Aso trong bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên và thấp khớp cấp tại Bệnh viện Nhi đồng 1 và 2

ASO TRONG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP THIẾU NIÊN VÀ THẤP KHỚP CẤP TẠI BV NHI ĐỒNG 1 VÀ 2 Phan Tiến Lợi *, Nguyễn Thị Thanh Lan ** TÓM TẮT Nghiên cứu nhằm nêu bật sự khác biệt về đặc điểm của ASO trong hai bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên (VKDTTN) và thấp khớp cấp (TKC). Phương pháp: tiền cứu, mô tả hàng loạt ca. Kết quả: 102 bệnh nhân VKDTTN và 11 bệnh nhân TKC với tỉ lệ ASO (+) lần lượt là 45,1% và 100%. Đặc điểm ASO trong hai bệnh lý khớp này được ghi nhận như sau: @. ASO trong bệnh VKDTTN có liên quan nhưng không đồng bộ với các biểu hiện của phản ứng viêm trên lâm sàng và cận lâm sàng. Diễn tiến của ASO trong VKDTTN không giống như trường hợp nhiễm liên cầu. Sau giai đoạn tụt giảm ban đầu, ASO có khuynh hướng ít thay đổi. Thời gian để ASO về bình thường có liên quan với mức độ xáo trộn điện di đạm máu, đặc biệt tăng alpha 2 globulin. Ghi nhận còn 12,9% trường hợp có ASO tăng cao kéo dài. @. ASO trong bệnh thấp khớp cấp có nồng độ không tăng cao nhiều. Diễn tiến của ASO phù hợp với trường hợp nhiễm liên cầu trùng có chịu ảnh hưởng của thuốc điều trị. Kết luận: Đặc điểm và diễn tiến của ASO trong bệnh VKDTTN có khác biệt nhiều so với trong bệnh TKC. Điều này phù hợp với giả thuyết cho rằng ASO trong bệnh VKDTTN không chỉ đơn thuần là biểu hiện của tình trạng nhiễm liên cầu, mà còn là một trong các biểu hiện của tình trạng rối loạn miễn dịch của bệnh. SUMMARY FEATURES OF ASO IN CHILDREN WITH JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS AND IN CHILDREN WITH ACUTE RHEUMATIC FEVER AT CHILDREN'S HOSPITAL NO 1 AND 2. Phan Tien Loi, Nguyen Thi Thanh Lan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 9 * Supplement of No 1 * 2005: 88 – 93 Objective: to high- light the differences in ASO between children with JRA and with ARF. Method: Prospective, descriptive study. Result: From March 2003 to March 2004, we studied 102 patients diagnosed JRA and 11 patients diagnosed ARF at children’s hospital NO 1 and NO 2. ASO is positive in 45.1% of JRA group and in 100% of ARF group. @.In JRA group: ASO was weakly relative to clinical and sub-clinical manifestation of inflammatory reaction. The change of ASO over time was not similar to a typical streptococcal infection case. After sharp reducing period, ASO did not change in concentration. 12.9% patients had prolonged high ASO concentration. * BV Nhi đồng 1 ** Bộ Môn Nhi, Đại Học Y Dược TP.HCM 88 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 @.In ARF group: ASO was not too high. The change of ASO over time was paralell to a streptococcal infection case affected by the drugs. Conclusion: The difference support a supposition that ASO in JRA is not only a result of streptococcal infection but also a feature of immune disorder. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp thiếu niên và thấp khớp cấp là hai loại bệnh khớp thường gặp ở trẻ em. Hiệu giá ASO tăng trong máu là điều kiện cần để chẩn đoán thấp khớp cấp. Tuy nhiên, trong bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên tỉ lệ ASO dương tính tương đối cao (33% theo Cassidy; 38,4% theo tác giả Nguyễn Thị Thanh Lan)(6,8). Có liên quan gì giữa nhiễm ASO và bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên không ? Có khác biệt gì giữa ASO trong bệnh VKDTTN và TKC không ? Mục tiêu nghiên cứu Xác định đặc điểm của ASO trong bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên và thấp khớp cấp. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiền cứu, mô tả hàng loạt ca. Đối tượng là tất cả trẻ đến khám hoặc điều trị tại bệnh viện Nhi đồng 1 và Nhi đồng 2, được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp và thấp khớp cấp từ tháng 03/2003 đến tháng 03/2004. Tiêu chí nhận bệnh Bệnh nhi bị viêm khớp dạng thấp thiếu niên chẩn đoán theo tiêu chuẩn của ACR và bệnh nhi bị thấp khớp cấp lần đầu chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Jones cải tiến năm 1992. Tất cả đều có thân nhân trực tiếp đồng ý tham gia nghiên cứu. Tiêu chí loại trừ (1) có bệnh lý nhiễm trùng khác (ngoại trừ viêm họng cấp); (2) đã điều trị trong vòng 4 tuần trước nhập viện bằng: kháng sinh nhóm beta lactam, corticosteroids, salicilates; (3) không tái khám đúng hẹn. Các bước tiến hành - Thu thập các dữ kiện về: dịch tễ, bệnh sử, triệu chứng lâm sàng theo bệnh án mẫu. - Đánh giá sau mỗi 4 tuần đối với các tất cả bệnh nhi có ASO (+) cho đến khi ASO (-) hoặc thời gian theo dõi đủ 28 tuần. - Các số liệu được xử lý trên phần mềm thống kê Epi info 2000. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Có 102 ca trong nhóm VKDTTN và 11 ca thấp khớp cấp. Tỉ lệ ASO (+) trong nhóm VKDTTN là 45,1%, trong nhóm TKC là 100%. Đặc điểm ASO trong nhóm VKDTTN - Nồng độ ASO trung bình ở nhóm bệnh nhân VKDTTN dưới 5 tuổi thấp hơn nhóm trên 5 tuổi (250 ± 47,5 so với 374 ± 267,5; Mann -Whitney test p = 0,02). Tuổi mắc bệnh trung bình ở nhóm ASO (-) cũng nhỏ hơn nhóm (+) (7,39 ± 3,95 so với 10,16 ± 3,40; Anova test, p = 0,003) - ASO (+) không liên quan với tiền căn viêm họng, nhưng lại có liên quan với triệu chứng viêm họng tại thời điểm nhập viện (X2, p = 0,03). - Tỉ lệ ASO (+) ở thể nhiều khớp cao hơn ở thể ít khớp (68,18% so với 38,75%; X2, p = 0,01). Tương tự, nồng độ ASO ở nhóm có triệu chứng toàn thân cũng cao hơn nhóm không có triệu chứng toàn thân (623,4 ± 492,6 so với 292,1 ± 62,4; Mann-Whitney test p = 0,00). - Không có liên quan giữa ASO (+) và tăng bạch cầu máu. - Nhóm VKDTTN có tiểu cầu tăng, có tỉ lệ ASO dương tính cao hơn có ý nghĩa so với nhóm tiểu cầu bình thường (X2, p = 0,01). - Giá trị ASO trung bình ở nhóm có CRP bình 89 thường thấp hơn nhóm có CRP tăng (295,7 ± 68,4 UI/L và 488,1 ± 410,4 UI/L; Mann-Whitney test, p = 0,01). Đặc điểm ASO trong nhóm thấp khớp cấp - Nồng độ ASO trung bình 369,1 ± 70,1 UI/mL. Không có khác biệt về nồng độ ASO trung bình giữa các nhóm viêm họng, hoặc các nhóm có tiền căn viêm họng. - Giá trị ASO trung bình ở nhóm có