Ứng dụng các hướng dẫn quốc tế trong dự phòng và điều trị nhiễm Candida xâm lấn trên bệnh nhân ghép tế bào gốc

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 32 ỨNG DỤNG CÁC HƯỚNG DẪN QUỐC TẾ TRONG DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP TẾ BÀO GỐC Huỳnh Văn Mẫn*, Đinh Gia Khánh**, Phù Chí Dũng* TÓM TẮT Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong những vấn đề quan trọng trong quá trình điều trị các bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt là trên những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu, đây là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida spp đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm thường gặp nhất trong giảm bạch cầu. Hiện nay, trên thế giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung và các thể candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong cũng như kết cục chung trong việc quản lý và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học. Chúng tôi ứng dụng các hướng dẫn quốc tế vào thực hành lâm sàng tại Việt Nam. Từ khóa: candida ABSTRACT APPLICATION OF INTERNATIONAL GUIDELINES IN THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF INVASIVE CANDIDIASIS IN HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANT PATIENTS Huynh Van Man, Dinh Gia Khanh, Phu Chi Dung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 32 – 39 Invasive fungal candidiasis is one of the important problems in the treatment of hematological malignancies, especially in hematopoietic stem cell transplantation, which is one of the causes of death. Leading the course of treatment, Candida spp has been reported to be the most common fungal agent in Neutropenia. Currently, there are some new recommendations in the prevention and treatment of fungal infections in general and invasive candidiasis in particular in the world to improve mortality as well as general outcomes in management and treatment of hematological malignancies. We apply international guidelines for clinical practice in Vietnam. Key word: candida ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm Candida nấm xâm lấn là một trong những vấn đề quan trọng trong quá trình điều trị các bệnh lý ác tính huyết học, đặc biệt là trên những đối tượng được ghép tế bào gốc tạo máu, đây là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong quá trình điều trị, Candida spp từ lâu đã được ghi nhận là tác nhân vi nấm thường gặp nhất trong thời gian giảm bạch cầu hạt(2,4). Tuy nhiên ngày nay tỉ lệ tử vong do nấm mốc đặc biệt là Aspergillus spp đã có sự gia tăng đáng kể, nguyên nhân có thể do việc dự phòng tập trung trên nấm men(3,12). Hiện nay, trên thế giới đã có một số khuyến cáo mới trong việc dự phòng, điều trị nhiễm nấm nói chung và các thể Candida xâm lấn nói riêng nhằm cải thiện tỉ lệ tử vong cũng như kết cục chung trong việc quản lý và điều trị các bệnh lý ác tính huyết học. CÁC GUIDELINE QUỐC TẾ ASCO (American Society of Clinical Oncology): Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ. NCCN (National Comprehensive Cancer Network): Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ. ECIL (European Conference on Infections in Leukaemia): Hội nghị Châu Âu về nhiễm trùng *Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 33 trên bệnh bạch cầu. ESCMID: (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases): Hội