Bài giảng Tiếp cận quản lý nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên bệnh nhân đái tháo đường từ góc nhìn của nội tiết – Trần Quang Nam

Tiếp cận quản lý nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên bệnh nhân đái tháo đường từ góc nhìn của nội tiết TS.BS Trần Quang Nam Khoa Nội Tiết BV Đại Học Y Dược TPHCM Bộ môn nội tiết, ĐHYD TPHCM Được hỗ trợ bởi AstraZeneca Vietnam cho mục đích giáo dục Y khoa Nội dung 1. Nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên đái tháo đường 2. Kiểm soát nguy cơ tim mạch: Tăng đường huyết, THA, RL Lipid máu, béo phì 3. Chiến lược điều trị nguy cơ tim mạch, chuyển hoá 4. Kiểm soát đa yếu tố nguy cơ của thuốc đái tháo đường Đái Tháo Đường đi kèm với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa làm gia tăng đáng kể nguy cơ tử vong Hazard ratios weighted to US population; adjusted for gender, age, smoking, physical activity, total cholesterol † p=0.02; ‡ p<0.0001 Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Circulation. 2004;110:1245-1250 Tần suất ĐTĐ có kèm yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa ở Việt Nam 15.9% 60.2% 56.6% 92.0% 69.9% 22.7% 6.4% 14.4% 73.1% 70.8% 90.3% 81.0% 21.8% 7.2% Béo phì Béo bụng Tăng huyết áp Rối loạn lipid máu Hội chứng chuyển hóa Tiểu albumin vi thể Tiểu albumin đại thể ĐTĐ khởi phát trẻ ĐTĐ khởi phát muộn Yeung RO, et al. JADE Programme. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 935–43 ĐTĐ khởi phát trẻ: trước 40 tuổi ĐTĐ khởi phát muộn: sau 40 tuổi Thách thức trong điều trị ĐTĐ trên bệnh nhân Châu Á Tỉ lệ bệnh nhân ĐTĐ T2 tại Châu Á lớn hơn với các đặc điểm sau: • Khởi phát sớm • Tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị thấp • Chỉ số BMI thấp hơn • Mỡ tạng tỉ lệ cao • Suy giảm chức năng tế bào Beta ưu thế • Kèm bệnh lý đồng mắc, đặc biệt HC chuyển hóa và nguy cơ tim mạch Nội dung 1. Nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên đái tháo đường 2. Kiểm soát nguy cơ tim mạch: Tăng đường huyết, THA, RL Lipid máu, béo phì 3. Chiến lược điều trị nguy cơ tim mạch, chuyển hoá 4. Kiểm soát đa yếu tố nguy cơ của thuốc đái tháo đường Lợi ích kiểm soát đường huyết 1UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2Holman RR, et al. N Engl J Med 2008;359:1577-89. 3The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329;977-86. 4Nathan DM, et al. N Engl J Med 2005;353:2643-53. 5Gerstein HC, et al. N Engl J Med 2008;358:2545-59. 6Patel A, et al. N Engl J Med 2008;358:2560-72. 7Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39. Nghiên cứu Microvascular CVD Mortality UKPDS1,2 DCCT/EDIC3.4 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)5 ADVANCE6 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)7 Theo dõi trong thời gian dài Nghiên cứu ban đầu Các nghiên cứu lâm sàng chủ yếu về tác động của kiểm soát đường huyết tích cực Mục tiêu điều trị ĐTĐ2 theo khuyến cáo của ADA 2017 Chỉ số Mục tiêu ĐH trước ăn 80-130 mg/dL (4,4-7.2 mmol/l) ĐH sau ăn < 180 mg/dL (< 10 mmol/L) HbA1C < 7.0% (cá thể hóa) <6,5%: nếu không bị hạ ĐH và tác dụng phụ 7-8%: tiền căn hạ ĐH nặng, bệnh kèm sống còn ngắn, BC tim mạch, có tình trạng bệnh làm khó đạt <7% Tránh hạ đường huyết Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S48-S56 Lợi ích kiểm soát huyết áp Giảm 10 mmHg HA tâm thu giảm tử vong mọi nguyên nhân, biến cố MM lớn, MM nhỏ ở ĐTĐ2 Meta-analysis of 40 large scale, randomised, controlled trials of BP-lowering treatment including patients with diabetes (n=100,354 participants). Emdin et al. JAMA 2015;313:603–15. Stroke Outcome All-cause mortality Macrovascular disease