Tiến bộ trong điều trị ung thư trực tràng

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 11 TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TRỰC TRÀNG (ADVANCES IN THE TREATMENT OF RECTAL CANCER) Lê Quang Nghĩa* LÂM SÀNG Ung thư trực tràng có thể xảy ra sớm nhưng thường nhất là từ 50 tuổi, từ đó bệnh tăng nhanh. Triệu chứng sớm rất mơ hồ cho nên thường bệnh nhân đến khám sau 6 tháng mắc bệnh (Bảng 1, Hình 1) vì cho rằng các triệu chứng này là do bệnh lành tính(9). Bảng 1. Tóm tắt Triệu chứng sớm của ung thư trực tràng gồm: *Đi cầu ra máu *Mót cầu *Tiêu chảy vào sáng sớm Hình 1. Tóm tắt triệu chứng ung thư đại-trực tràng (Zollinger). CHẨN ĐOÁN Khám bụng Trong giai đoạn sớm khám bụng thường âm tính. Khi bướu tiến triển ở ranh giới xích ma - trực tràng thì có dấu tắc ruột. Có khi sờ thấy di căn qua gan. Có báng bụng khi có di căn phúc mạc. Khám trực tràng Trong nhiều trường hợp ung thư sớm có thể thấy như một nodule trên nền cứng. Có khi thấy ổ loét ở giữa bờ gồ cao. Khám với hai bàn tay có thể thấy bướu ở ranh giới xích ma-trực tràng. Ngón tay khi rút ra gang có dính nhày, máu. Ở phụ nữ khi khám bằng 2 bàn tay có thể thấy bướu nếu bướu ở mặt trước trực tràng. Nội soi trực tràng xích ma Nếu có bướu thì nội soi sẽ thấy, nếu trực tràng rổng và không có phân. Sinh thiết Dùng kềm sinh thiết cắt lấy một mảnh để thử giải phẫu bệnh. Nội soi đại tràng(9) Nên nội soi đại tràng cho mọi bệnh nhân có ung thư trực tràng để loại một tổn thương khác trên khung đại tràng, là adenoma hay ung thư. Nếu có adenoma thì có thể cắt bằng thòng lọng. Nếu có ung thư khác thì phải thay đổi kế hoạch mổ. Nếu nội soi không được thì nên chụp colonograhy CT hoặc chụp đại tràng cản quang với barít. Khi ung thư gây hẹp ruột thì không thể nội soi đại tràng được. ĐIỀU TRỊ Ung thư trực tràng cần được cắt bỏ nếu được vì còn bướu sẽ ảnh hưởng trên chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Tuy nhiên, trước khi phẫu thuật cần đánh giá: Khả năng chịu đựng cuộc mổ của bệnh nhân, Độ lan truyền của bệnh. Các kết quả này quyết định cho cuộc mổ. *Bộ môn Ngoại, Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: GS. Lê Quang Nghĩa ĐT: 0903953232 Email: [email protected] Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 12 Kết quả hình ảnh học gan và ngực cho biết có di căn xa chưa (Hình 1, 2, 3). Siêu âm gan và X quang phổi ngày càng ít thông dụng hơn. Positron Emission Tomography (PET) giúp phát hiện di căn xa. Siêu âm qua trực tràng để đánh giá mức độ xâm lấn tại chỗ (Hình 3), đặc biệt là mức độ lan qua thành trực tràng trong trường hợp ung thư sớm. CT (Hình 2) không chính xác trong việc staging này nhưng MRI (Hình 4) chính xác hơn khi đánh giá CRM (circonferential Resection Margin) và các cấu trúc chung quanh. Hình 2. CT gan cho thấy di căn đa ổ trong ung thư trực tràng Hình 3. Siêu âm qua nội soi cho thấy bướu lan qua thành trực tràng Hình 4. MRI cho thấy bướu T3 lan qua bên trái mạc treo trực tràng. Nguyên tắc điều trị(9) Mục tiêu là lấy trọn trực tràng cùng với mạc treo và các hạch. Ngay cả khi có di căn lan rộng cũng nên cắt trực tràng vì đó là các giảm nhẹ tốt nhất. Di căn gan không hẳn là chống chỉ định cắt tận gốc trực tràng. Kết quả mổ di căn gan cải thiện thời gian sống còn trên 1/3 bệnh nhân. Khi ung thư có vẻ tiến quá xa tại chỗ (qua các cấu trúc chung quanh và đe dọa CRM) thì việc hóa-xạ trị trước mổ có thể làm bướu nhỏ lại và có thể giúp cắt được bướu tận gốc. Các kết quả gần đây cho thấy xạ trị tân hỗ trợ (trước mổ) giúp tránh tái phát tại chỗ (Palman). Khi bệnh nhân không thể chịu được mổ lớn khi bướu lan rộng thì có thể cắt bướu ngang ngả hậu môn, cắt bướu bằng laser hoặc đặt kim trong thành trực tràng (interstitial radiation). Khi mổ lớn được thì cần giữ cơ thắt hậu môn. Thường thường có thể cắt trước (anterior resection) khi bướu cách bờ hậu môn 2-3 cm. Trong quá khứ đối với các ung thư 1/3 dưới trực tràng các tác giả thường áp dụng phẫu thuật Miles (abdominoperineal resection) nhưng ngày nay nhờ có stapler nên có thể giữ cơ thắt cho các bệnh nhân này nếu miệng nối cách bờ hậu môn 2 cm thì an toàn về mặt ung bướu học (Williams). Nguyên tắc mổ bao gồm cắt trọn trực tràng, mạc treo, cột cao bó mạch mạch máu và tân dịch tràng dưới. Sau khi bóc tách trực tràng rồi thì bơm rửa đầu dưới trực tràng rồi nối lại tận-tận (bằng tay hay bằng stapler) đúng kỹ thuật để tránh bục miệng nối. Bướu ở ranh giới xích ma-trực tràng và bướu ở 1/3 trên trực tràng thì cắt trước cao (high anterior resection) trong đó trực tràng và mạc treo được lấy cách bờ bướu 5 cm rồi nối đại tràng-trực tràng. Trong phẫu thuật này thường không cần làm hậu môn nhân tạo trên dòng để Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 13 che chở miệng nối. Phần trực tràng còn lại thường giúp hoạt động sau mổ tốt. Đối với ung thư trực tràng 1/3/ giữa và 1/3 dưới thì nên cắt toàn bộ mạc treo (Total Mesorection Excision: TME) (Heald). Trường hợp này cần làm hậu môn nhân tạo trên dòng tạm thời. Phẫu thuật Miles(9) Đây là cắt phối hợp ngả bụng và tầng sinh môn (Abdominoperineal excision) (Hình 5, Hình 6) dành cho các bướu 1/3 dưới trực tràng không thuận tiện cho việc giữ cơ thắt. Phẫu thuật này dành cho bướu khó với 2 phẫu thuật viên ngả bụng và ngả tầng sinh môn cùng tiến hành cùng một lúc. Thông tiểu lớn được dùng để nhận diện niệu đạo và bệnh nhân được đặt nằm tư thế Trendelenburg, hai chân gác trên thiết bị đặc biệt (Lloyd-Davies-Allen) để cùng lúc mổ bụng và tầng sinh môn. Phẫu thuật viên mở bụng theo đường giữa. Thám sát và phúc mạc xem có di căn không? Ruột non được bọc ra khỏi vùng tiểu khung. Bóc tách phúc mạc phía bên trái xích ma. Bóc tách xích ma vào phía đường giữa, niệu quản trái, động mạch tinh hoàn hay động mạch buồng trái được nhận dạng. Hầu hết phẫu thuật viên cột cao bó mạch tràng dưới. Đại tràng được cắt bằng stapler. Mạc treo xích ma-trực tràng được cắt và được tách khỏi xương thiêng bằng sharp dissection bằng kéo hoặc bằng dao điện. Chú ý nhận diện và giữ lại thần kinh hypogastric. Xuống phía dưới, phẫu thuật viên phải đi đàng sau mạc treo trực tràng và đi trong mặt phẳng vô mạch (holly plan của Heald). Như vậy trực tràng được bóc tách tới xương cụt (coccyx). Mặt trước cắt phúc mạc quanh trực tràng. Mạc Denonvillier được cắt ngang để thấy túi tinh và thành sau âm đạo đến tiền liệt tuyến. Hai cánh bên (lateral ligament) được cắt bằng dao điện. Trong cấu trúc này có động mạch trực tràng giữa có khi cần kẹp, cắt và cột riêng. Sau khi phẫu thuật viên ổ bụng xác nhận cắt được thì phẫu thuật viên ngả tầng sinh môn khâu kín hậu môn bằng chỉ silk lớn, rồi rạch hình trám (elliptical incision) giữa xương cụt và nhân trung tâm tầng sinh môn (central perineal body). Ngón tay trỏ nâng cơ nâng hậu môn và cắt cơ này phía ngoài ngón tay. Thực hiện động tác này ở một bên trước rồi sang bên kia (Hình 6). Phía sau cắt cân Waldeyer, là chỗ dày lên của pelvic fascia nằm giữa xương thiêng và trực tràng. Lúc này là lúc tiếp xúc với phẫu thuật viên ngả bụng. Da phía trước hậu môn được kẹp và làm cần kéo, dùng kéo hoặc dao điện đi sâu