vi sinh lâm sàng và truyền nhiễm Châu Âu. IDSA (Infectious Diseases Society of America): Hội truyền nhiễm Hoa Kỳ. IDST (Infectious Diseases Society of Taiwan): Hội truyền nhiễm Đài Loan. THUỐC KHÁNG NẤM TRONG DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ NHIỄM CANDIDA XÂM LẤN Amphotericin B Amphotericin B là một thuốc kháng nấm họ polyene, hoạt động tiêu diệt vi nấm với cơ chế là liên kết với các phần tử sterol mà phần chính là ergosterol, tạo nên các lỗ thủng trên vách tế bào nấm, làm rò rỉ thành phần nội bào. Amphotericin B deoxycholate là một chế phẩm thông dụng được dùng để điều trị nhiễm nấm Candida trong hàng thập kỷ, tỏ ra có hiệu quả trên hầu hết các chủng Candida, nhưng độc tính của nó thì luôn là một vấn đề mà các nhà lâm sàng phải đối mặt, đặc biệt là trên thận. Ngày nay, sự ra đời của các chế phẩm như amphotericin dạng lipid đã làm tăng hiệu quả của điều trị và giảm đáng kể độc tính của thuốc(14). Nhóm Azoles Các thuốc được sử dụng gồm có: Fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole. Các thuốc này hoạt động dựa trên cơ chế ức chế cytochrome P450, ngăn cản sự hình thành ergosterol từ lanosterol, thành phần của vách tế bào vi nấm. Fluconazole đã được sử dụng rộng rãi từ lâu để điều trị nhiễm Candida kể từ khi được FDA công nhận vào năm 1990, hiện nay vẫn được sử dụng vì tính phổ biến, tương đối an toàn và hiệu quả của nó. Itraconazole hầu như chỉ có đường uống, các nghiên cứu về itraconazole trong điều trị nhiễm Candida xâm lấn có phần hạn chế, mặt khác sinh khả dụng của nó rất thay đổi, phụ thuộc vào thức ăn và pH dạ dày, các thuốc ức chế bơm proton (PPI) hay đối vận thụ thể H2 làm giảm sự hấp thu thuốc(9,0), nhìn chung được sử dụng với vai trò dự phòng hoặc cân nhắc trong một số trường hợp dùng nhiễm Candida niêm mạc. Voriconazole có hoạt tính chống các chủng candida tỏ ra hiệu quả hơn fluconazole, với nồng độ ức chế tối thiểu thấp hơn(5), nồng độ voriconazole trong dịch não tuỷ và thuỷ tinh thể cũng đạt được trên 50% nồng độ trong huyết thanh, do đó nó được chứng minh là hiệu quả trong điều trị nhiễm ở các vị trí này(7,17). Posaconazole là một thuốc mới có thể dùng được đường uống và đường tĩnh mạch, được chấp nhận dùng để dự phòng nhiễm nấm ở những đối tượng dị ghép tế bào gốc tạo máu, bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GVHD) và trên những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt kéo dài bởi hoá trị liệu, có phổ tác động trên các chủng candida tương tự như Voriconazole, tuy nhiên bằng chứng từ các dữ liệu lâm sàng chưa đủ để đưa Posaconazole vào điều trị ngoại trừ nhiễm Candida hầu họng(16). Nhóm Echidocandin Gồm có caspofungin, anidulafungin và micafungin. Các thuốc này tác động bằng cách ức chế sự tổng hợp 1,3-beta-D-glucan, thành phần không thể thiếu trong vách tế bào nấm(6). Các echidocandin có hoạt tính kháng nấm và MIC thấp đối với hầu hết các chủng Candida, nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị ở các vị trí nhiễm trong cơ thể ngoại trừ mắt, thần kinh trung ương và nước tiểu(1). Độc tính thấp và hiệu quả cao nên được chấp thuận trong điều trị nhiễm candida huyết và các thể nhiễm Candida xâm lấm khác. Phổ tác dụng của các loại thuốc kháng nấm (Bảng 1) Độc tính của các thuốc kháng nấm Mặc dù tính an toàn và khả năng dung nạp của các liệu pháp kháng nấm toàn thân đã được Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 34 cải thiện đáng kể theo thời gian, tuy nhiên các trường hợp bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch cần sử dụng liệu pháp kháng nấm toàn thân một cách lâu dài, các tác dụng phụ và độc tính của thuốc luôn luôn phải được chú ý và cân nhắc trên từng cá thể(10) (Bảng 2). Bảng 1. Phổ tác động của các loại thuốc kháng nấm(1) AmB Flu Itr Vor Pos Ani Cas Mica Aspergillus A. flavus + - + + + + + + A.fumigatus +/- - + + + + + + A. niger + - +/- + + + + + A. terreus + - + + + + + + Candida C. albicans + + + + + + + + C. glabrata + + +/- + + + + + C. krusei + - +/- + + + + + C. lusitaniae - + + + + + + + C. parapsilosis + + + + + +/- +/- +/- C. tropicalis + + + + + + + + Cryptococcus neoformans + + + + + - - - Coccidioides + + + + + +/- +/- +/- Blastomyces + + + + + +/- +/- +/- Histoplasma + + + + + +/- +/- +/- Fusarium +/- +/- - + + - - - Scedosporium apiospermum +/- - +/- + + - - - Scedosporium prolificans - - - +/- +/- - - - Zygomycetes +/- - - - + - - - AmB: Amphotericin B, Flu: Fluconazole, Itr: Itraconazole, Vor: Voriconazole, Pos: Posaconazole, Ani: Anidulafungin, Cas: Caspofungin, Mica: Micafungin, (+): có hoạt tính kháng nấm, (-): Không có hoạt tính kháng nấm, (+/-): Hoạt tính thay đổi Bảng 2. Các độc tính phổ biến của thuốc kháng nấm Độc tính trên gan Nhóm azoles, Amphotericin B, Echidocandin Độc tính trên thận Amphotericin B, voriconazole tĩnh mạch Độc tính lên hệ thần kinh trung ương Voriconazole Hoa mắt Voriconazole Độc tính lên da Nổi ban (tất cả thuốc kháng nấm) Tăng nhạy cảm ánh sáng/ác tính hoá (Voriconazole) Độc tính dạ dày – ruột Itraconazole, Posaconazole Độc tính lên tim Bệnh cơ tim (Itraconazole) Hội chứng QT dài: Nhóm azoles, đặc biệt là có tương tác thuốc Phản ứng tiêm truyền Amphotericin B, Echidocandins Ức chế tuỷ xương Amphotericin B DỰ PHÒNG NHIỄM NẤM Tình huống 1 Bệnh nhân nữ 49 tuổi, chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tuỷ, đạt lui bệnh sau điều trị tấn công và tăng cường, bệnh nhân chuẩn bị được dị ghép tế bào gốc tạo máu, chọn lựa kháng nấm dự phòng. Khuyến cáo của ASCO/ IDSA 2018 Sử dụng kháng nấm dự phòng với nhóm triazole uống hoặc echinocandin truyền tĩnh mạch đối với những bệnh nhân có nguy cơ giảm bạch cầu sâu và kéo dài (Bảng 3), triazole phủ tác nhân nấm mốc (Posaconazole, Voriconazole, itraconazole) được khuyến cáo khi có nguy cơ nhiễm Aspergillus xâm lấn, ví dụ như trong hầu hết những bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tuỷ/loạn sinh tuỷ, ghép tế bào gốc tạo máu hoặc trong quá trình điều trị bệnh mảnh ghép chống ký chủ. (Mức độ khuyến cáo trung bình, mức độ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 35 chứng cứ trung bình)(13). Thời gian: Trong suốt thời gian giảm bạch cầu hạt. Bảng 3. Những yếu tố làm tăng nguy cơ sốt giảm bạch cầu hạt ở bệnh nhân bệnh ác tính được hoá trị thuốc độc tế bào Nhóm nguy cơ Đặc điểm Ghi chú Đặc tính cá thể Tuổi cao 65 tuổi Thể trạng ECOG 2 Tình trạng dinh dưỡng Albumin < 35 g/L Giai đoạn sốt giảm bạch cầu hạt trước đó Nguy cơ ở chu kỳ 2 - 6 tăng gấp 4 lần nếu sốt giảm bạch cầu hạt xuất hiện ở chu kỳ 1. Bệnh kèm theo Tỉ lệ sốt giảm bạch cầu hạt tăng 27%, 67% và 125% tương ứng với 1,2 và 3 bệnh kèm theo. Bệnh ác tính nền Chẩn đoán Bạch cầu cấp dòng tuỷ/loạn sinh tuỷ (85 - 95%) Lymphoma độ ác tính cao (35 - 71%) Non-Hogkin