CV disease CHD Stroke Heart failure Microvascular disease Renal failure Retinopathy Albuminuria 0.5 1.0 2.0 Favours BP lowering Favours control Relative risk (95% CI) Lợi ích kiểm soát RL lipid máu CARDS: Statins Giảm biến cố tim mạch ở ĐTĐ Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685. Lợi ích kiểm soát cân nặng Nghiên cứu DPP: tác động của thay đổi lối sống lên hội chứng chuyển hóa Orchard TJ et al. Ann Intern Med. 2005;142:611-9. N = 3234 đối tượng RLDN glucose (FG ≥95 mg/dL); 47% không có HCCH lúc khởi điểm 0.75 0.45 0.15 0.30 0.00 1 2 3 4 0.60 Placebo (n = 490) Metformin (n = 503) Lifestyle (n = 530) Tần suất tích lũy của HCCH 0 Thời gian (năm) * So với placebo 17% 51% P* 0.03 <0.001 Can thiệp lối sống tích cực, tập trung giảm cân làm cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch (về ngắn hạn) *p < 0.001 vs diabetes support and education. Look AHEAD Research Group. Diabetes Care 2007;30:1374–83. Follow-up: 1 year All 3 goals Intensive lifestyle intervention Diabetes support and education HbA1c < 7% BP < 130/80 mmHg LDL-C < 100 mg/dL (2.6 mmol/L) 73 69 44 24 51 57 45 16 0 20 40 60 80 100 P a ti e n ts a c h ie v in g A D A g o a l (% ) * * * 8.6 0.7 0 2 4 6 8 10 W e ig h t re d u c ti o n (% b o d y w e ig h t) * No. at risk Control 2575 2425 2296 2156 2019 688 Interventio n 2570 2447 2326 2192 2049 505 Can thiệp lối sống tích cực, tập trung giảm cân, không giảm biến cố chính (về dài hạn) 17 Endpoint: Composite of CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke and hospitalisation for angina. Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013;369:145–54. Years Patients with primary endpoint (%) HR, 0.95; 95% CI: 0.80–1.09 20 16 12 8 4 0 0 2 4 6 10 Control Intervention 8 E s ti m a te d m e a n ( k g ) Years Weight loss 100 98 96 94 92 0 0 2 4 6 10 Control Intervention 8 90 * * * * * * * * * * 102 Main effect: -4 (95% CI: -5 to -3) * p ˂ 0.001 Nội dung 1. Nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên đái tháo đường 2. Kiểm soát nguy cơ tim mạch: Tăng đường huyết, THA, RL Lipid máu, béo phì 3. Chiến lược điều trị nguy cơ tim mạch, chuyển hoá 4. Kiểm soát đa yếu tố nguy cơ của thuốc đái tháo đường Kiểm soát đường huyết và các yếu tố nguy cơ khác để ngăn ngừa biến chứng BP <130/80 HbA1C ≤7% Thuốc: Statins ACEi/ARB Thay đổi lối sống khoẻ mạnh, giảm cân Vận động thể lực Ngưng thuốc lá Giảm nguy cơ tương đối sau 8 năm  Bệnh tim mạch 53%  Bệnh thận ĐTĐ 61%  Bệnh võng mạc ĐTĐ 58%  Bệnh TK tự chủ 63% Nghiên cứu Steno-2 Giảm nguy cơ ở nhóm Điều trị tích cực đa yếu tố Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393. Chế độ tích cực • Chất béo <30% • >30 phút vận động 3–5 lần/tuần • HA <130/80 mm Hg • ACEI • HbA1C <6.5% • total-C <175 mg/dL, TG <150mg/dL • aspirin Nội dung 1. Nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên đái tháo đường 2. Kiểm soát nguy cơ tim mạch: Tăng đường huyết, THA, RL Lipid máu, béo phì 3. Chiến lược điều trị nguy cơ tim mạch, chuyển hoá 4. Kiểm soát đa yếu tố nguy cơ của thuốc đái tháo đường Kỳ vọng gì về trị liệu hạ đường huyết lý tưởng An toàn tim mạch, tử vong biến cố TM B E C D A Khả năng duy trì A1c Khả năng làm giảm A1c Ít hạ đường huyết Giảm biến cố thận? Ít/không tăng cân Giá, dễ mua, phối hợp các thuốc điều trị khác giảm ĐH mà không tăng nguy cơ tim mạch Điều trị theo cơ chế bệnh sinh Adapted from De Fronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-95. Tăng đường huyết Giảm tiết Insulin Tăng tiết Glucagon Rối loạn chức năng dẫn truyền thần kinh Giảm hiệu quả Incretin Tăng sản xuất glucose ở gan Giảm bắt giữ Glucose