Tình hình nhiễm nấm máu ở trẻ sanh non - Rất nhẹ cân tại khoa hồi sức sơ sinh bệnh viện nhi đồng 1

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 151 TÌNH HÌNH NHIỄM NẤM MÁU Ở TRẺ SANH NON - RẤT NHẸ CÂN TẠI KHOA HỒI SỨC SƠ SINH BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Phạm Thị Lan Phương*, Đặng Quốc Bửu*, Phạm Quỳnh Mai Trang*, Nguyễn Thu Tịnh** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định tỷ lệ nhiễm nấm máu và các chủng nấm gây bệnh ở trẻ sanh non - rất nhẹ cân nhập khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1. Phương pháp: Nghiên cứu cắt ngang. Tất cả trẻ sanh non - rất nhẹ cân nhập viện từ tháng 1/2018 đến tháng 12/2108 có kết quả cấy máu dương tính với nấm được đưa vào nghiên cứu. Kết quả: Tỷ lệ nhiễm nấm máu ở trẻ rất nhẹ cân 7% (13/185 trường hợp). Tỷ lệ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ 1000 – 1499 gram và nhóm trẻ dưới 1000 gram lần lượt là 5,4% và 10,9%. Chủng nấm gây bệnh chính là Candida parapsilosis. Tỷ lệ trẻ sanh non - rất nhẹ cân có đặt catheter mạch máu trung ương là 39,7%. Trong đó, tỷ lệ cấy máu dương tính với nấm (12,3%) cao hơn so với nhóm trẻ không đặt catheter mạch máu trung ương (3,6%) (p<0,05). Kết luận: Nấm là một trong những tác nhân quan trọng gây nhiễm trùng huyết ở trẻ sanh non - rất nhẹ cân, đặc biệt là ở nhóm trẻ có đặt catheter mạch máu trungương. Candida parapsilosis là căn nguyên nấm gây bệnh chủ yếu tại khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1. Từ khoá: nhiễm nấm máu, sanh non rất nhẹ cân, catheter trung ương ABSTRACT FUNGAL INFECTION IN VERY LOW BIRTH WEGHT NEONATES IN NEONATAL INTENSIVE CARE UNIT AT THE CHILDREN’S HOSPITAL 1 Pham Thi Lan Phuong, Dang Quoc Buu, Pham Quynh Mai Trang, Nguyen Thu Tinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 4 - 2019: 151 - 155 Objective: To determine the prevalence of blood fungal infection and pathogenic fungal strains in very low birth weight (VLBW) neonates. Method: Cross -sectional study. All VLBW neonates, admitted Neonatal intensive care unit at the Children’s hospital 1 from 1st January 2018 to 31st December 2018, had blood fungal infection. Results: The prevalence of blood fungal infection in VLBW is 7% (13/185 cases); in the group of 1000 – 1499 gram and the group under 1000 gram are 5.4% and 10.9%, respectively. Candida parapsilosis is the most common strain of fungal pathogen. The rate of a central catheter in VLBW neonatesis 39.7%. The rate of blood fungal in VLBW neonates with a central venous catheter is higher than those without a central venous catheter (12.3% vs 3.6%, p <0.05). Conclusions: Fungi is an important cause of sepsis in VLBW neonates, especially in the group with a central venous catheter. Candida parapsilosis is the most common strain of fungal pathogen in VLBW neonates. Key-words: blood fungal infection, VLBW, central venous catheter *Bệnh viện Nhi Đồng 1 **Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS.BS. Nguyễn Thu Tịnh ĐT: 0937911277 Email: [email protected] Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV Nhi Đồng 1 152 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm nấm máu là một trong những nguyên nhân quan trọng gây bệnh và tử vong ở trẻ sanh non rất nhẹ cân (có cân nặng dưới 1500 gram)(2). Tỷ lệ nhiễm nấm máu dao động từ 2,6% đến 13,2% ở nhóm trẻ sanh non dưới 1500 gram và 6,6% đến 26,0% ở nhóm trẻ sanh non dưới 1000 gram(1,5,6). Những yếu tố nguy cơ nhiễm nấm máu tại khoa hồi sức sơ sinh bao gồm cân nặng lúc sanh thấp, non tháng, có đặt catheter mạch máu trung ương, thở máy kéo dài, phẫu thuật vùng bụng và sử dụng kháng sinh phổ rộng(2,4,12). Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm nấm máu và chủng nấm gây bệnh thường khác nhau ở mỗi đơn vị chăm sóc sơ sinh. Điều này cũng làm ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn của nhóm trẻ sanh non nhẹ cân. Hiện nay vấn đề dự phòng nguy cơ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ này còn nhiều tranh cãi. Theo báo cáo nghiên cứu của Paolo Manzoni và cộng sự (2008)(12), việc dự phòng nấm ở nhóm trẻ sanh non dưới 1500 gram có làm cải thiện tỷ lệ nhiễm nấm máu từ 6,6% (1997 – 2000) xuống còn 2,8% (2001 – 2006) và điều này không dẫn tới việc tạo ra chủng Candida kháng fluconazole. Ngoài ra, theo phác đồ hướng dẫn chăm sóc trẻ sơ sinh (2013-2014)(1) của tác giả James M Adam và Caraciolo J Fernandes khuyến cáo dự phòng nấm thường qui cho nhóm trẻ sanh non dưới 1000 gram tại các đơn vị chăm sóc sơ sinh có tỷ lệ mắc bệnh từ 5 – 10% hoặc trên 10%. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm xác định tỷ lệ nhiễm nấm máu và chủng nấm gây bệnh thường gặp tại khoa Hồi sức sơ sinh cũng như xem xét vấn đề dự phòng nấm máu cho nhóm trẻ sanh non dưới 1500 gram. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả các bệnh phẩm máu có chỉ định nuôi cấy của các bệnh nhi sanh non dưới 1500 gram nhập khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1 từ 1/1/2018 đế 31/12/2018. Tiêu chuẩn chọn mẫu Các bệnh phẩm máu có chỉ định nuôi cấy dương tính với ít nhất 1 tác nhân vi nấm gây bệnh. Tiêu chuẩn loại trừ Các bệnh phẩm máu dương tính với chủng vi nấm trùng với chủng đã được phân lập từ các mẫu bệnh phẩm khác của cùng một bệnh nhân. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Cách tiến hành Lập danh sách tất cả bệnh nhi sanh non rất nhẹ cân nhập khoa Hồi sức sơ sinh có chỉ định cấy máu. Lọc ra danh sách các bệnh nhi sanh non rất nhẹ cân có kết quả cấy máu dương tính với nấm đưa vào phân tích. Thu thập số liệu theo bảng câu hỏi soạn sẵn. Định nghĩa các biến số chính Sanh non rất nhẹ cân Trẻ có tuổi thai dưới 37 tuần và cân nặng khi sanh dưới 1500 gram. Cấy máu dương tính với nấm Bất kì mẫu cấy máu nào của bệnh nhi trong thời gian điều trị tại khoa Hồi sức sơ sinh có kết quả mọc nấm. Cách lấy mẫu cấy máu Tại khoa Hồi sức sơ sinh: lấy 1,5ml máu cho vào chai cấy máu. Tại khoa vi sinh: xử lý chai cấy máu, phân lập và định danh vi sinh vật. Xử lý số liệu Excel 2013, SPSS 22.0. Phương pháp thống kê: phép kiểm Chi’s square. Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành trên đối tượng bệnh nhi có chỉ định cấy máu theo phác đồ điều trị của bệnh viện. Kết quả cấy máu được lấy từ khoa vi sinh của bệnh viện và không có bất kì tác động can thiệp nào tới bệnh nhi. Đề tài cung cấp cơ sở khoa học cho việc xây dựng chiến lược dự phòng và điều trị nhiễm Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 153 nấm máu hiệu quả và phù hợp, nhất là đối tượng sanh non nhẹ cân. KẾT QUẢ Đặc điểm dân số nghiên cứu Tổng số trẻ sanh non rất nhẹ cân có chỉ định cấy máu nhập khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1 trong khoảng thời gian từ tháng 1/2018 đến tháng 12/2018 là 185 trẻ. Tuổi thai trung bình 28 tuần (24-36) (Bảng 1). Bảng 1. Đặc điểm dân số nghiên cứu Đặc điểm Tần số Tỷ lệ(%) Giới tính (nam/nữ = 1:1) Nam 91 49,1 Nữ 94 50,9 Cân nặng (gram) 1000 – < 1500gr 130 70,3 < 1000 gr 55 29,7 Đặt catheter trung ương Có 73 39,5 Không 112 60,5 Tỷ lệ cấy máu dương tính với nấm Từ tháng 1/2018 đến tháng 12/2018, trong số 185 trẻ sanh non rất nhẹ cân nhập khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1 thì có 13 ca cấy máu dương tính với nấm, chiếm tỷ lệ 7%. Trong đó, tỷ lệ trẻ sanh non