lymphoma/Đa u tuỷ (26%) Hogkin lymphoma (15%) Giai đoạn ung thư Nguy cơ tăng khi giai đoạn 2 Trạng thái đáp ứng Nguy cơ tăng khi không đáp ứng. (Nguy cơ thấp nhất khi bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn, cao hơn ở bệnh nhân đạt đáp ứng một phần và tăng thêm nếu bệnh dai dẳng, kháng trị hoặc tiến triển trong khi đang điều trị) Liên quan đến điều trị Thuốc độc tế bào Anthracyclines liều 90 mg/m2 Cisplatin liều 100 mg/m2 Ifosfamide liều 9 g/m2 Cyclophosphamide liều 1 g/m2 Etoposide liều 500 mg/m2 Cytarabine liều 1 g/m2 Liệu pháp liều cao. Mức độ và thời gian loét miệng/loét đường tiêu hoá Tăng nếu loét niêm mạc độ 3 Mức độ và thời gian giảm bạch cầu Giảm bạch cầu hạt sâu, kéo dài với số lượng Neutrophil tuyệt đối <100/uL trên 7 ngày. Khuyên cáo của NCCN Bảng 4. Khuyến cáo của NCCN 2019 trong việc sử dụng kháng nấm dự phòng ở bệnh nhân nhiễm liên quan đến ung thư NGUY CƠ NHIỄM BỆNH LÝ/ CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG THỜI GIAN TRUNG BÌNH ĐẾN CAO ALL Cân nhắc: • Fluconazole hoặc Micafungin (khuyến cáo nhóm 2A) • Sản phẩm Amphotericin B (khuyến cáo nhóm 2B) Cho tới khi giải quyết tình trạng giảm bạch cầu hạt. MDS (giảm bạch cầu hạt) AML (giảm bạch cầu hạt). Cân nhắc: • Posaconazole (khuyến cáo nhóm 1) • Voriconazole, Fluconazole, Micafungin hoặc sản phẩm Amphotericin B (Khuyến cáo nhóm 2B) Tự ghép tế bào gốc có loét niêm mạc. Cân nhắc: • Fluconazole hoặc Micafungin (khuyến cáo nhóm 1) Tự ghép tế bào gốc không có loét niêm mạc. Cân nhắc không dự phòng kháng nấm (khuyến cáo nhóm 2B) Dị ghép tế bào gốc (giảm bạch cầu hạt). Cân nhắc: • Fluconazole hoặc Micafungin (khuyến cáo nhóm 1) Trong quá trình giảm bạch cầu hạt Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 36 NGUY CƠ NHIỄM BỆNH LÝ/ CHẾ ĐỘ ĐIỀU TRỊ KHÁNG NẤM DỰ PHÒNG THỜI GIAN • Voriconazole,Posaconazole hoặc sản phẩm Amphotericin B (khuyến cáo nhóm 2B) GVHD Xem xét: • Posaconazole (khuyến cáo nhóm 1) • Voriconazole,Echinocandin, hoặc sản phẩm Amphotericin B (khuyến cáo nhóm 2B) Tới khi giải quyết GVHD ALL: Bạch cầu cấp dòng lympho, MDS: Hội chứng loạn sinh tuỷ, AML: Bạch cầu cấp dòng tuỷ, Khuyến cáo nhóm I: Bằng chứng cao, NCCN đồng thuận, thống nhất can thiệp là phù hợp, Nhóm 2A: Bằng chứng thấp hơn, NCCN đồng thuận, thống nhất can thiệp là phù hợp, Nhóm 2B: Bằng chứng thấp hơn, NCCN thống nhất can thiệp là phù hợp. ĐIỀU TRỊ KHÁNG NẤM THEO KINH NGHIỆM Tình huống 2 Bệnh nhân nữ 29 tuổi, chẩn đoán bạch cầu cấp dòng tuỷ, điều trị hoá trị liệu đạt lui bệnh sau giai đoạn tấn công, đang điều trị giai đoạn tăng cường ngày thứ 15, bệnh nhân còn sốt sau 4 ngày dùng imipenem/cilastatin và amikacin. Chọn lựa điều trị kháng nấm kinh nghiệm. Khuyến cáo của ESCMID Các phương án thay thế được cân nhắc dựa trên các điều kiện: tình trạng đề kháng tại cơ sở (trước khi có được thông tin của bệnh nhân), tình trạng dị ứng, dược động/dược lực, đề kháng hoặc bất dung nạp với điều trị ban đầu hoặc tiến triển nặng khi đang điều trị ban đầu (Bảng 5). Theo dõi Theo dõi cấy máu nên được thực hiện từ 48h-72h sau liệu pháp kháng nấm, sau đó cách ngày để xác định mốc thời gian tình trạng nhiễm nấm huyết được giải quyết (Mức độ khuyến cáo mạnh, mức độ chứng cứ thấp)(8). Khuyến cáo của IDSA 2016 Các công cụ có thể sử dụng(15) Liposomal Amphotericin B (3 mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch). Caspofungin (Liều tải 70 mg/ngày đầu và 50 mg/ngày trong những ngày tiếp theo). Micafungin (100 mg/ngày). Voriconazole (6 mg/kg x 2 ngày đầu, 4 mg/kg x 2/ngày những ngày kế tiếp). Khuyến cáo của NCCN 2019 Cân nhắc liệu pháp kháng nấm (có phủ nấm mốc), nếu sốt vẫn còn trên 4 ngày điều trị với kháng sinh phổ rộng kinh nghiệm(11). Bảng 5. Khuyến cáo điều trị kháng nấm kinh nghiệm của ESCMID 2017(18) Đối tượng Hành động Mức độ khuyến cáo Mức độ chứng cứ Ghi chú Hoá trị liệu ở bệnh lý ác tính huyết học hoặc ghép tế bào gốc. Giảm bạch cầu hạt <500/uL 96h, sốt ( 38 o C) và đã sử dụng kháng sinh tĩnh mạch phổ rộng 96h (Một số cân nhắc trên 48h) Caspofungin 70mg liều tải/ngày đầu 50mg/ngày những ngày sau A I Liên quan đến tỉ lệ sống còn cao hơn so với Liposomal amphotericin B (Nghiên cứu nhóm nhỏ) Liposomal Amphotericin B 3 mg/Kg B I Ít độc tính khi so với Amphotericin cổ điển, nhưng độc tính tại thận nhiều hơn echinocandin. Voriconazole 6 mg/Kg x 2 /ngày đầu 4 mg/Kg x 2 /những ngày sau B II Thất bại trong 10% thử nghiệm so sánh không thua kém với Liposomal amphotericin B. Hiệu quả điều trị giới hạn đối với những bệnh nhân đã dự phòng nhóm azoles. Itraconazole 200 mg truyền tĩnh mạch/ngày C II Hiệu quả điều trị giới hạn đối với những bệnh nhân đã dự phòng nhóm azoles. Amphotericin B phức hợp lipid C I Độc tính liên quan tiêm truyền (Sốt, lạnh run, giảm oxy máu) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 37 Đối tượng Hành động Mức độ khuyến cáo Mức độ chứng cứ Ghi chú Amphotericin B phân tán keo C I Độc tính liên quan tiêm truyền (Sốt, lạnh run, giảm oxy máu) Amphotericin B cổ điển D I Dung nạp kém do tác dụng phụ đáng kể. Micafungin 100 mg /ngày B III Không phủ được tác nhân nấm mốc. Fluconazole D II ĐIỀU TRỊ NHIỄM CANDIDA HUYẾT Tình huống 3 Bệnh nhân nam 27 tuổi, chẩn đoán bạch cầu cấp dòng lympho đang điều trị tấn công ngày thứ 14. Bệnh nhân đang dùng itraconazole (uống), kháng sinh tĩnh mạch imipenem/cilastatin và amikacin Ngày 7. Bệnh nhân hết sốt 6 ngày nay, hôm nay sốt lại 39oC. Đã dùng amphotericine B deoxycholate ngày 1, khoa vi sinh báo cấy máu dương tính với nấm men. Lựa chọn kháng nấm điều trị: Khuyến cáo của IDSA 2016 Điều trị Đầu tay: echinocandin (caspofungin: liều tải 70 mg, sau đó mỗi ngày 50 mg; micafungin: 100 mg mỗi ngày; anidulafungin: liều tải 200 mg, sau đó 100 mg mỗi ngày) (Mức độ khuyến cáo: mạnh; Mức độ chứng cứ: trung bình). Amphotericin B dạng lipid liều 3–5 mg/kg mỗi ngày, hiệu quả nhưng không được ưu tiên lựa chọn đầu tay bởi vì độc tính của nó (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: trung bình). Fluconazole, với liều tải 800 mg (12 mg/kg), sau đó 400 mg (6 mg/kg) mỗi ngày là một liệu pháp thay thế cho những bệnh nhân không có tình trạng nặng và không sử dụng azole trước đó (Mức độ khuyến cáo yếu, mức độ chứng cứ thấp). Fluconazole, với liều 400 mg (6mg/kg) mỗi ngày, có thể dùng để điều trị xuống thang trong thời gian giảm bạch cầu hạt dai dẳng và lâm sàng ổn định với kết quả phân lập là nhạy cảm và cấy nấm máu là âm tính (Mức độ khuyến cáo yếu, mức độ chứng cứ thấp). Voriconazole, liều 400 mg (6 mg/kg) hai lần mỗi ngày trong hai ngày liên tiếp, sau đó 200–300 mg (3-4 mg/kg) hai lần mỗi ngày có thể sử dụng nếu mong muốn phủ thêm nấm mốc. (Mức độ khuyến cáo yếu, mức độ chứng cứ thấp). Voriconazole cũng có thể dùng như điều trị xuống thang