Tăng tái hấp thu Glucose Tăng ly giải mỡ Islet-a cell INSULIN Tăng tiết INSULIN DPPIV Inhibitor GLP-1 agonist Glitazones Glitazones Metformin DPPIV Inhibitor GLP-1 agonist Bromocriptin e Glitazones SGLT2 Inhibitor Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + high low risk gain edema, HF, fxs low Thiazolidine- dione intermediate low risk neutral rare high DPP-4 inhibitor highest high risk gain hypoglycemia variable Insulin (basal) Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Basal Insulin + Sulfonylurea + TZD DPP-4-i GLP-1-RA Insulin§ or or or or Thiazolidine- dione + SU DPP-4-i GLP-1-RA Insulin§ TZD DPP-4-i or or or GLP-1-RA high low risk loss GI high GLP-1 receptor agonist Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high SU TZD Insulin§ GLP-1 receptor agonist + SGLT-2 Inhibitor + SU TZD Insulin§ Metformin + Metformin + or or or or SGLT2-i or or or SGLT2-i Mono- therapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy† Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Triple therapy or or DPP-4 Inhibitor + SU TZD Insulin§ SGLT2-i or or or SGLT2-i or DPP-4-i If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin + Combination injectable therapy‡ GLP-1-RA Mealtime Insulin Insulin (basal) + Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0 Insulin và SU trong tốp 4 dẫn đến nhập viện cấp cứu thường gặp nhất Budnitz DS et al. NEJM 2011; 365(21):2002- 12 10 000 5 000 20 000 15 000 30 000 25 000 35 000 0 10% 5% 20% 15% 30% 25% 35% 0% Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + high low risk gain edema, HF, fxs low Thiazolidine- dione intermediate low risk neutral rare high DPP-4 inhibitor highest high risk gain hypoglycemia variable Insulin (basal) Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Basal Insulin + Sulfonylurea + TZD DPP-4-i GLP-1-RA Insulin§ or or or or Thiazolidine- dione + SU DPP-4-i GLP-1-RA Insulin§ TZD DPP-4-i GLP-1-RA high low risk loss GI high GLP-1 receptor agonist Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high SU TZD Insulin§ GLP-1 receptor agonist + SGLT-2 Inhibitor + SU TZD Insulin§ Metformin + Metformin + or or or or SGLT2-i or or or SGLT2-i Mono- therapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy† Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Triple therapy or or DPP-4 Inhibitor + SU TZD Insulin§ SGLT2-i or or or SGLT2-i or DPP-4-i If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin + Combination injectable therapy‡ GLP-1-RA Mealtime Insulin Figure 2A. An -hyperglycemic therapy in T2DM: Avoidance of hypoglycemia or or or Insulin (basal) + Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0 Thuốc cải thiện hiệu ứng incretin Cơ chế tác dụng của ức chế DPP-4 Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876–913; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;2:365–372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441. Thức ăn Tế bào β Tế bào α Tiết hormone incretins* từ ruột Tụy Phụ thuộc Glucose  Insulin từ tế bào β (GLP-1 và GIP) Sử dụng glucose tại cơ Phụ thuộc Glucose  Glucagon từ tế bào α (GLP-1) Bộ máy TH GLP-1 & GIP hoạt động DPP-4 GIP bất hoạt GLP-1 bất hoạt *Incretins luôn được tiết ra ở nồng độ nền Sản xuất glucose tại gan ↓ ĐH khi đói và sau ăn DPP-4 inhibitor) X 28 Cơ chế thận của Dapagliflozin: độc lập với insulin Ống lượn gần Cầu thận Ống lượn xa Ống thu thập Đường lọc qua nước tiểu SGLT2 SGLT1 S1 Quai Henle Đường được tái hấp thu Không có đường trong nước tiểu S3 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; Han S. Diabetes 2008;57:1723–9. Tăng thải ra SGLT2 inhibitor ~70 