. ABSTRACT CLASSIC CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA AT CHILDREN’S HOSPITAL 2 Truong Thi Phuong Uyen, Hoang Thi Diem Thuy, Tang Chi Thuong. * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 22 - No 4- 2018: 297 – 304 Objectives: To describe the epidermiologic, clinical and laboratory characteristics, treatment follwing the protocol and several factors relating to motarlity of Classic Congenital adrenal hyperplasia admitted to Children’s Hospital 2 from Jan 1st, 2010 to Dec 31th, 2015. Methods: A retrospective case series study. Results: In 72 childrens with Classic Congenital adrenal hyperplasia, 77.8% was salt-wasting type and the rest was simple virillizing type. Male to female ratio was 1:1. The salt-wasting type was begun early within 2-4 weeks after birth presented with adrenal crisis included vomit (25%), diarrhea (13.9%), dehydration (100%), *Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch., **Bệnh viện Nhi Đồng 2, ***Sở Y Tế TP.HCM. Tác giả liên lac: BS Trương Thị Phương Uyên ĐT: 0975460723 Email: [email protected] Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 298 weight loss/low weight gain (89.3%), hyponatremia (100%), hyperkalemia (66.1%), hypoglycemia (28.3%) and complications such as convulsion (12.5%), acute kidney injury (30.4%), metabolic acidosis (60.9%) and hypovolemia shock (5.3%) attached with genital abnormalities (69.6%). The simple virillizing type was begun lately at 2-3 years old associated with genital abnormalities (100%) and linear growth (75%). The salt-wasting type had higher serum 17-OH Progesterone and Testosterone than the simple virillizing type. Dehydration treatment followed protocol ratewas low (3.6-25%). Among 100% salt-wasting patient was treated with Hydrocortisone, 66.1% patient was started at right time and 64.3% patient at right dose, 64.3% patient was treated combined with Fludrocortisone. The mortilaty rate of salt-wasting type was 5.4%. Several factors probably relating to mortality wereplalete count > 600 × 103/µL, serum sodium 7 mmol/l. Conclusions: The results showed that treatment had not followed the protocol of Congenital adrenal hyperplasia yet. The mortilaty rate of salt-wasting type was 5.4% and related to plalete count > 600 × 103/µL, serum sodium 7 mmol/l. Keywords: Adrenal crisis, genital abnormality, serum 17-OH Progesterone, Hydrocortiosne, Fludrocortisone. ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng sinh thượng thận bẩm sinh (TSTTBS) là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến gen dẫn đến thiếu hụt các hormon tuyến thượng thận, đặc trưng bởi sự thiếu hụt cortisol, hậu quả là trẻ sẽ có nguy cơ rơi vào cơn suy thượng thận cấp đe dọa tính mạng nếu không điều trị kịp thời và những biểu hiện nam hóa cơn quan sinh dục ngoài làm ảnh hưởng đến tâm sinh lý của bệnh nhi và gia đình. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này để góp phần cải thiện vấn đề chẩn đoán bệnh, rút kinh nghiệm trong điều trị theo phác đồ tốt hơn và giảm tỷ lệ tử vong của bệnh. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu tổng quát Khảo sát đặc điểm của TSTTBS thể cổ điển và các yếu tố liên quan đến tử vong ở thể Mất muối tại khoa Thận Nội tiết, bệnh viện Nhi Đồng 2, TP. HCM từ 01/01/10 đến 31/12/15. Mục tiêu cụ thể Khảo sát đặc điểm dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị ban đầu của TSTTBS thể cổ điển. Đánh giá điều trị ban đầu phù hợp theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2. Xác định tỷ lệ tử vong ở thể Mất muối và các yếu tố liên quan đến tử vong. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Hồi cứu mô tả hàng loạt ca bệnh. Đối tượng nghiên cứu Dân số mục tiêu Bệnh nhi dưới 15 tuổi được chẩn đoán TSTTBS. Dân số chọn mẫu Bệnh nhi dưới 15 tuổi được chẩn đoán TSTTBS tại bệnh viện Nhi Đồng 2. Cỡ mẫu Tất cả bệnh nhi dưới 15 tuổi được chẩn đoán TSTTBS thể cổ điển tại bệnh viện Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2010 đến tháng 12/2015. Tiêu chí chọn mẫu Tiêu chí chọn vào TSTTBS thể cổ điển gồm thể Mất muối và thể Nam hóa đơn thuần. Thể Mất muối: Khởi phát bệnh trong vòng 4 tuần lễ đầu sau sinh với triệu chứng của cơn suy thượng thận cấp kèm theo triệu chứng nam hóa cơ quan sinh dục ngoài. Cơn suy thượng thận cấp khi có ít nhất 1 trong số biểu hiện: buồn nôn hoặc nôn ói, li bì, hạ huyết áp; kèm theo: hạ Natri máu (< 130 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 299 mmol/l) hoặc tăng Kali máu (>5,5 mmol/l) hoặc hạ đường huyết. Triệu chứng nam hoá cơ quan sinh dục ngoài:trẻ trai có dương vật to, dài, bìu sậm màu, mọc lông mu. Trẻ gái có phì đại âm vật, môi lớn giống bìu, sậm màu, lỗ tiểu ở đầu âm vật. Thể Nam hóa đơn thuần: xuất hiện trễ hơn, chỉ có biểu hiện nam hóa cơ quan sinh dục ngoài, không có cơn suy thượng thận cấp. Cận lâm sàng: tăng nồng độ 17-OH Progesterone máu và Testosterone máu theo tuổi. Tiêu chí loại trừ Những bệnh nhân đã chẩn đoán TSTTBS trước đây và đã điểu trị Hydrocortisone. Định nghĩa một số biến số quan trọng Giới tính Được xác định dựa vào kết quả thăm khám của bác sĩ (sờ thấy tinh hoàn trong bìu ở bé trai), kết quả siêu âm (có tử cung, buồng trứng ở bé gái, có tinh hoàn trong bìu ở bé trai), kết quả Karyotype nếu có (46XX: nữ, 46XY: nam). Bất thường cơ quan sinh dục ngoài(7) Âm vật phì đại ở bé gái là tình trạngâm vật to gây nhầm lẫn dương vật, môi lớn dính liền nhau như bìu, lỗ niệu đạo ở gốc hay ở đầu âm vật gây chẩn đoán nhầm lỗ tiểu đóng thấp. Dương vật dài ở bé trai là tình trạngbất thường về kích thước dương vật được bác sỹ mô tả trong hồ sơ bệnh án. Tiểu cầu tăng Khi số lượng tiểu cầu > 400× 103/µL. Giá trị bình thường là 150-400 × 103/µL(9). Hạ Natri máu Khi Natri < 130 mmol/L. Giá trị bình thường: 130-150 mmol/l. Hạ Natri máu có biểu hiện thần kinh khi Natri máu < 120 mmol/l kèm lơ mơ, hôn mê, co giật(8). Tăng Kali máu Khi Kali > 5,5 mmol/L. Giá trị bình thường là 3,5-5 mmol/l. Tăng Kali máu có thay đổi điện tâm đồ khi tăng Kali máu kèm ST xẹp, T giảm biên độ, xuất hiện sóng U, block