VS giờ đầu < 50 mm thấp hơn so với nhóm có VS giờ đầu ≥ 50 mm (295,0 ± 66,9 UI/L và 445,3 ± 373,3 UI/L; Mann- Whitney test, p = 0,04). - Nồng độ ASO chỉ liên quan với VS. Giá trị trung bình của ASO cao hơn có ý nghĩa ở nhóm VS ≥ 100 mm (424,0 ± 53,7 UI/mL) so với nhóm VS < 100 mm (323,3 ± 44,6 UI/mL); ANOVA test, p = 0,007). - Đối với thay đổi điện di đạm, chúng tôi chỉ tìm thấy có liên quan giữa tăng alpha 2 globulin và ASO. Nồng độ ASO tăng cao hơn ở nhóm có alpha 2 globulin tăng (268,8 ± 67,1 UI/L và 382,1 ± 287,9 UI/L Mann-Whitney test, p = 0,04) - Nồng độ ASO không liên quan với những xáo trộn trên điện di đạm máu. - Diễn tiến ASO: Có 12,9% trường hợp ASO tồn tại kéo dài đến 28 tuần. Thời gian trung bình để ASO về âm tính là 12,8 ± 7,2 tuần. Thời gian để ASO về âm tính lâu hơn ở nhóm có albumin giảm (16,6 ± 6,9 tuần) so với nhóm có albumin bình thường (8,7 ± 5,2 tuần), ANOVA test, p = 0,002). Thời gian để ASO về âm tính cũng kéo dài hơn ở nhóm có alpha 2 globulin tăng (14.1 ± 6.9 tuần) so với nhóm bình thường (7.0 ± 5.0 tuần), ANOVA test, p = 0,02. - Diễn tiến ASO: sau khi giảm dưới 320 UI/mL, ASO luôn luôn thấp dần. Có 75,5% trường hợp ASO xuống dưới 200 UI/mL sau 12 tuần, 12,5% trường hợp có ASO còn cao sau 16 tuần và sau đó giảm về dưới 200 UI/mL sau 20 tuần. Không có giai đoạn ASO cao kéo dài trước khi giảm xuống như trong bệnh VKDTTN. - Thời gian trung bình để ASO về âm tính không khác nhau giữa các nhóm TKC có giá trị phản ứng viêm khác nhau. Tương tự, thời gian trung bình để ASO về âm tính không khác nhau giữa các nhóm có mức độ thay đổi trên điện di đạm máu khác nhau. Trong số 03 bệnh nhân VKDTTN bị viêm họng do GAS, chỉ có 01 bệnh nhân theo dõi tái khám. Thời gian để ASO về dưới ngưỡng 200 UI/mL ở bệnh nhân này là 4 tuần sau xuất viện, ngắn hơn khi so sánh với thời gian trung bình ở nhóm VKDTTN không nhiễm GAS. Diễn tiến ASO trong bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên và bệnh thấp khớp cấp 220 295 369 275 250232.3 255.1265 377.9 236 265 230 230 240 200 150 200 250 300 350 400 0 4 tuần 8 tuần 12 tuần 16 tuần 20 tuần 24 tuần 28 tuần ASO trung bình ở nhóm TKC ASO trung bình trong nhóm VKDTTN trên 5 tuổi ASO trung bình ở nhóm VKDTTN dưới 5 tuổi 90 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 BÀN LUẬN ASO trong bệnh VKDTTN @. Tỉ lệ ASO (+) ở các trẻ VKDTTN của chúng tôi cao hơn ghi nhận của tác giả Nguyễn Thị Thanh Lan và Cassidy JT(3,6). Có thể do chúng tôi đã loại các trường hợp đã có dùng các thuốc ảnh hưởng đến nồng độ ASO. @. Tuổi có liên quan rõ ràng với giá trị ASO huyết tương. Tuổi mắc bệnh trung bình ở nhóm ASO âm tính thấp hơn nhóm dương tính. Chúng tôi cũng nhận thấy nồng độ ASO trung bình ở nhóm bệnh nhân trên 5 tuổi cao hơn hẳn nhóm dưới 5 tuổi. Điều này cũng tương tự như ghi nhận của các tác giả Stollerman GH, Kaplan EL, Wannamaker LW(5,12). @. Chúng tôi không ghi nhận có mối liên quan giữa nồng độ ASO với tiền căn viêm họng trong vòng 4 tuần trước nhập viện, cũng như với triệu chứng viêm họng tại thời điểm nhập