g/ngày tương ứng với 280 kcal/ngàya aIncreases urinary volume by only ~1 additional void/day (~375 mL/day) in a 12-week study of healthy subjects and patients with T2DM 29 Cơ chế thận của Dapagliflozin: cơ chế độc lập với insulin tác động bất kể chức năng tế bào β, hiệu quả ở tất cả các giai đoạn bệnh Thuốc Giảm HbA1c (%) Giảm ĐH đói (mmol/L) Giảm ĐH sau ăn 2 giờ (mmol/L) Metformin1 1 – 2 2 – 4 (40 – 70 mg/dL) --- Sulfonylureas1 1 – 2 2.0 – 4.0 (40 – 70 mg/dL) --- Thiazolidinediones1 0.5 – 1.5 1.1 – 3.1 (20 – 55 mg/dL) --- α-glucosidase inhibitor1,4 0.5 – 0.8 0.5 – 1.1 (10 – 20 mg/dL) 2.2 – 2.8 (40 – 50 mg/dL) DPP-4 inhibitors2,5,6,7,8 0.5 – 1 1.1 (20 mg/dL) 2.5 – 3.1 (45 – 55 mg/dL) SGLT-2 inhibitors9,10 Dapagliflozin 0.8 – 2 1.2 – 1.7 (22 – 31 mg/dL) 2.6 – 3.7 (48 – 68 mg/dL) 1. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:385-411. 2. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009). 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2004;27:1265-70. 4. Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28:154-63. 5. Ahrèn B. Expert Opin Emerg Drugs. 2008;13:593-607. 6. Gallwitz B, Haring H-U. Diabetes Obes Metab. 2010;12:1-11. 7. Amori RE, et al. JAMA. 2007;298:194-206. 8. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2006;29:2632-7. 9. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221. 10. Dapagliflozin kiểm soát hiệu quả cả 3 thông số đường huyết Dapagliflozin kiểm soát hiệu quả đường huyết đói sớm chỉ sau 1 tuần điều trị phối hợp với Metformin BL, basline; CI, confidence interval; DAPA, dapagliflozin; FPG, fasting plasma glucose; MET, metformin Bailey C, et al. Lancet 2010;375:2223–2233 –0.33 (–0.62, –0.04) –1.19 (–1.49, –0.90) –1.30 (–1.60, –1.00) Change from baseline at week 24 (95% CI) –1.8 0 4 8 12 16 20 24 2 0.2 0.4 –0.2 0.0 –0.4 –0.6 –0.8 –1.0 –1.2 –1.4 –1.6 FPG Thay đổi ĐH đói so với lúc đầu (mmol/L) Time (weeks) DAPA 5 mg+MET DAPA 10 mg+MET Placebo+MET 1 Data are mean change from baseline after adjustment for baseline value. Data after rescue are excluded. Analyses were obtained by longitudinal repeated measures analyses. CI, confidence interval. Bailey CJ, et al. ADA 2011. Poster 988-P. -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 A d ju s te d m e a n c h a n g e f ro m b a s e lin e H b A 1 c ( % ) Study week +0.02% (95% Cl, –0.20 to – 0.23%; n=57) –0.78% (95% Cl, –0.97 to –0.60%; n=57) Dapagliflozin 10 mg + metformin (Mean baseline HbA1c 7.95%) Placebo + metformin (Mean baseline HbA1c 8.13%) 0 102 (n=133) (n=132) –0.80% difference 8 16 24 37 63 50 76 89 Primary endpoint 24 weeks Hiệu quả giảm HbA1c duy trì ổn định theo thời gian (102 tuần) • Liều Insulin ngày càng tăng ở nhóm giả dược, trong khi được duy trì ổn định sau hơn 104 tuần ở nhóm dùng dapagliflozin Dapagliflozin phối hợp Insulin: Giảm liều Insulin hàng ngày sau 104 tuần Week 104 adjusted mean change, (95% CI) 18.3 (13.7, 22.9) [placebo] 4.1 (–0.2, 8.4) [DAPA 2.5 mg] 1.6 (–2.7, 5.9) [DAPA 5/10 mg] –0.8 (–5.1, 3.5) [DAPA 10 mg] Wilding et al. Diabetes Obes Metab. 2013; epub ahead of print. Dapagliflozin kiểm soát đường huyết hiệu quả với nguy cơ tụt đường huyết thấp Accessed at: 12th December 2013. Hiệu quả giảm HbA1C Biến cố hạ đường huyết Tương ứng giữa hiệu quả giảm HbA1C và cơn hạ đường huyết trong từng nghiên cứu 10 PLA DAPA 10 mg Add-on to glimepiride (48 weeks) PLA DAPA 10 mg Add-on to insulin ± other OADS (48 weeks) PLA DAPA 10 mg Add-on to metformin (102 weeks) PLA DAPA 10 mg Monotherapy (24 weeks) GLI DAPA vs. glipizide (52 weeks) 0 20 30 40 50 60 70 BN hạ ĐH (%) PLA DAPA 10 mg PLA DAPA 10 mg