rất nhẹ cân được đặt đường truyền trung ương có kết quả cấy máu dương tính với nấm là 12,3% cao hơn so với tỷ lệ cấy máu dương tính với nấm trong nhóm trẻ sanh non rất nhẹ cân không đặt đường truyền trung ương (chiếm 3,6%) (Bảng 2). Bảng 2. Tỷ lệ trẻ cấy máu dương tính với nấm Cấy máu (+) nấm Cấy máu (-) nấm Tổng Có catheter TW 9 (12,3%) 64 (87,7%) 73 (100%) Không catheter TW 4 (3,6%) 108 (96,4%) 112 (100%) Tổng 13 172 185 Kiểm định Chi square: p = 0,017 < 0,05 Bảng 3. Phân bố trẻ cấy máu dương tính với nấm Cân nặng(gram) Cấy máu (+) nấm Cấy máu (-) nấm Tổng 1000 - < 1500 7 (5,4%) 123 (94,6%) 130 < 1000 6 (10,9%) 49 (89,1%) 55 Kiểm định Chi square: p = 0,3753 > 0,05 Các tác nhân vi nấm gây nhiễm trùng huyết Trong số 13 trẻ sanh non rất nhẹ cân bị nhiễm nấm máu, khoa vi sinh phân lập được 3 tác nhân gây bệnh Candida parapsilosis, Candida albicans và Candida kefyr. Tác nhân chính gây bệnh trong giai đoạn nghiên cứu này là Candida parapsilosis, chiếm tỷ lệ 84,6% (11/13 ca) (Bảng 3). Bảng 3. Tác nhân nấm gây bệnh Tác nhân Tần số Tỷ lệ (%) Candida albicans 1 7,7 Candida parapsilosis 11 84,6 Candida kefyr (pseudotropicalis) 1 7,7 Tổng 13 100 Kết quả kháng nấm đồ Từ tháng 1 đến tháng 12 năm 2018, khoa vi sinh phân lập được nấm trong 25 mẫu cấy máu của 13 trẻ sanh non rất nhẹ cân tại khoa Hồi sức sơ sinh. Kết quả kháng nấm đồ cho thấy, cả 3 chủng nấm gây bệnh trên đều nhạy cảm với tất cả các thuốc kháng nấm hiện có, trong đó amphotericin B và fluconazole là 2 thuốc chọn lựa đầu tay trong điều trị nhiễm nấm máu (Bảng 4). Bảng 4. Kết quả kháng nấm đồ (N = 25) Thuốc kháng nấm Candida albicans (n = 4) Candida parapsilosis (n =20) Candida kefyr (pseudotropica lis) (n = 1) Amphotericin B Nhạy Nhạy Nhạy Fluconazole Nhạy Nhạy Nhạy Flucytosine Nhạy Nhạy Nhạy Itraconazole Nhạy Nhạy Nhạy Voriconazole Nhạy Nhạy Nhạy Tỷ lệ nhạy với tất cả các thuốc kháng nấm hiện hành của 25 mẫu cấy máu dương tính với nấm là 100%. BÀN LUẬN Nhiễm nấm máu là nguyên nhân thường gặp gây nhiễm trùng khởi phát muộn tại đơn vị chăm sóc sơ sinh. Điều này ảnh hưởng nghiêm trọng đến tỷ lệ tử vong sơ sinh cũng như các vấn đề về chậm phát triển thần kinh của trẻ(8). Theo Benjamin (2006)(5) và Zaoutis (2007)(20), tỷ lệ tử vong do nhiễm nấm xâm lấn là 21 – 32% ở nhóm trẻ sanh non dưới 1500 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV Nhi Đồng 1 154 gram và 40 – 50% ở nhóm trẻ sanh non dưới 1000 gram. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ sanh non có cân nặng dưới 1500 gram là 6,5%. Tỷ lệ này cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Scott K Fridkin (1995 – 2004)(8) là 1,32% và tác giả Michelle Barton (2014)(3) là 1,5%. Tỷ lệ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ sanh non dưới 1000 gram còn khá cao (10,9%) so với của tác giả Michelle Barton (2014) 2,2% và tác giả Scott K Fridkin (1995 – 1999) 6,62% và (2000 – 2004) 5,07%(3,8). Tại bệnh viện Nhi Trung Ương, nghiên cứu của tác giả Thái Bằng Giang (2018)(18), tỷ lệ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ sanh non có cân nặng dưới 1000 gram là 14,3%. Như vậy tỷ lệ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ sanh non dưới 1000 gram ở nước ta vẫn còn khá cao theo như phân loại của tác giả Adams và Fernandes trong cuốn hướng dẫn xử trí vấn đề trẻ sanh non(1). Dự phòng nhiễm nấm bằng fluconazole trong vòng 4 – 6 tuần tuổi ở trẻ sanh non cực nhẹ cân dường như làm giảm được tỷ lệ nhiễm nấm Candida máu và giảm tử vong(11). Đồng thời, việc sử dụng fluconazole trong thời gian trên sẽ không tạo ra chủng nấm Candida kháng fluconazole(12). Trong vài nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và