nhĩ thất, ngoại tâm thu thất(8). Hạ đường huyết Khi đường huyết mao mạch < 40 mg/dL. Giá trị bình thường là 40-126 mg/dl(11). Giá trị bình thường của các xét nghiệm hormon thượng thận(9): 17-OHP máu. Sơ sinh đủ tháng <4.2 ng/dl. 1-12 tháng 0,11-1,7 ng/dl. 1-5 tuổi 0,04-1,15 ng/dl. 6-12 tuổi 0,07-0,69 ng/dl. Testosterone/máu Sơ sinh nam 2,6-13,9 ng/dl. Sơ sinh nữ 0,7-2,2 ng/dl. Trẻ trai 3-10 ng/dl. Trẻ gái < 1 ng/dl. Xử lý số liệu Dữ liệu được nhập và xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 20.0 for Windows. KẾT QUẢ Trong thời gian nghiên cứu, có tất cả 72 trường hợp TSTTBS thể cổ điển được khảo sát. Đặc điểm thể bệnh 77,8% trẻ TSTTBS thể Mất muối, 22,2% trẻ thể Nam hóa đơn thuần. Đặc điểm dân số học Ở thể Nam hóa đơn thuần cũng có những triệu chứng mất nước, sụt cân/chậm tăng cân, sạm da, nhưng chiếm tỷ lệ thấp hơn. Không có trẻ nào li bì hoặc sốc. Mặc khác, 100% trẻ đều có bất thường cơ quan sinh dục ngoài và 75% trẻ có tăng chiều cao. Ở thể mất muối, độ tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là 2-4 tuần tuổi (27,8%) kế đến là 4-6 tuần Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 300 tuổi (19,4%), tỷ lệ nam nữ phân bố tương đối đồng đều ở các độ tuổi. Tuổi trung vị là 17 ngày [12-25 ngày]. Ở thể Nam hóa đơn thuần, bệnh được phát hiện trễ hơn ở tuổi trung vị là 25 tháng [15-36 tháng], độ tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là 2-3 tuổi (8,4%), kế đến là 1-2 tuổi (5,6%). Bé gái được phát hiện sớm hơn bé trai, phần lớn dưới 3 tuổi, trong khi có những bé trai đến 4-5 tuổi mới phát hiện bệnh. Hình 1. Đặc điểm phân bố tuổi và giới tính (n = 72). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Ở thể Mất muối, 100% trẻ đều có mất nước, các triệu chứng khác chiếm tỷ lệ cao là sụt cân/ chậm tăng cân (89,3%), sạm da (76,8%), bất thường cơ quan sinh dục ngoài (69,6%). Các biến chứng chiếm tỷ lệ là: li bì (19,4%), co giật (12,5%), sốc giảm thể tích (5,3%) (Bảng 1). Giá trị trung bình số lượng tiểu cầu tăng ở thể Mất muối cao hơn thể Nam hóa đơn thuần (p = 0,002). Ở thể Mất muối có sự thay đổi điện giải đồ điển hình: nồng độ Natri máu thấp và nồng độ Kali máu tăng. Ở thể Nam hóa đơn thuần không có sự rối loạn điện giải đồ: nồng độ Natri máu và Kali máu trong giới hạn bình thường. Giá trị trung bình nồng độ đường huyết mao mạch ở thể Mất muối thấp hơn thể Nam hóa đơn thuần (p = 0,005). Giá trị trung bình của 17-OH Progesterone máu và Testosterone máuđều tăng ở hai thể bệnh và thể Mất muối tăng nhiều hơn thể Nam hóa đơn thuần (p < 0,001) (bảng 2). Bảng 1. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng. Triệu chứng lâm sàng Thể Mất muối (n = 56) Thể Nam hóa đơn thuần (n = 16) Tần số Tỷ lệ % Tần số Tỷ lệ % Mất nước Không mất nước Có mất nước Mất nước nặng Sốc giảm thể tích 56 15 28 10 3 100 26,8 50 17,9 5,3 4 0 0 0 0 25 0 0 0 0 Sụt cân/chậm tăng cân 50 89,3 4 25 Sạm da 43 76,8 7 43,8 Bất thường cơ quan sinh dục ngoài Dương vật dài ở nam Âm vật phì đại ở nữ 39 19 20 69,6 63,3 76,9 16 9 7 100 100 100 Li