PLA DAPA 10 mg PLA DAPA 10 mg GLI DAPA 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6 -0.7 -0.8 -0.9 Giảm HbA1c (%) Biến cố hạ đường huyết nặng rất hiếm (0.1%) Khuyến cáo khi sử dụng phối hợp với insulin hoặc SU: giảm liều thấp hơn liều được khuyến cáo của insulin hoặc SU để giảm nguy cơ tụt đường huyết do các thuốc này Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + high low risk gain edema, HF, fxs low Thiazolidine- dione intermediate low risk neutral rare high DPP-4 inhibitor highest high risk gain hypoglycemia variable Insulin (basal) Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Basal Insulin + Sulfonylurea + TZD DPP-4-i GLP-1-RA Insulin§ or or or or Thiazolidine- dione + SU DPP-4-i GLP-1-RA Insulin§ TZD DPP-4-i GLP-1-RA high low risk loss GI high GLP-1 receptor agonist Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high SU TZD Insulin§ GLP-1 receptor agonist + SGLT-2 Inhibitor + SU TZD Insulin§ Metformin + Metformin + or or or or SGLT2-i or or or SGLT2-i Mono- therapy Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy† Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Triple therapy or or DPP-4 Inhibitor + SU TZD Insulin§ SGLT2-i or or or SGLT2-i or DPP-4-i If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin + Combination injectable therapy‡ GLP-1-RA Mealtime Insulin Insulin (basal) + or or or Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0 Figure 2B. An -hyperglycemic therapy in T2DM: Avoidance of weight gain Lựa chọn thuốc theo ảnh hưởng trên CÂN NẶNG và HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CÂN NẶNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Nguy cơ cao hơn Tăng cân Nhiều hơn+ INSULIN INSULIN SECRETAGOGUE SULPHONYLUREA GLINIDES GLITAZONES Lựa chọn thuốc theo ảnh hưởng trên CÂN NẶNG và HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CÂN NẶNG INSULIN INSULIN SECRETAGOGUE SULPHONYLUREA GLINIDES Ức chế SGLT2 Đồng vận GLP1 GLITAZONES METFORMIN Ức chế DPPIV ACARBOSE HẠ ĐƯỜNG HUYẾT Nguy cơ cao hơn Tăng cân Nhiều hơn+ Tác động trên huyết áp tâm thu của các thuốc SGLT2i khi dùng đơn trị liệu Ức chế SGLT-2 điều chỉnh một số yếu tố nguy cơ tim mạch Adapted from Inzucchi SE,Zinman, B, Wanner, C et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100 39 BP Arterial stiffness Glucose Insulin Albuminuria Uric acid Other ↑LDL-C ↑HDL-C Triglycerides Oxidative stress Sympathetic nervous system activity Weight Visceral adiposity Kết quả các thử nghiệm lâm sàng đánh giá an toàn tim mạch • Tất cả các nghiên cứu đều thực hiện trên dân số BN nguy cơ cao • Ức chế DPP-4 cho thấy tác dụng trung tính và an toàn trên tim mạch • EMPA-REG là nghiên cứu đầu tiên trong nhóm ức chế SGLT2 cho kết quả giảm tử vong tim mạch • ELIXA nghiên cứu đầu tiên nhóm đồng vận GLP1 (lexisenatide) trung tính và an toàn trên tim mạch • LEADER: liraglutide giảm tử vong TM, NMCT, đột quị Nghiên cứu an toàn tim mạch của nhóm SGLT2i a≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; TBD, to be determined Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100 EMPA-REG Outcome CANVAS CANVAS-R CREDENCE DECLARE Ertugliflozin CVOT n 7042 4330 5700 3700 17 150 3900 Interventions (randomization) EMPA/PBO (2:1) CANA/PBO (2:1) CANA/PBO (1:1) CANA/PBO (1:1) DAPA/PBO (1:1) ERTU/PBO (2:1) Key inclusion criteria • Established vascular complications • HbA1c 7.0–10.0% • Age ≥18 yearsa • Established vascular complications (age >30) or ≥2 CV risk factors (age >50 years) • HbA1c 7.0–10.5% • Established vascular complications or ≥2 CV risk factors • HbA1c 7.0–10.5% • Age >30 years • Stage 2 or 3 CKD