Bài giảng Khởi trị insulin cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 Insulin nền hay trộn sẵn: Đã có đủ bằng chứng để trả lời chưa ? – Trần Quang Khánh

SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 KHỞI TRỊ INSULIN CHO BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 INSULIN NỀN HAY TRỘN SẴN: Đã có đủ bằng chứng để trả lời chưa ? Trần-Quang-Khánh Bộ môn Nội tiết - ĐHYD TPHCM Ngày 19.08.2017 GEM Center SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Sinh lý tiết insulin 24 giờ 10 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 Giờ Đối tượng khỏe mạnh Glucose huyết khi đói Glucose huyết sau ăn Bệnh nhân ĐTĐ g lu c o s e h u yế t (m m o l/ l) 15 5 0 Riddle M. Diabetes Care 1990;13:676−86. SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Vì sao cần kiểm soát đường huyết đói trước ? Thời gian trong ngày 22.2 16.6 11.1 5.5 0 0600 0600 1000 1400 1800 2200 0200 Polonsky et al, N Engl J Med 1988 Glucose (mmol/L) Đái Tháo Đường 2 Bình thường Đầu xuôi đuôi lọt. Tục ngữ dân gian Việt Nam SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Vai trò của ĐH đói và ĐH sau ăn lên biến cố tim mạch STEPHANO DEL PATRO. DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Vậy làm gì để giảm biến cố tim mạch ? SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Dược động học insulin nội sinh và insulin ngoại sinh SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Insulin người và insulin analogue Human Insulin Chuỗi A Chuỗi B Lys Pro Gly Arg Arg Asp Lispro Aspart Glargine Glu Glulisine Lys SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Insulin nền, trước ăn và trộn sẵn Insulin nền Giảm glucose huyết đói Tác dụng kéo dài không đỉnh Tiêm vào buổi sáng và/hoặc tối Insulin trước ăn Giảm glucose huyết sau ăn Tác dụng ngắn Tiêm trước bữa ăn Insulin trộn sẵn Giảm glucose huyết đói/sau ăn Tác dụng hai pha Tiêm trước bữa ăn 0 4 8 12 16 20 24 Giờ N ồ n g đ ộ i n s u lin 0 4 8 12 16 20 24 Giờ N ồ n g đ ộ i n s u lin 0 4 8 12 16 20 24 Giờ N ồ n g đ ộ i n s u lin 1. Rave K, et al. Diabetes Care 2006;29:1812–7. 2. Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43. SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Insulin nền • Thường là không có đỉnh nếu không dùng liều quá cao • Nên có thời gian tác dụng kéo dài H o ạ t tí n h I n s u lin Thời gian Tiêm insulin Insulin nền NPH insulin nền analogue SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Bữa ăn Bữa ăn Bữa ăn Insulin người tác dụng nhanh Insulin analogue tác dụng ngắn H o ạ t tí n h I n s u lin Insulin analogue tác dụng ngắn SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Insulin trộn sẵn Thành phần: • Insulin trung bình • Insulin nhanh/ngắn Các phác đồ: • Một lần mỗi ngày trước bữa ăn thịnh soạn nhất • Hai lần mỗi ngày • Ba lần mỗi ngày H o ạ t tí n h I n s u lin Sáng Trưa Chiều Tiêm insulin Tiêm insulin Insulin người trộn sẵn insulin analogue trộn sẵn SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Phân loại insulin Insulin Bắt đầu Đỉnh Kéo dài Bolus insulin Tác dụng ngắn (analogue) Lispro 15-30 phút 0.5 - 1.5 giờ 3-5 giờ Aspart Glulisine Tác dụng nhanh (human insulin) Actrapid 30 phút 2-4 giờ 6-8 giờ Human R Basal insulin Tác dụng trung bình (human insulin) NPH: Insulatard 1-2 giờ 2-4 giờ 18-24 giờ Humulin N 1-2 giờ 2-4 giờ 18-24 giờ Tác dụng dài (analogue) Glargine 4-6 giờ 24 giờ Detemir 3-6 giờ 24 giờ Premix insulin Trộn sẵn (human insulin) Mixtard 30/70 Humulin 30/70 Scilin 30/70 Analogue trộn sẵn Novomix 30, Humalog 50/50, Humalog 25/75 Các loại insulin lưu hành tại Việt nam SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 ADA/EASD Position Statement 2015 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Add ≥2 rapid insulin* injections before meals ('basal-bolus’†) Change to premixed insulin* twice daily Add 1 rapid insulin* injections before largest meal • Start: Divide current basal dose into 2/3 AM, 1/3 PM or 1/2 AM, 1/2 PM. • Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once- twice weekly until SMBG target reached. • For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. • Start: 10U/day or 0.1-0.2 