bì 11 19,4 0 0 Co giật 7 12,5 1 6,3 Sốc giảm thể tích 3 5,3 0 0 Tăng chiều cao 0 0 12 75 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 301 Bảng 2. Đặc điểm cận lâm sàng. Xét nghiệm cận lâm sàng Thể Mất muối (n = 56) Thể Nam hóa đơn thuần (n = 16) p Tần số Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Tần số Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Số lượng tiểu cầu (×10 3 /µL) 56 593,8 ± 1,6 16 365,7 ± 1,9 0,002 Natri máu (mmol/l) 56 114,4 ± 12,2 16 132,4 ± 2,3 < 0,001 Kali máu (mmol/l) 56 6,9 ± 0,9 16 4,5 ± 0,6 < 0,001 Đường huyết mao mạch (mg/dl) 56 56,5 ± 23,6 16 78,5 ± 34,3 0,005 17-OHProgesterone máu (ng/ml) 19 34 21,0 ± 8,3 21,1 ± 8,1 0 16 13,6 ± 3,6 <0,001 Testosterone máu (ng/dl) 10 10 8 12 142,7 ± 4,3 215,2 ± 5,7 131,7 ± 2,9 230,9 ± 2,6 0 0 2 6 34,4 ± 24,3 33,7 ± 19,7 <0,001 <0,001 * test t So sánh tương quan giữa nồng độ 17-OH Progesterone với các xét nghiệm cận lâm sàng khác trong thể Mất muối. Ở thể Mất muối, nồng độ 17-OH Progesterone máu có liên quan đến tăng tiểu cầu (p = 0,02 < 0,05, r = 0,322) và hạ Natri máu (p = 0,001 < 0,05, r = -0,426). Đặc điểm điều trị và đánh giá điều trị phù hợp theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2. Tỷ lệ điều trị mất nước phù hợp phác đồ là thấp nhất (3,6-20%). Khoảng 2/3 trẻ thể Mất muối được điều trị Hydrocortisone đúng thời điểm và đúng liều và có phối hợp với Fludrocortisone. 100% trẻ thể Nam hóa đơn thuần được điều trị Hydrocortisone phù hợp theo phác đồ và 2/3 trẻ không phối hợp với Fludrocortisone (Bảng 3). Bảng 3. Đánh giá điều trị phù hợp theo phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2. Thể Mất muối (n = 56) Thể Nam hóa đơn thuần (n = 16) Đánh giá điều trị Tần số Tần số phù hợp Tỷ lệ phù hợp (%) Tần số Tần số phù hợp Tỷ lệ phù hợp (%) Điều trị mất nước Sốc giảm thể tích Mất nước nặng Có mất nước Không mất nước 3 10 28 15 3 0 1 3 100 0 3,6 20 Điều trị thay thế hormon Hydrocortisone Thời điểm dùng Liều khởi đầu Fludrocortisone Thời điểm dùng Liều dùng 56 56 56 36 36 56 37 36 16 36 100 66,1 64,3 44,4 100 16 16 11 12 0 100 68,8 75 0 Tỷ lệ tử vong và các yếu tố liên quan tử vong thể Mất muối Tỷ lệ tử vong/nặng xin về là 5,4%. Có mối tương quan có ý nghĩa thống kê (p <0,05) giữa tỷ lệ tử vong ở thể Mất muối với số lượng tiểu cầu >600×103/µL, Natri máu 7 mmol/l, creatinine > 9 mg/l (Bảng 4). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 302 Bảng 4. Các yếu tố liên quan đến tử vong ở thể Mất muối (n = 56). Các yếu tố liên quan đến tử vong Tử vong Sống Giá trị p Tần số (%) Tần số (%) Số lượng tiểu cầu Trung bình ± độ lệch chuẩn (K/µL) 841,7 ± 343,5 546,1 ± 229,9 0,039b >600 K/µL 3 100 17 32,1 0,017a ≤ 600 K/µL 0 0 36 67,9 Natri máu Trung bình ± độ lệch chuẩn (mmol/l) 101 ± 13,9 116,5 ± 11,4 0,027b < 110 mmol/l 3 100 13 24,5 0,005a ≥ 110 mmol/l 0 0 40 75,5 Kali máu Trung bình ± độ lệch chuẩn (mmol/l) 7,7 ± 1,2 5,77 ± 1,4 0,023b ≤7 mmol/l 0 0 42 79,2 0,002a > 7 mmol/l 3 100 11 20,8 a: test chi bình phương, b: test t. BÀN LUẬN Đặc điểm dân số