and microalbuminuria and on ACEi/ARB • HbA1c 6.5–10.5% • Age >30 years • High risk for CV events (Established and at risk) • HbA1c TBD • Age ≥40 years • Established vascular complications • HbA1c 7.0–10.5% • Age ≥40 years Primary endpoint CV death, non- fatal MI, non-fatal stroke CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke Progression of albuminuria ESKD, serum creatinine doubling, renal/CV death CV death, non- fatal MI, non-fatal ischemic stroke CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke Target no. events 691 ≥420 TBD TBD 1390 TBD Dapagliflozin does not have indication for Cardiovascular Disease Reduction DAPAGLIFLOZIN THỎA MÃN YÊU CẦU CỦA FDA VỀ TÍNH AN TOÀN TIM MẠCH Phân tích tổng hợp về biến cố tim mạch trong 21 thử nghiệm lâm sàng pha 2b/3 cho thấy Dapagliflozin không làm tăng tỉ lệ tiêu chí gộp về tim mạch bao gồm tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ và nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định • Biến cố tim mạch được thẩm định bởi Ủy Ban độc lập CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MACE, major adverse cardiovascular event; MI, myocardial infarction; UA, unstable angina • FDA EMDAC background document. Available at: 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 P a ti e n ts ( % ) Time (months) Control Dapagliflozin Kaplan-Meier estimate for primary endpoint (MACE + UA), all phase 2b and 3 pool 3240 3097 2757 26 1 1 1955 1869 1484 970 924 873 828 805 749 137 131 129 125 123 1 19 1 13 11 1 107 106 90 80 1 Control 5699 5497 4943 4680 3518 3415 2770 1830 1780 1701 1627 1572 1498 263 254 249 242 236 234 222 220 221 210 189 176 3 Dapagliflozin Patients at risk HR=0.79 (95% CI, 0.58 to 1.07) Event rate: 1.62% vs 2.06% patients per patient year Mục đích: • So sánh nguy cơ nhập viện do suy tim và tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới điều trị thuốc ức chế SGLT2 so với các thuốc hạ đường huyết khác. • dữ liệu từ đời thực (RWE) ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 từ 6 quốc gia (Mỹ, Anh, Đức, Thụy Điển, Đan Mạch, và Na Uy) Tiêu chí chính: So sánh nguy cơ nhập viện do suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới điều trị SGLT2i so với các thuốc hạ đường huyết khác. Tiêu chí phụ: So sánh nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mới điều trị SGLT2i so với các thuốc hạ đường huyết khác https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993614?term=sglt2+and+cvd&rank=1 Kosiborod et al. ACC 2017; Washington DC [Presentation 415-14] CVD REAL Study (US, UK, Norway, Denmark, Sweden, Germany) 1,299,915 new users of SGLT2 inhibitor or other glucose-lowering drug fulfilling the eligibility criteria 160,010 SGLT2 inhibitor 1,139,905 other glucose-lowering drug 154,523 SGLT2 inhibitor 154,523 other glucose- lowering drug 985,382 (86%) excluded during 1:1 match process 5487 (3%) excluded during 1:1 match process 1:1 propensity match Kosiborod et al. ACC 2017; Washington DC [Presentation 415-14] Baseline characteristics for the full propensity matched cohort (Cohort 1) SGLT2 inhibitor* N=154,523 Other glucose- lowering drug* N=154,523 Age (years), mean (SD) 57.0 (9.9) 57.0 (10.1) Women 68,419 (44.3) 68,770 (44.5) Established cardiovascular disease† 20,043 (13.0) 20,302 (13.1) Acute myocardial infarction 3792 (2.5) 3882 (2.5) Unstable angina 2529 (1.6) 2568 (1.7) Heart failure 4714 (3.1) 4759 (3.1) Atrial fibrillation 5632 (3.6) 5698 (3.7) Stroke 6347 (4.1) 6394 (4.1) Peripheral arterial disease 5239 (3.4) 5229 (3.4) Microvascular disease 42,214 (27.3) 42,221 (27.3) Chronic kidney