viện. Các lý do có thể giải thích là: (1) Những trường hợp viêm họng này do các tác nhân khác gây ra, không phải là GABHS. (2) Thời gian từ lúc có triệu chứng viêm họng đến lúc thử xét nghiệm chưa đủ để hiệu giá kháng thể tăng cao. @. Tỉ lệ ASO (+) cao hơn ở nhóm VKDTTN thể nhiều khớp so với thể ít khớp. Điều này tương tự như ghi nhận của tác giả Nguyễn Thị Thanh Lan(6). Nồng độ trung bình của ASO cao hơn hẳn ở nhóm VKDTTN có triệu chứng toàn thân so với nhóm không có. Điểm này tương đồng với giả thuyết cho rằng tăng ASO ngoài do đáp ứng miễn dịch của cơ thể với nhiễm liên cầu trùng, còn có thể là biểu hiện của tình trạng rối loạn miễn dịch trong bệnh VKDTTN(9). @. Nồng độ ASO trung bình có liên quan nhưng không đồng bộ với các biểu hiện viêm cấp trên lâm sàng. Nếu cho rằng tăng ASO là hậu quả của rối loạn miễn dịch dịch thể ở bệnh nhân VKDTTN, thì mối liên quan trên cũng phản ánh mối tương quan giữa hai quá trình tăng đáp ứng miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của VKDTTN. Hai quá trình tăng miễn dịch của lympho Th1 (gây tăng đáp ứng miễn dịch tế bào, hậu quả hình thành phản ứng viêm) và lypho Th2 (gây tăng đáp ứng miễn dịch dịch thể, biểu hiện bằng tăng các globulin miễn dịch) diễn ra đồng thời trên 1 cá thể. Tuỳ theo từng cá thể mà một trong hai quá trình này sẽ trội hơn, mặc dù chúng diễn ra đồng thời và tác động tương hỗ nhau chi phối diễn tiến bệnh. @. Đối với điện di đạm, chỉ có giá trị alpha2 globulin có liên quan với nồng độ ASO. Điều này cũng phù hợp với nhận định của các tác giả Cassidy, Tạ Thị Aùnh Hoa, Nguyễn Thị Thanh Lan. Đáp ứng miễn dịch tạo ra kháng thể kháng streptolysin O thuộc nhóm miễn dịch dịch thể, diễn ra trong giai đoạn miễn dịch đặc hiệu. Đáp ứng miễn dịch này nằm trong rối loạn miễn dịch chung của bệnh VKDTTN. Tuy nhiên, do số lượng bệnh nhân có RF (+) và ANA (+) trong nghiên cứu của chúng tôi ít, nên chúng tôi chưa chứng minh được mối liên quan với ASO. @. Thời gian để ASO về âm tính ở các trẻ VKDTTN rất dài, tương tự như ghi nhận của tác giả Nguyễn Thị Thanh Lan và Cassidy JT. Có 12,9% trường hợp trong nghiên cứu của chúng tôi có ASO tồn tại cao kéo dài đến 28 tuần. Điều này tương tự như ghi nhận của nhiều tác giả như Stollerman GH, Lewis AJ, Schultz I, Angelo T(10). @. Diễn tiến ASO sau xuất viện: nhìn chung, diễn tiến của ASO ở nhóm VKDTTN của chúng tôi cũng có hình thái tương tự như nhận xét của Cassidy JT và Nguyễn Thị Thanh Lan(3,6). Những trường hợp có ASO tăng nhẹ ở giai đoạn đầu thường tồn tại kéo dài. Tất cả các trường hợp có ASO > 400 UI/ml của chúng tôi đều giảm xuống nhanh, rồi sau đó có khuynh hướng kéo dài. Điều này khác với nhận định của tác giả Tạ Thị Ánh Hoa(4). + Ở tuổi trên 5: ASO có giá trị khởi điểm rất cao, giảm xuống nhanh trong 4 tuần đầu, sau đó độ dốc giảm hẳn, rồi đi ngang và có khuynh hướng kéo dài. Điều này có thể lý giải là đối với nhóm trên 5 tuổi, khởi điểm ASO cao vừa là do đáp ứng miễn dịch kháng liên cầu, vừa là biểu hiện của rối loạn miễn dịch. Dưới tác dụng của thuốc điều trị, phần hiệu