học Trong 72 trẻ TSTTBS thể cổ điển được khảo sát, 77,8% là thể Mất muối, 22,2% làthể Nam hóa đơn thuần, khá tương đồng với kết quả của tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) lần lượt là 69,8% và 30,2%. Phân bố giới tính tương đối đồng đều ở hai thể bệnh, phù hợp với y văn vì đây là bệnh đột biến gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường. Trẻ TSTTBS thể Mất muối được phát hiện chủ yếu lúc 2-4 tuần tuổi còn thể Nam hóa đơn thuần là 2-3 tuổi. Tác giả Seng Sarou(14) và Nguyễn Phú Đạt(13) ghi nhận tuổi chẩn đoán là sau 4 tuần tuổi, Kovacs(6) là 2-3 tuần. Ở thể Nam hóa đơn thuần, tuổi chẩn đoán trễ hơn, độ tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là 2-3 tuổi. Kết quả của tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) là ≥3 tuổi và Kovacs(6) là 2-2,5 năm. Việc phổ cập kiến thức về các dấu hiệu chẩn đoán sớm và nâng cao kỹ thuật chẩn đoán đặc hiệu là vô cùng cần thiết để rút ngắn thời gian điều trị và cải thiện tình trạng nặng cho bệnh nhân. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Ở thể Mất muối, 100% trẻ đều có mất nước, các triệu chứng khác chiếm tỷ lệ cao là sụt cân/ chậm tăng cân (89,3%), sạm da (76,8 %), bất thường cơ quan sinh dục ngoài (69,6%). Các biến chứng chiếm tỷ lệ là: li bì (19,4%), co giật (12,5%), sốc giảm thể tích (5,3%). Kết quả này tương đối phù hợp với nhiều tác giả khác, ngoại trừ tỷ lệ sốc giảm thể tích thấp hơn: tác giả Nguyễn Phú Đạt(13) ghi nhận 100% bệnh nhân suy thượng thận cấp có dấu hiệu mất nước vừa (mất 5-10%) và nặng (mất > 10%), 98,1% nôn ói, 65% bệnh nhân bị sụt cân lúc vào viện so với lúc đẻ, không có bệnh nhân nào tăng cân, tuy nhiên tỷ lệ sốc gặp khá cao 23,1%; kết quả của tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) có tỷ lệ các dấu hiệu nôn ói, sụt cân, bỏ bú, li bì, trụy mạch lần lượt là 93%, 80%, 23,3%, 43,3%, 23,3%. Có lẽ vì trẻ được phát hiện sớm và xử trí ban đầu thích hợp nên hạn chế được tình trạng lâm sàng nặng xảy ra. Ở thể Nam hóa đơn thuần cũng có những triệu chứng mất nước, sụt cân/chậm tăng cân, sạm da, nhưng chiếm tỷ lệ thấp hơn. Không có trẻ nào li bì hoặc sốc. 100% trẻ có bất thường cơ quan sinh dục ngoài. 75% trẻ có tăng chiều cao, tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) ghi nhận tỷ lệ này là 84,6%, bên cạnh đó tác giả còn mô tả những biểu hiện khác của dậy thì sớm như: cơ bắp phát triển (76,9%), mụn trứng cá (38,5%), mọc lông mu (30,8%), giọng trầm (30,8%), mọc lông nách và ria mép (15,4%). Tác giả Seng Sarou(14) cũng có tỷ lệ cơ bắp bất thường, mụn trứng cá, giọng trầm là 30-40%. Giá trị trung bình số lượng tiểu cầu tăng ở thể Mất muối cao hơn thể Nam hóa đơn thuần (p = 0,002). Tác giả Gasparini(1) cũng cho kết quả tương tự, ghi nhận có sự tăng số lượng bạch cầu (p < 0,05) và tiểu cầu (p < 0,001), giá trị trung bình và khoảng giá trị là 672 × 103, 317-1380 × 103/µL). Sự tăng số lượng này có thể liên quan đến các yếu tố khác như nhiễm khuẩn, cô đặc máu, stress. Ở thể Mất muối có sự thay đổi điện giải đồ điển