disease 3920 (2.5) 4170 (2.7) *Data are n (%) unless otherwise stated; †Myocardial infarction, unstable angina, stroke, heart failure, transient ischemic attack, coronary revascularization or occlusive peripheral artery disease Kosiborod et al. ACC 2017; Washington DC [Presentation 415-14] Primary Prevention 87% Insulin Users 29% (45,000) Tiêu chí chính: Nhập viện do suy tim P-value for SGLT2 inhibitor vs other glucose-lowering drug: p- Value <0.001 Data are on treatment, unadjusted. Heterogeneity p-value: 0.17 Kosiborod et al. ACC 2017; Washington DC [Presentation 415-14] Tiêu chí chính: Tử vong do mọi nguyên nhân SGLT2i vs other glucose-lowering drug: P <0.001 Data are on treatment, unadjusted. Heterogeneity p-value: 0.09 Kosiborod et al. ACC 2017; Washington DC [Presentation 415-14] Cơ chế Ức chế SGLT-2 tác động lên cầu thận Defronzo. Nature reviews-nephrology 2016 (advance online publication) Defronzo. Nature reviews- nephrology 2016 (advance online publication) SGLT-2 tăng Na tới bộ máy cận cầu thận (JGA) làm co tiểu ĐM tới và giảm GFR về bình thường Defronzo. Nature reviews- nephrology 2016 (advance online publication) Skrtic//Cherney. Diabetologia 2014 ACE/ARB SGLT2i ACE/ARB SGLT2i  Áp lực cầu thận  Đạm niệu  Tổn thương cầu thận  Áp lực cầu thận  Đạm niệu  Tổn thương cầu thận  Áp lực cầu thận  Đạm niệu  Tổn thương cầu thận 53 Mixed model repeated measures analysis. CKD-EPI, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration. 66 68 70 72 74 76 78 Adjusted mean (SE) eGFR (mL/min/1.73m2) Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 2323 2322 2322 2267 2264 2269 2205 2235 2216 2121 2162 2156 2064 2114 2111 1927 2012 2006 1981 2064 2067 1763 1839 1871 1479 1540 1563 1262 1314 1340 1123 1180 1207 977 1024 1063 731 785 838 448 513 524 12 0 4 2295 2290 2288 Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo 28 52 94 108 80 122 66 136 150 164 178 192 7020 6996 6931 6864 6765 6696 6651 6068 5114 4443 3961 3492 2707 1703 7020 No. in follow-up for adverse/outcome events No. analyzed Total eGFR (CKD-EPI formula) over 192 weeks 80% on ACE or ARB Ongoing SGLT2i Renal Outcome Trials Trial Study Arms N Population 1o endpoint End Date CANVAS-R Canagliflozin Placebo 5,813 CVD or high risk for CVD 1°: Progression of albuminuria 2°: CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke Feb 2017 CREDENCE Canagliflozin Placebo 4,200 eGFR ≥30 and <90 mL/min/1.73m2, and ACR 34-567 mg/mmol on ACEi or ARB 1°: ESKD, doubling of serum creatinine, renal or CV death 2°: CV death, non-fatal MI or non-fatal stroke June 2019 Dapa-CKD Dapagliflozin Placebo 4,000 eGFR ≥25 and ≤75 mL/min/1.73m2, and ACR 23-567 mg/mmol on ACEi or ARB 1°: ESKD, ≥50% decline in eGFR, renal or CV death 2°: CV death or hospitalization for. HF Nov 2020 ACE, angiotensin-converting enzyme; ACR, albumin-creatinine ratio; ARB, angiotensin receptor blocker; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESKD, end-stage kidney disease; HF, heart failure; MI, myocardial infarction. clinicaltrials.org, accessed February 2, 2017. Hướng dẫn điều trị ĐTĐ típ 2 của Hiệp hội ĐTĐ Malaysia-2015 1 2 3 4 HƯỚNG DẪN DÙNG THUỐC ĐTĐ CỦA SINGAPORE 2017 Kết luận  Đái tháo đường kèm theo các yếu tố nguy cơ tim mạch khác làm tăng tử vong và biến cố tim mạch  Cần đánh giá toàn diện các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hoá trên người đái tháo đường  Tiếp cận điều trị đa yếu tố trên người đái tháo đường típ 2 để giảm biến chứng mm lớn và mm nhỏ  Chọn lựa thuốc đái tháo đường nhắm đến cùng lúc các mục tiêu điều chỉnh các yếu tố nguy cơ tim mạch Xin cám ơn