hồi cứu, chiến lược phòng ngừa nhiễm nấm máu cho thấy có hiệu quả, an toàn và cải thiện được dự hậu về phát triển tâm thần kinh của trẻ tại đơn vị hồi sức sơ sinh có tỷ lệ nhiễm nấm máu trên 15%(6,9,10,15,19). Tuy nhiên, vấn đề loại bỏ các yếu tố nguy cơ gây bệnh cũng được ghi nhận làm giảm tỷ lệ nhiễm nấm máu(4,14). Vì vậy, việc dự phòng nhiễm nấm máu nên được quyết định dựa vào thực trạng của mỗi đơn vị chăm sóc sơ sinh và ý kiến của các chuyên gia sơ sinh. Đồng thời cần có thêm nghiên cứu khác nhằm xác định các yếu tố nguy cơ nhiễm nấm máu ở nhóm trẻ sanh non dưới 1500 gram. Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, Candida parapsilosis là tác nhân nấm được phân lập nhiều nhất ở trẻ sanh non có cân nặng dưới 1500 gram có kết quả cấy máu dương tính với nấm. Đây cũng là tác nhân chủ yếu sau C. albicans trong nghiên cứu của tác giả Clerihew (2007)(6). Theo tác giả và cộng sự(6), trẻ sanh non rất nhẹ cân (<1500 gram) bị nhiễm C. parapsilosis có triệu chứng lâm sàng nhẹ hơn trẻ bị nhiễm C. albicans. Candida parapsilosis là tác nhân chiếm đứng hàng thứ 3 gây nhiễm trùng sơ sinh muộn ở nhóm trẻ sanh non có cân nặng dưới 1500 gram và chiếm 10% tử vong chung trong nhóm trẻ này (Mohan Pammi và cộng sự - 2013)(14). Theo Mohan(14), đặc điểm nhóm trẻ điển hình của nhiễm nấm C. parapsilosis là nhóm trẻ sanh non rất nhẹ cân (< 1500 gram) và có đặt catheter trung ương để nuôi ăn tĩnh mạch và truyền thuốc kháng sinh. Nghiên cứu của chúng tôi có tới 39,5% trẻ sanh non có đặt catheter mạch máu trung ương và kết quả cho thấy nhóm trẻ sanh non có can thiệp catheter mạch máu trung ương có tỷ lệ nhiễm nấm cao hơn nhóm trẻ sanh non không có catheter mạch máu trung ương, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm này. (p <0,05). Amphotericin B và fluconazole vẫn là hai thuốc kháng nấm được ưu tiên chọn lựa trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn ở sơ sinh nói riêng và ở trẻ em và người lớn nói chung. Candida parapsilosis vẫn còn nhạy với tất cả các thuốc kháng nấm hiện hành. Hạn chế của nghiên cứu này chỉ là nghiên cứu cắt ngang mô tả ban đầu về tỷ lệ nhiễm nấm máu chung của nhóm trẻ sanh non dưới 1500 gram mà chưa có sự can thiệp một cách toàn diện và thường qui về vấn đề dự phòng nhiễm nấm. Đây là tiền đề cho việc thực hiện các nghiên cứu tiến cứu khác với cỡ mẫu thích hợp để xác định yếu tố nguy cơ quan trọng gây nhiễm nấm máu tại khoa và tỷ lệ dự phòng nấm máu có hiệu quả như thế nào ở nhóm trẻ này, đặc biệt ở nhóm trẻ cực nhẹ cân (dưới 1000 gram). KẾT LUẬN Tại khoa Hồi sức sơ sinh Bệnh viện Nhi Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 4 * 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nhi Khoa BV. Nhi Đồng 1 155 Đồng 1, nhiễm nấm máu là vấn đề quan trọng ở trẻ sanh non cực nhẹ cân, đặc biệt là những trẻ có đặt đường truyền trung ương. Candida sp. là căn nguyên chủ yếu gây bệnh ở nhóm trẻ này và vẫn còn nhạy với các thuốc kháng nấm thông thường trên kháng sinh đồ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Adams JM, Fernandes CJ (2013-2014). “Guidelines for acute care of the Neonates”, 21th ed. Section of Neonatology, Department of Pediatrics Baylor College of Medicine. 2. Aliaga S, et al (2014). “Changes in the incidence of Candidiasis in Neonatal Intensive Care Units”. Pediatrics, 133(2):238-242. 3. Barton M, et al (2014). “Invasive candidiasis in low birth weight preterm infants: risk factors, clinical course and outcome in a prospective multicenter study of cases and their matched controls”. BMC Infectious Diseases, 14:327. 4. Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Gantz MG, Walsh MC, Sánchez PJ, Das A, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network (2010). “Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment”. Pediatrics, 126:e865-873. 5. Benjamin DK, Stoll BJ, Fanaroff AA, McDonald SA, Oh W, Higgins RD, Duara S, Poole K, Laptook A, Goldberg R, et al (2006). “Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months”. Pediatrics, 117(1):84–92. 6. Che et al (2016). “Duration and intensity of fluconazole for prophylaxis in preterm neonates: A meta-analysis of randomized controlled trials”. BMC Infectious Diseases, 16:312. 7. Clerihew L, Lamagni T L, Brocklehurst P, McGuire W (2007). “Candida parapsilosis infection in very low birth weight infants”. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 92:F127-F129. 8. Fridkin SK, Kaufman D, Edwards JR, Shetty S, Horan T (2006). “Changing incidence of Candida bloodstream infections among NICU patients in the United States: 1995-2004”. Pediatrics, 117:1680-1687. 9. Healy CM, Campbell JR, Zaccaria E, Baker CJ (2008). “Fluconazole prophylaxis in extremely low birth weight neonates reduces invasive candidiasis mortality rates without emergence of fluconazole-resistant Candida species”. Pediatrics, 121(4):703–10. 10. Kim CS, Kim DH, Hong SA, Lee SL (2010). “Effect of fluconazole prophylaxis to control Candida infection in high- risk preterm infants”. Early Hum Dev, 86:S18. 11. Long SS, Stevenson DK (2005). “Reducing candida infections during neonatal intensive care: management choices, infection control, and fluconazole prophylaxis”. J Pediatr, 147:135–41. 12. Manzoni P, et al (2008). “Routine use of Fluconazole prophylaxis in a Neonatal Intesnive Care Unit does not select natively Fluconazole-resistant Candida subspecies”. Pediatr Infect Dis J, 27:731-737. 13. Oeser C, Vergnano S, Naidoo R, Anthony M, Chang J, Chow P, Neonatal Infection Surveillance Network (neonIN) (2014). “Neonatal invasive fungal infection in England 2004-2010”. Clin Microbiol Infect, 20:936-941. 14. Pammi M, Holland L, Butler G, Gacser A, Bliss JM (2013). “Candida parapsilosis is a significant neonatal pathogen: a systematic review and meta-analysis”. Pediatr Infect Dis J, 32:e206-216. 15. Parikh TB, Nanavati RN, Patankar CV, Rao S, Bisure K, Udani RH, Mehta P (2007). “Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and invasive fungal infection in very low birth weight infants”. Indian Pediatr, 44(11):830–7. 16. Pickering LK, Baker CJ, Kimberlin DW, Long SS, et al (2012). “Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases”, 29th ed. Elk Grove Village, IL. American Academy of Pediatrics. 17. Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, Lemons JA, Donovan EF, Stark AR, Tyson JE, et al (2002). “Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network”. Pediatrics, 110(2):285–91. 18. Thái Bằng Giang, Khu Thị Khánh Dung (2018). “Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng nhiễm trùng do nấm ở trẻ sơ sinh điều trị tại khoa sơ sinh bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 02/2016 – 02/2017”. Y học TP Hồ Chí Minh, 22(4):77-85. 19. Uko S, Soghier LM, Vega M, Marsh J, Reinersman GT, Herring L, Dave VA, Nafday S, Brion LP (2006). “Targeted short-term fluconazole prophylaxis among very low birth weight and extremely low birth weight infants”. Pediatrics, 117(4):1243–52. 20. Zaoutis TE, Heydon K, Localio R, Walsh TJ, Feudtner C (2007). “Outcomes attributable to neonatal candidiasis”. Clin Infect Dis, 44(9):1187-93. Ngày nhận bài báo: 20/07/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/07/2019 Ngày bài báo được đăng: 05/09/2019