giá ASO do đáp ứng miễn dịch kháng liên cầu bị ảnh hưởng mạnh, nên đường biểu diễn ASO giảm xuống 91 nhanh (1). Ở giai đoạn sau, ASO chủ yếu là biểu hiện của rối loạn miễn dịch nên không có khuynh hướng ngày càng giảm. + Ở tuổi dưới 5: ASO có giá trị khởi điểm không cao, không có giai đoạn giảm nhanh trong 4 tuần đầu, thường có khuynh hướng đi ngang. Giá trị ASO trung bình không thay đổi nhiều theo thời gian. Do ở lứa tuổi này ASO ít có liên quan với tình trạng nhiễm liên cầu, mà chủ yếu là biểu hiện của rối loạn miễn dịch nên đường biểu diễn ASO có đặc điểm là khởi điểm ASO thấp, không có giai đoạn giảm nhanh sau khi điều trị, không có khuynh hướng diễn tiến giảm dần với thời gian. So sánh với biểu đồ chung của diễn tiến hiệu giá kháng thể kháng liên cầu (2), chúng tôi thấy có khác biệt: (1) Cả hai đường biểu diễn của ASO ở nhóm VKDTTN ở lứa tuổi > 5 tuổi và < 5 tuổi, đều không có giai đoạn ASO cao kéo dài trước khi giảm xuống. Trong trường hợp nhiễm liên cầu không biến chứng, giai đoạn này kéo dài khoảng 6 - 8 tuần. (2) Các giá trị ASO trung bình trong cả hai đường biểu diễn không có khuynh hướng ngày càng giảm cho đến khi về âm tính. Trong trường hợp nhiễm liên cầu thông thường, đường biểu diễn kháng thể kháng liên cầu một khi đã giảm thì giảm nhanh về bình thường. ASO trong bệnh TKC Giá trị ASO trung bình trong nhóm TKC không cao. Điều này không phản ánh được nhận định của nhiều tác giả về đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với GABHS ở trẻ bị sốt thấp cấp. Các tác giả này nhận thấy ở những trẻ bị sốt thấp cấp sau nhiễm liên cầu đáp ứng miễn dịch kháng liên cầu (như ASO) thường mạnh mẽ hơn nhiều khi so sánh với các trường hợp nhiễm liên cầu không biến chứng(7). Chúng tôi cũng không ghi nhận được mối liên quan giữa ASO và thay đổi điện di đạm cũng như xét nghiệm phản ứng viêm, ngoại trừ với VS. Hiệu giá ASO tăng là điều kiện cần để có bệnh Thấp, nhưng không liên quan đến mức độ nặng nhẹ của bệnh, cũng như không có ý nghĩa tiên lượng bệnh. Một khi ASO đã tăng thì không cần phải thử lại nữa(11). Thời gian để ASO về dưới 320 UI/mL của tất cả các trường hợp TKC đều dưới 4 tuần. Thời gian này thấp hơn thời gian ghi nhận của tác giả Vũ Minh Phúc và thấp hơn rất nhiều so với thời gian để ASO về bình thường như ghi nhận của Ayoub EM (khoảng 4 - 5 tháng)(2). Tuy nhiên, điều này ít có giá trị so sánh vì theo Ayoub EM, ASO được xem là về bình thường khi ở dưới ngưỡng giới hạn trên của nồng độ ASO bình thường trong dân số Hoa kỳ, khác giá trị 320 UI/mL. Chúng tôi cũng nhận thấy rằng tất cả các trị số ASO trong các nghiên cứu đều giảm ngay ở lần thử thứ hai, chứ không tăng cao thêm khoảng 6 - 8 tuần trước khi giảm xuống như trong các trường hợp nhiễm liên cầu không biến chứng như nhiều tác giả khác ghi nhận. Thông thường giai đoạn bệnh nhân TKC có triệu chứng thường tương ứng với thời điểm kháng thể kháng liên cầu tăng cao nhất, khoảng 3 - 4 tuần sau nhiễm liên cầu trùng. Tất cả các trường hợp TKC đều được điều trị Penicillin và kháng viêm non- steroids hoặc