hình: 100% trẻ có giá trị trung bình nồng độ Natri máu thấp (114,4 ± 12,2 mmol//l) và 66,1% có giá trị trung bình nồng độ Kali máu tăng (6,9 ± 0,9 mmol/l ), Các nghiên cứu nước ngoài(1,6) ghi nhận nồng độ Natri máu ở thể Mất muối dao động từ 100-130 mmol/l và Kali máu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học 303 từ 5,5-10,5 mmol/l. Tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) và Seng Sarou(14) cũng cho kết quả tương tự: nồng độ Natri máu lần lượt là 116,9 ± 10,4 mmol/l và 121,8 ± 12,9 mmol/l; nồng độ Kali máu lần lượt là 6,8 ± 0,7 mmol/l và 9,2 ± 1,5 mmol/l. Ở thể Nam hóa đơn thuần hầu như không có sự rối loạn điện giải đồ. Tùy thuộc mức độ thiếu hụt enzyme sẽ dẫn đến việc tổng hợp hormon bị giảm hoặc mất. Việc giảm aldosteron làm cho giảm tái hấp thu ion Na+ và giảm bài xuất ion K+ dẫn đến hậu quả là hạ Natri máu và tăng Kali máu(7). Giá trị trung bình nồng độ đường huyết mao mạch ở thể Mất muối thấp hơn thể Nam hóa đơn thuần (p = 0,005), Tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) ghi nhận kết quả đường huyết là 55,1 ± 12,4 mg/dl ở thể Mất muối và 100,1 ± 13,1 mg/dl ở thể Nam hóa đơn thuần. Tình trạng đường huyết thấp là do sự giảm cortisol máu trong suy thượng thận và tùy vào mức độ thiếu hụt hormon nhiều hay ít sẽ làm thay đổi nồng độ đường huyết. Giá trị trung bình của 17-OH Progesterone máu đều tăng rất cao so với giá trị bình thường theo tuổi ở cả hai thể bệnh, trong đó thể Mất muối (21,0 ± 8,3 ng/ml ở trẻ sơ sinh và 21,1 ± 8,1 ng/ml ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh) tăng nhiều hơn thể Nam hóa đơn thuần (13,6 ± 3.6 ng/ml) với p < 0,001. Kết quả này ở các nghiên cứu khác: Seng Sarou(14) (26,2 ± 2,1 ng/ml ở trẻ sơ sinh và 18,9 ± 6,3 ng/ml ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh), Gasparini(1) (196,5 ng/ml, khoảng giá trị 17,5-960). 17-OH Progesterone được tổng hợp từ Progesterone với sự tham gia của các enzyme chuyển hóa để tạo thành aldosterone và cortison. Khi thiếu hụt enzyme (> 90% TSTTBS là do thiếu hụt 21- hydroxylase(7) thì các hormon và tiền chất trước chỗ tắc sẽ tăng làm cho nồng độ 17-OH Progesterone trong máu tăng cao. Tùy vào mức độ thiếu hụt enzyme nhiều hay ít mà nồng độ 17-OH Progesterone máu sẽ ứ đọng và tăng nhiều, giải thích vì sao nồng độ 17-OH Progesterone máu ở thể Mất muối tăng nhiều hơn thể Nam hóa đơn thuần. Giá trị trung bình của nồng độ Testosterone máu đều tăng rất cao ở 2 thể bệnh: thể Mất muối (142,7 ± 4,3 ng/dl ở trẻ sơ sinh nam, 215,2 ± 5,7 ng/dl ở trẻ sơ sinh nữ, 131,7 ± 2,9 ng/dl ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh nam, 230,9 ± 2,6 ng/dl ở trẻ ngoài tuổi sơ sinh nữ) tăng nhiều hơn ở thể Nam hóa đơn thuần (34,4 ± 24,3 ng/dl ở trẻ trai và 33,7 ± 19,7 ng/dl ở trẻ gái) với p < 0,001. Tác giả Võ Thị Kim Huệ(16) ghi nhận kết quả khá cao: 354,7 ± 161,8 ng/dl ở thể Mất muối và 335,5 ± 159,5 ng/dl ở thể Nam hóa đơn thuần. Các tác giả nước ngoài(1,6) ghi nhận Testosterone máu tăng từ 10-12 lần so với bình thường. Trẻ bệnh TSTTBS