U/kg/day • Adjust: 10-15% or 2-4 U once-twice weekly to reach FBG target. • For hypo: Determine & address cause; ê dose by 4 units or 10-20%. Basal Insulin (usually with metformin +/- other non-insulin agent) If not controlled after FBG target is reached (or if dose > 0.5 U/kg/day), treat PPG excursions with meal-time insulin. (Consider initial GLP-1-RA trial.) low mod. high more flexible less flexible Complexity # Injections Flexibility 1 2 3+ If not controlled, consider basal- bolus. If not controlled, consider basal- bolus. • Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose. If A1c<8%, consider ê basal by same amount. • Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once- twice weekly until SMBG target reached. • For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. • Start: 4U, 0.1 U/kg, or 10% basal dose/meal.‡ If A1c<8%, consider ê basal by same amount. • Adjust: é dose by 1-2 U or 10-15% once-twice weekly to achieve SMBG target. • For hypo: Determine and address cause; ê corresponding dose by 2-4 U or 10-20%. SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Metformin (béo phì hay thừa cân) Sulfonylureas (không dung nạp metformin) Metformin + SU hay Glinide Metformin + DDP 4 hay TZD Metformin + DPP 4 hay TZD hay AGI Metformin + SU + Basal insulin Metformin + SU + DDP 4 hay Metformin + SU + TZD Khởi trị insulin nền insulin trộn sẵn hay Basal bolus Bước 1 Bước 2 Bước 3 Bước 4 A1C không đạt A1C không đạt A1C không đạt A1C không đạt sau 12 tuần A1C không đạt A1C không đạt A1C không đạt hay hay hay A1C không đạt A1C không đạt Thay đổi lối sống Phác đồ điều trị VADE 2013 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Thuốc viên uống insulin nền + OADs insulin nền + 1 mũi insulin ngắn trước bữa ăn insulin trộn sẵn X 2 lần/ngày insulin nền + ≥2 mũi insulin ngắn trước bữa ăn Phác đồ chuyển sang insulin VADE SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Cái giá phải trả cho sự trì hoãn SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Kết hợp thuốc hay insulin giúp giảm HbA1c tốt hơn ? Clinical Therapeutics/Volume 38, Number 1, 2016 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Khuyến cáo của Hội Đái tháo đường Canada (công thức 11) Khởi đầu và chỉnh liều với insulin nền (Lantus, NPH, Detemir, Humulin N, Novolinge NPH) • Mục tiêu đường huyết đói từ 4,0-7,0 mmol/l • Cá thể hóa điều trị • Liều khởi đầu 10 đơn vị trước khi ngủ • Mỗi ngày (1) tăng 1 đơn vị cho đến khi đạt mục tiêu đường huyết đói • Tự theo dõi đường huyết 1 lần vào buổi sáng nhịn đói • Không nên tăng liều nếu có ít nhất 2 cơn hạ đường huyết/1 tuần hay có cơn hạ đường huyết về đêm • Nếu mức đường huyết đói ổn định < 5,5 mmol/l nên giảm từ 1-2 đơn vị để tránh hạ đường huyết • Các thuốc viên hạ đường huyết uống cần điều chỉnh nếu có cơn hạ đường huyết ban ngày SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Khuyến cáo của Hội Bác sỹ gia đình Hoa Kỳ (công thức 2468) Am Fam Physician. 2011 Jul 15;84(2):183-190 Đường huyết đói Chỉnh liều insulin nền 120 - 140 mg/dL (6,66 - 7,77 mmol/L) 2 đơn vị 141 - 160 mg/dL (7,83 - 8,88 mmol/L) 4 đơn vị 161 - 180 mg/dL (8,94 - 9,99 mmol/L) 6 đơn vị > 180 mg/dL (9,99 mmol/L) 8 đơn vị SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 ĐH đói 7.0% (>6.5%) Khởi đầu với GLULISINE trước bữa ăn có mức dao động ĐH >7.8mmol/l (>10mmol/l) 4 8 12 8 18 12 22.00 giờ G lu c o s e ( m m o l/ l) Ăn sáng Ăn tối Ăn trưa 0 glargine OHAs + GLARGINE Metformin (2g/ngày) Glimepiride, gliclazide SR không đổi Glibenclamide, gliclazide không đổi, giảm hay ngưng *Khởi đầu Aspart 4 đơn vị nếu dao động ĐH sau ăn ≥ 7.8 mmol/l Chỉnh liều dần 2 đơn vị mỗi 5-7 ngày để đạt mục tiêu ĐH sau ăn Aspart* Basal plus SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Nghiên cứu 4T 708 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 chưa kiểm soát đường huyết với Met + Su N Engl J Med 2009;361:1736-47. SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 708 bệnh nhân ĐTĐ 2 dùng 2 thuốc viên Thêm insulin trộn sẵn* hai lần/ngày Thêm insulin* trước ăn ba lần/ngày R First Phase Thêm insulin* nền một-hai lần/ngày Sau 1 năm, nếu