trong quá trình giảm bạch cầu hạt mà lâm sàng ổn định, với bằng chứng cấy máu âm tính và kết quả phân lập trước đó là nhạy cảm. Những trường hợp nhiễm C. krusei, nhóm echinocandin, amphotericin phức hợp lipid hoặc voriconazole được khuyến cáo (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: thấp). Thời gian điều trị nấm huyết không biến chứng được khuyến cáo tối thiểu là hai tuần sau khi có bằng chứng cấy nấm âm tính, với điều kiện là tình trạng giảm bạch cầu hạt và các triệu chứng dô nhiễm Candida huyết đã được giải quyết. Khám đánh giá nhiễm nấm màng mạch và võng mạc ít nhất cho đến khi hồi phục tình trạng giảm bạch cầu hạt. (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: thấp). Trên những bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, nguồn gốc Candida từ catheter tĩnh mạch trung tâm (CVC) ít chiếm ưu thế hơn, việc rút CVC nên được cân nhắc tuỳ thuộc vào cá thể (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: thấp). G-CSF được cân nhắc trong những trường hợp nhiễm candida huyết dai dẳng và dự đoánn bạch cầu hạt sẽ giảm kéo dài (Mức độ khuyến cáo: yếu, mức độ chứng cứ: thấp). Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 38 Khuyến cáo của ECIL-6 Bảng 6. Khuyến cáo điều trị đầu tay nhiễm Candia huyết của ECIL-6 Sử dụng trên bệnh lý huyết học (d) Liệu pháp kháng nấm AII Micafungin AII (Tạm thời) Anidulafungin AII Caspofungin AII Liposomal amphotericin B AII Amphotericin B phức hợp lipid BII Amphotericin B phân tán keo BII Amphotericin B deoxycholate (a) CII Fluconazole (b) CIII Voriconazole BII Rút catheter (c) BII (a): Cần theo dõi sát tác dụng ngoại ý. (b): Không sử dụng trên bệnh nhân có tình trạng nặng và đã sử dụng azole. (c): Nếu rút catheter không rút bỏ được, echidocandin hoặc amphotericine dạng lipid được khuyến cáo. (d) Mức độ khuyến cáo A: mạnh, B: trung bình, C: thấp; Mức độ chứng cứ I: cao, II: trung bình, III: thấp. Bảng 7. Khuyến cáo lựa chọn thuốc khi xác định được chủng vi nấm trên bệnh nhân bệnh lý huyết học Chủng Candida Kháng nấm lựa chọn Mức độ khuyến cáo/chứng cứ (d) C. albicans Echinocandins AII Fluconazole CIII Liposomal amphotericin B BII Amphotericin B phức hợp lipid BII Amphotericin B phân tán keo BII Amphotericin B deoxycholate CII C. glabrata Echinocandins AII Liposomal amphotericin B BII Amphotericin B phức hợp lipid BII Amphotericin B phân tán keo BII Amphotericin B deoxycholate CII C. krusei Echinocandins AIII Liposomal amphotericin B BII Amphotericin B phức hợp lipid BII Amphotericin B phân tán keo BII Amphotericin B deoxycholate CII Dạng uống (xuống thang) Voriconazole CIII C. parapsilosis Fluconazole AIII Echinocandins BIII NHIỄM CANDIDA MẠN LAN TOẢ (NHIỄM CANDIDA GAN LÁCH) Khuyến cáo của IDSA và IDST Đầu tay với amphotericin B dạng lipid, 3-5 mg/kg mỗi ngày hoặc echinocandin (micafungin: 100 mg mỗ ngày; caspofungin: 70 mg liều tải, sau đó 50 mg mỗi ngày; hoặc anidulafungin: 200 mg liều tải, sau đó 100 mg mỗi ngày), cho vài tuần được khuyến cáo, theo sau với fluconazole uống, 400 mg (6 mg/kg) mỗi ngày, cho những bệnh nhân không có nghi ngờ kháng fluconazole (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: thấp). Điều trị nên được tiếp tục cho đến khi tổn thương được giải quyết trên hình ảnh học được lặp lại, thường là vài tháng. Dứt điều trị kháng nấm sớm có thể dẫn đến tái phát (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: thấp). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 39 Nếu hoá trị liệu hoặc ghép tế bào gốc là cần thiết, không nên trì hoãn bởi sự hiện diện của tình trạng nhiễm Candida mạn lan toả, và liệu pháp kháng nấm nên được tiếp tục trong suốt thời gian nguy cơ cao để ngừa tái phát (Mức độ khuyến cáo: mạnh, mức độ chứng cứ: thấp)(14,0). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ashley ESD, et al (2006). Pharmacology of systemic antifungal agents. Clinical Infectious Diseases, 43(1):S28-S39. 2. Bodey G, et al (1992). Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 11(2):99-109. 3. Chamilos G, et al (2006). Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica, 91(7):986-989. 4. Cho SY and Choi HY (1979). Opportunistic fungal infection among cancer patients: a ten-year autopsy study. American Journal of Clinical Pathology, 72(4):617-621. 5. Cuenca-Estrella M, et al (2005). In vitro susceptibilities of bloodstream isolates of Candida species to six antifungal agents: results from a population-based active surveillance programme, Barcelona, Spain 2002–2003. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 55(2):194-199. 6. Denning DW (2003). Echinocandin antifungal drugs. Lancet, 362(9390):1142-1151. 7. Kethireddy S and Andes D (2007). CNS pharmacokinetics of antifungal agents. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 3(4):573-581. 8. Kung HC, et al (2018). 2016 guidelines for the use of antifungal agents in patients with invasive fungal diseases in Taiwan. Journal of Microbiology, Immunology and Infection, 51(1):1-17. 9. Lange D, et al (1997). Effect of a cola beverage on the bioavailability of itraconazole in the presence of H2 blockers. Journal of Clinical Pharmacology, 37(6):535-540. 10. Lewis RE (2011). Current concepts in antifungal pharmacology. in Mayo Clinic Proceedings, pp.211-217. Elsevier. 11. NCCN (2019). Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections Version 1.2019, URL: ns 12. Pagano L, et al (2006). The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 91(8):1068-75. 13. Taplitz RA, et al (2018). Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical practice guideline update. J Clin Oncol, 36(30):3043-54. 14. Pappas PG, et al (2015). Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 62(4):e1-e50. 15. Patterson TF, et al (2016). Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases, 63(4):e1-e60. 16. Pfaller M, et al (2004). In vitro activities of voriconazole, posaconazole, and fluconazole against 4,169 clinical isolates of Candida spp. and Cryptococcus neoformans collected during 2001 and 2002 in the ARTEMIS global antifungal surveillance program. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 48(3):201-205. 17. Purkins L, et al (2003). The pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole–a novel wide spectrum antifungal agent. British Journal of Clinical Pharmacology, 56:2-9. 18. Ullmann AJ, et al (2018). Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clinical Microbiology and Infection, 24:e1-e38. 19. Van Peer A, et al (1989). The effects of food and dose on the oral systemic availability of itraconazole in healthy subjects. European Journal of Clinical Pharmacology, 36(4):423-426. Ngày nhận bài báo: 15/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019