có nồng độ Testosterone máu tăng cao là do tình trạng thiếu hụt enzyme đã làm ứ đọng và tăng sản xuất tiền chất trước chỗ tắc là 17-OH Progesterone, từ đó tăng tạo Androstenedione và Testosterone(7). Ở thể Mất muối, nồng độ 17-OH Progesterone máu có liên quan đến tăng tiểu cầu (p = 0,02 < 0,05, r = 0,322) và hạ Natri máu (p = 0,001 < 0,05, r = -0,426). Tác giả Gasparini(1) cũng ghi nhận nồng độ 17-OH Progersterone máu có mối tương quan với số lượng tiểu cầu (r = 0,52, p < 0,02) và sau 4 tuần điều trị hormon thay thế nồng đồ 17-OH Progesterone máu và số lượng tiểu cầu giảm về bình thường. Đặc điểm điều trị và đánh giá điều trị phù hợp theo phác đồ Bệnh viện Nhi đồng 2. Tỷ lệ điều trị mất nước phù hợp phác đồ là thấp nhất (3,6-20%). Không trẻ nào mất nước nặng được khởi đầu điều trị với liều 30 ml/kg/30 phút – 1 giờ, mà phần lớn dùng liều 20 ml/kg/giờ, còn ở nhóm trẻ có mất nước, chỉ 3,6% trẻ được điều trị khởi đầu với liều 20 ml/kg/giờ (75 ml/kg/4 giờ), còn lại phần lớn được điều trị với liều 10ml/kg/giờ (40 ml/kg/4 giờ), thấp hơn rất nhiều so với phác đồ(5). Trẻ TSTTBS thể Mất muối chưa được điều trị vốn đã có tình trạng mất muối mãn tính, nếu rơi vào cơn suy thượng thận cấp sẽ gây mất muối, mất nước nhiều hơn nên trẻ cần được đánh giá mất nước chính xác và điều trị tích cực ngay từ ban đầu. Khoảng 2/3 trẻ thể Mất muối được điều trị Hydrocortisone đúng thời điểm và đúng liều và có phối hợp với Fludrocortisone. Theo phác đồ(4), Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 4 * 2018 304 trẻ nghi ngờ cơn suy thượng thận phải được chích Hydrocortisone ngay với liều gấp 3-4 lần liều sinh lý (100 mg/m2da) sau đó duy trì 100 mg/m2da/ngày. Đến khi tình trạng trẻ ổn định thì có thể chuyển sang đường uống với liều sinh lý 20-25 mg/m2/ngày. Bên cạnh đó, iệc bổ sung mineralocorticoid (Fludrocortisone, Florinef®) là vô cùng cần thiết. Trong giai đoạn cấp, không nhất thiết phải dùng ngay Fludrocortisone nếu như đã chích Hydrocortisone. Khi trẻ đã ổn định hoặc có thể uống được, thì tất cả trẻ nên được bổ sung Fludrocortisone với liều duy trì là 0,05-0,1 mg/ngày. 100% trẻ thể Nam hóa đơn thuần được điều trị Hydrocortisone phù hợp theo phác đồ và 2/3 trẻ không phối hợp với Fludrocortisone. Do không có rối loạn điện giải nên không cần bổ sung Fludrocortisone. Tỷ lệ tử vong và các yếu tố liên quan tử vong thể Mất muối Tỷ lệ tử vong/nặng xin về là 5,4%. Có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ tử vong ở thể Mất muối với số lượng tiểu cầu > 600 × 103/µL, Natri máu 7 mmol/l. Đây là những yếu tố phản ánh độ nặng của cơn suy thượng thận cấp, vốn là nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất của TSTTBS thể Mất muối. KẾT LUẬN Việc điều trị TSTTBS thể cổ điển phù hợp phác đồ bệnh viện còn thấp. Tỷ lệ tử vong/nặng xin về là 5,4% và có tương quan với số lượng tiểu cầu > 600 × 103/µL, Natri máu < 110 mmol/l, Kali máu > 7 mmol/l. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Gasparini N, Franzese A, Argenziano A (1996). Thrombocytosis in Congenital Adrenal Hyperplasia at Diagnosis. Clinical pediatrics; 84: p.267-269. 