steroids. Đây là những thuốc làm giảm nồng độ kháng thể kháng liên cầu trong máu bệnh nhân, nên cũng phần nào ảnh hưởng đến thời gian về bình thường của ASO. Đây có thể là nguyên nhân chính làm ASO tụt giảm nhanh chóng sau khi dùng thuốc. Do đó, có thể nói diễn tiến này phù hợp với một trường hợp nhiễm liên cầu có tác động của thuốc điều trị. KẾT LUẬN Nghiên cứu đặc điểm ASO trong hai bệnh VKDTTN và TKC cho thấy rõ sự khác biệt. @. ASO trong bệnh VKDTTN có liên hệ không đồng bộ với biểu hiện của phản ứng viêm trên lâm sàng và cận lâm sàng. Diễn tiến ASO không giống như một trường hợp nhiễm liên cầu điển hình. Sau giai đoạn tụt giảm ban đầu nồng độ ASO thường dương tính kéo dài, không liên quan với biểu hiện viêm trên lâm sàng và cận lâm sàng. @. ASO trong bệnh TKC không tăng cao nhiều, diễn tiến phù hợp với một trường hợp nhiễm liên cầu có ảnh hưởng của thuốc điều trị. 92 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 9 * Phụ bản của Số 1 * 2005 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Shet A, Kaplan EL. (2002), “Clinical use and interpretation of group A streptococcal antibody test: a practical aproach for the pediatrician or primary care physician”. CME review article, Pediatric infectious disease jounal, vol 21, numb 5. 2. Ayoub E.M (2000), “Rheumatic fever”, Pediatric cardiovascular medicine, 1st ed, Churchill Livingstone, Inc, pp. 740-751. 3. Cassidy J.T, Petty R.E (1995), “Juvenile Rheumatoid Arthritis”, Textbook of pediatric rheumatology, 3rd edition, WB Saunder Company, pp. 113-223. 4. Tạ Thị Ánh Hoa (1998), “Bệnh tự miễn ở khớp”, Miễn dịch lâm sàng trẻ em, NXB Đà Nẵng, tr.111-123. 5. Kaplan E.L, Wannamaker.LW (1976), “Suppression of the antistreptolysin O response by cholesterol and by lipid extracts of rabbit skin”, J Exp Med 144, pp. 754– 767. 6. Nguyễn Thị Thanh Lan (1999), “Góp phần nghiên cứu bệnh viêm khớp thiếu niên ở Việt nam”, Luận án tiến siõ y khoa, tr. 55-150. 7. Schulman S.T, Ayoub E.M, Victoria B.E, et al (1974), “Differencies in antibody response to streptococcal antigens in children with rheumatic and non- rheumatic mitral valve disease”, Circulation 50, pp. 1244. 8. Shauenstein K, Fessler R, Dietrich H, et al (1987), “Disturbed immune endocrine communication in autoimmune disease. Lack of corticosterone response to immune signals in obese strain chickens with spontaneous autoimmune thyroiditis”, J Immunol 139, pp. 1830-1837. 9. Sievers K, Ahvonen P, Aho K, et al (1963), “Serological patterns in juvenile rheumatoid arthritis”, Rheumatism 19, pp. 88. 10. Stollerman G.H, Lewis A.J, Schultz I, Angelo T (1956), “Relationship of immune response to group A streptococci to the course of acute, chronic and recurrent rheumatic fever”, Am J Med 20, pp. 163– 169. 11. Taranta A, Markowitz M. (1989), “Laboratory manifestation”, Rheumatic fever, 2nd ed, Kluwer Academic Publishers, pp. 44-47. 12. Wannamaker L.W (1981), “Immunology of streptococci”. Comprehensive immunology: immunology of human infection, New York, Plenum, pp. 47–91. 93