HbA1c >6.5%, ngưng sulfonylurea và thêm một loại insulin thứ nhì Thêm insulin trước bữa ăn trưa Thêm insulin nền trước khi ngủ Second Phase Thêm insulin trước bửa ăn ba lần/ngày N Engl J Med 2009;361:1736-47 * Tăng cường insulin nếu ĐH cao không kiểm soát được Thiết kế nghiên cứu 4T SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Trộn sẵn ± trước ăn Trước ăn ± nền Nền ± trước ăn Khởi điểm 6.5 7.0 Tỷ lệ đạt mục tiêu HbA1c sau 3 năm Mục tiêu ≤6.5% Trộn sẵn 31.9% Trước ăn 44.8% Nền 43.2% Mục tiêu ≤7.0% Trộn sẵn 49.4% Trước ăn 67.4% Nền 63.2% P=0,006 P=0,55 P=0,03 P<0,001 P=0,22 P=0,02 N Engl J Med 2009;361:1736-47 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Trung vị±95% CI Tất cả bệnh nhân Bệnh nhân đạt HbA1c ≤6.5% Tình trạng hạ đường huyết sau 3 năm N Engl J Med 2009;361:1736-47 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Kiểm soát ĐH đói so với sau ăn lên kết cục tim mạch: nghiên cứu HEART2D 1.115 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 từ 30-75 tuổi sau NMCT cấp 21 ngày SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Nghiên cứu HEART2D: mục tiêu HbA1c sau 60 tháng DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 3, MARCH 2009 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Nghiên cứu HEART2D: tỷ lệ xuất hiện biến cố tim mạch sau NMCT DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 3, MARCH 2009 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Nghiên cứu HEART2D: tiêu chí nghiên cứu phụ Tiêu chí Nhánh KSĐH đói Nhánh KSĐH sau ăn p Tăng cân (kg) 3,1 4,8 < 0,01 Cần liều insulin cao hơn (UI/kg) 0,52 0,6 < 0,001 Tần suất chỉnh liều (lần) 21 28 0,05 Tần suất hạ ĐH 55 55,2 0,367 Hạ ĐH nặng (%) 9,5 12,9 0,071 Hạ ĐH về đêm (%) 61,5 65,7 0,007 Suy tim (%) 0,7 2,3 0,03 Suy tim sung huyết (%) 2,2 2,3 0,99 Nhiễm trùng (%) 0 5 0,038 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Tương quan giữa tăng cân và suy tim: phân tích gộp Jacob A. Udell. thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online March 17, 2015 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Dân số Á châu-TBD: đặc điểm riêng ? 237.468 đối tượng với thời gian theo dõi 1,2 triệu/người-năm SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Hiệu quả của việc giảm 1mmol/l ĐH đói/không đói lên biến cố tim mạch Diabetes Care 27:2836–2842, 2004 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 So sánh chiến lược khởi trị bằng kiểm soát ĐH đói so với ĐH sau ăn Yêu cầu Kiểm soát ĐH đói trước Kiểm soát ĐH sau ăn trước Cơ sở lý luận Có Có Nghiên cứu liên quan biến cố tim mạch Ít được chứng minh ở người da trắng, rõ ràng hơn ở Á châu - TBD DECODE, DIS, HHS, Paris Prospective Heart Study, Chicago Heart Study, Nghiên cứu so sánh đối đầu Không có khác biệt về giảm HbA1c và biến cố tim mạch Đơn giản Chỉ cần 1 lần tiêm trong ngày Cần 1-2-3 lần tiêm trong ngày Mục tiêu Một mục tiêu cụ thể ? Chiến lược chỉnh liều Rõ ràng và đơn giản ? Số lần theo dõi ĐH trong ngày 1 ?/(>1) Nguy cơ hạ đường huyết Thấp Cao Tăng cân Ít Nhiều Tổng liều insulin/ chi phí Thấp Cao Nghiên cứu lâm sàng Nhiều Ít Vị trí khởi trị trong các khuyến cáo Hầu hết SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 ORIGIN: khởi trị với insulin glargine an toàn tim mạch DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 15, Number 9, 2013 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Diabetes Stoffw Herz 2012; 21: 91 – 97 EARLY: khởi trị sớm với với insulin nền trong đời thường giúp giảm HbA1c tốt hơn H b A 1 c % 8,96 7,82 7,39 Tuần 0 Tuần 12 Tuần 24 Tuần 0 Tuần 12 Tuần 24 182,0 143,9 130,5 Đ H đ ó i m g % SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 EARLY: khởi trị sớm với với insulin nền trong đời thường có tỷ lệ hạ đường huyết thấp Tuần 12 Tuần 24 Hạ đường huyết có triệu chứng 1,87% 2,45% Hạ đường huyết về đêm 0,94% 0,65% Hạ đường huyết nặng 0,21% 0,07% Diabetes Stoffw Herz 2012; 21: 91 – 97 SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 Kết luận 1.Hãy quyết định sớm, không trì hoãn 2.Nên bắt đầu bằng chế độ tiêm đơn giản nhất 3.Đã đi là phải bước SAVN.GLA.17.08.0337 Ngày duyệt nội bộ 08/17 XIN CẢM ƠN QUÝ ĐỒNG NGHIỆP