2. Hà Mạnh Tuấn (2013). Phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2, Hạ đường huyết, Nhà xuất bản Y học, tr. 185-188. 3. Hà Mạnh Tuấn (2013). Phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2, Rối loạn điện giải, Nhà xuất bản Y học, tr. 153-162. 4. Hà Mạnh Tuấn (2013). Phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2, Suy thượng thận, Nhà xuất bản Y học, tr. 695-698. 5. Hà Mạnh Tuấn (2013). Phác đồ bệnh viện Nhi Đồng 2, Tiêu chảy cấp, Nhà xuất bản Y học, tr. 483-488. 6. Kovacs J (2001), "Lessons from 30 years of clinical diagnosis and treatment of CAH in five middle European countries", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86(7), p. 2958- 64. 7. Nelson Waldo (2015), Disorder of the adrenal glands. Neslson textbook of Pediatrics. 20th edition. W. B. Saunders Company, p.1214-1227. 8. Nelson Waldo (2015), Electrolyte and acid base disorders. Neslson textbook of Pediatrics. 20th edition. W. B. Saunders Company, p. 231-233. 9. Nelson Waldo (2015), Reference ranges of laboratory tests. Neslson textbook of Pediatrics. 20th edition. W. B. Saunders Company, p.1535-1559. 10. Nelson Waldo (2015), The digestive system. Neslson textbook of Pediatrics. 20th edition. W. B. Saunders Company, p. 1334- 1336. 11. Nelson Waldo (2015), The newborn. Neslson textbook of Pediatrics. 20th edition. W. B. Saunders Company, p.23-25. 12. Ngô Thị Thu Hương (2014). Phát hiện người lành mang gen đột biến CYP21A2 và chẩn đoán trước sinh bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thể thiếu 21-hydroxylase. Luận án tiến sĩ y học, tr.31. 13. Nguyễn Phú Đạt, Nguyễn Thị Yến (2011). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cơn suy thượng thận cấp của bệnh nhân tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Luận văn thạc sỹ y học. Đại học y Hà Nội, tr.43. 14. Seng Sarou, Lê Thị Ngọc Dung (2007), Đặc điểm tăng sinh thượng thận bẩm sinh tại bệnh viện Nhi Đồng 1 và Nhi Đồng 2 từ tháng 1/2001 đến tháng 12/2006. Luận văn thạc sỹ y học. Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh, tr.35-37. 15. Trần Kiêm Hảo, Nguyễn Thị Hoàn, Nguyễn Thu Nhạn, Nguyễn Thị Phượng, Vũ Chí Dũng, Bùi Phương Thảo (2005). Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh ở trẻ gái. Luận văn thạc sỹ y học. Đại học y Hà Nội, tr.40. 16. Võ Thị Kim Huệ (2000). Góp phần nghiên cứu chẩn đoán và điều trị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh thiếu enzym 21 Hydroxylase ở trẻ em. Luận án tiến sỹ y học. Đại học Y khoa Hà Nội, tr.25-28. 17. White PC, Speiser PW (2000). Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev; 21:p.245. 18. Wilkins S (1994), Adolescent sexual development. The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Aldolescence, 4th edition. Charles C. Thomas Publisher, p. 550-622. Ngày nhận bài báo: 17/04/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 18/05/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/06/2018