vào và nhận dạng niệu đạo qua ống sonde lớn đặt bên trong. Hình 5. Cột cao động mạch tràng dưới trong phẫu thuật Miles(9) Hình 6. (a và b): Cắt cơ pubococcygeus và cơ puborectalis trong thì tầng sinh môn(9) Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 14 Tìm thấy mặt phẳng giữa tiền liệt tuyến và trực tràng ờ nam giới và giữa âm đạo và trực tràng ở nữ giới. Mặt phẳng này phải được nhận diện cẩn thận sau khi cắt mạc Denonvillier. Trực tràng được tách ra khỏi tiền liệt tuyến hoặc âm đạo. Thành sau của âm đạo thường được cắt theo trực tràng. Sau khi phẫu thuật viên ngả bụng cắt 2 cánh bên thì có thể rút bỏ cả khối qua ngả tầng sinh môn. Cầm máu cẩn thận và vết mổ tầng sinh môn được khâu từng lớp. Các phẫu thuật viên thường đặt 2 dẫn lưu 2 hốc ụ ngồi - trực tràng để vùng tiểu khung không bị ứ bởi máu và dịch. Các dẫn lưu này được rút bỏ sau vài ngày. Điểm đặt hậu môn nhân tạo vĩnh viển là trung điểm của đường nối giữa rốn và gai chậu trước- trên. Rạch một khoảnh da 3 cm đi vào sâu và tách bao cơ thẳng bụng và các lớp cơ thành bụng. Đầu đại tràng kẹp bằng stapler được đưa ra tại đây (thường là sau khi đóng bụng) và đại tràng được khâu trực tiếp vào da. Rảnh đại tràng bên hông được đóng lại để tránh thoát vị. Dán bao hậu môn nhân tạo và băng vết mổ bụng. Phẫu thuật Miles qua nội soi Gần đây các tác giả chứng minh có thể thực hiện phẫu thuật Miles qua nội soi ổ bụng. Bóc tách trọn trực tràng từ trên xuống qua nội soi ổ bụng. Thì tầng sinh môn không thay đổi. Sau khi cắt đoạn giữa xích ma bằng stapler thì có thể rút cả khối xuống tầng sinh môn. Đại tràng xích ma được đưa ra hố chậu trái làm hậu môn nhân tạo (end colostomy). Mặc dù kỹ thuật nội soi giúp sau mổ ít đau và ngày nằm viện ngắn nhưng có ý kiến cho rằng sẽ không tận gốc như mổ mở. Ngoài ra còn có nguy cơ lan tràn tế bào ung thư qua “port sites”. Các báo cáo sau nầy sau khi cải thiện che chắn cẩn thận cho thấy kết quả mổ mở và mổ nội soi tương đương nhau. Phẫu thuật cắt trước (anterior resection)(4) Khoảng 2 thập niên gần đây nhờ có stapler vòng nên đối với ung thư trực tràng 1/3/ giữa và 1/3/ dưới có thể cắt trực tràng nhưng giữ cơ thắt. Phẫu thuật cắt trước thấp được thực hiện tương tự như thì bụng của phẫu thuật Miles. Trực tràng được bóc tách sát sàn chậu và stapler ngang được đặt dưới bưới ít nhất 2 cm. Sau khi trực tràng và xích ma được cắt thì ruột được ráp nối theo Hình 7. Có thể nối tận-tận hoặc dùng túi hình J để giảm bớt số lần đi đại tiện trong ngày. Sauk hi bấm stapler cần kiểm tra 2 vòng mô trong máy bấm phải tròn đủ. Nếu không liên tục là miệng nối hở, phài kiểm tra và khâu tăng cường hoặc nối lại. Những trường hợp này cần làm hậu môn nhân tạo trên dòng để che chở (hoặc đưa hồi tràng ra da). Nhiều tác giả cho rằng khi miệng nối dưới túi cùng Douglas thì nên mở hậu môn nhân tạo trên dòng thường quy. Hình 7. Cắt trước thấp dùng 2 stapler. (a): nối tận- tận, (b): nối với túi hình J Phẫu thuật cắt trước qua ngả nội soi Hiện tại có thể thực hiện phẫu thuật cắt trước thấp qua nội soi ổ bụng. Cần sự khéo léo và kinh nghiệm về mổ nội soi. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 15 Hình 8. Phẫu thuật TME (Heald) Cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (Total mesorectal excision: TME)(4) Nguyên tắc cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (hình 8) Sau khi nghiên cứu về mạc treo trực tràng chúng ta biết đây là một túi kín và là nơi đầu tiên chứa hạch trong ung thư trực tràng vì thế có tác giả cho rằng ung thư trực tràng là loại ung thư nằm gọn trong ngăn. Nếu trong khi phẫu thuật chúng ta theo đúng mặt phẳng phẫu tích (holy plane của Heald) để cắt trọn mạc treo trực tràng không làm vỡ bao thì giảm nguy cơ tái phát tại chỗ rất nhiều (theo Fry 2008 tỷ lệ tái phát tại chỗ từ 30% giảm xuống còn 5%). Quan điểm cắt toàn bộ mạc treo trực tràng có thể áp dụng với phẫu thuật cắt trước thấp hoặc phẫu thuật Miles. Khác biệt giữa cắt trước thấp cổ điển và phẫu thuật TME Một số tác giả cổ điển sau khi xem xét mô tả của Heald đã kết luận rằng họ đã áp dụng kỹ thuật này từ lâu. Nhận xét này có thể gây ngộ nhận về TME. Sau đây là các khác biệt giữa cắt trước thấp cổ điển và cắt trước thấp có áp dụng quan điểm TME: Tránh bóc tách bằng tay (blunt dissection) vùng truớc xương thiêng vì hành động này dễ làm vỡ lớp bao ngoài của mạc treo trực tràng (cân riêng) khiến dễ tái phát tại chỗ. TME bao giờ cũng kèm với bảo tồn thần kinh tự chủ vùng chậu nên khi kẹp 2 cánh bên không nên kẹp quá xa thành trực tràng để bảo tồn thần kinh. Một số tác giả thấy động mạch trực tràng giữa nằm trong cánh bên thường kích thước không lớn nên chỉ cần cắt bằng dao điện hoặc dao siêu âm là đủ cầm máu. Mặc dù có nhiều hạch ở thành chậu nhưng việc nạo vét hạch xa hai bên không giúp tăng thời gian sống cũng như giảm tái phát tại chỗ. Mặt sau trực tràng điểm bóc tách xuống thấp hơn nơi cắt ruột. Đi xuống rất thấp, có thể xuống tận cơ nâng hậu môn. Keighley thì xuống đến đầu của xương cụt. Phẫu thuật viên vẫn nối rất thấp được thậm chí nối với ống hậu môn. Nhờ có stapler nên việc thực hiện cắt trước thấp dễ hơn ngày trước. Gần đây các tác giả mô tả kỹ thuật TME ngả hậu môn cho các bướu loại này (8). Hình 9. TME ngả hậu môn Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 16 Hình 10. Ranh giới giữa phần bóc tách ngả hậu môn và ngả bụng. Hình 11. Vị trí khâu túi. Hình 12. Bóc tách từ hậu môn lên trên. Hình 13. Kéo tuột đại tràng từ trên xuống. Hình 14. Cắt bỏ đoạn ruột có bướu. Hình 15. Khâu phần búa của stapler vào ruột. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 17 Hình 16. Khâu phần đe của stapler vào ruột. Hình 17. Ranh giới giữa phần bóc tách ngả bụng và ngả hậu môn. Nạo vét hạch bên (lateral lymph node dissection) Quan niệm này các tác giả phương tây không chấp nhận do các hậu chứng về niệu khoa và sinh dục. Tuy nhiên đây là phẫu thuật chuẩn tại Nhật(3). Các tác giả Nhật đã chứng minh rằng kỹ thuật này tránh được tái phát ở tiểu khung. Xạ trị và hóa trị Từ viết tắt của các phác đồ(10): FOLFOX: FOLinic acid, Fluorouracil và OXaliplatin FOLFIRI: FOLinic acid, Fluorouracil và IRInotecan CAPOX (XELOX) – CAPecitabine (XelodaTM ) and OXaliplatin. Trong vòng 25 năm qua việc điều trị ung thư trực tràng thay đổi rất nhiều. Nhiều bàn cải về vai trò của phẫu thuật, hóa trị, xạ trị nhất là thời điểm phối hợp các mô thức này với nhau. Mặc dù có nhiều nghiên cứu quảng bá cho việc áp dụng đa mô thức nhưng việc chọn bệnh nhân vẫn còn nhiều tranh cải. Tuy nhiên có thể tóm tắt như sau (2,10): Xạ trị mang nhiều lợi ích cho nhiều bệnh nhân và xạ trị tân hỗ trợ (trước mổ) tốt hơn xạ trị sau mổ. Xạ trị trước mổ (phối hợp với hóa trị) được dùng cho ung thư trực tràng xâm lấn tại chỗ (trong vòng 10 đến 15 cm cách bờ hậu môn, stage II hoặc hơn). Hóa trị sau mổ tốt cho ung thư trực tràng. Phối hợp xạ trị tân hỗ trợ (trước mổ) (4500 đến 5040 cGy) với truyền tĩnh mạch 5-FU-leucovorin, 5-FU đơn thuần hay capecitabine thường cho kết quả tuyệt vời (downstaging), giảm kích thước bướu và có thể cắt tận gốc bướu trong 20% các trường hợp. Chỉ có 10% là hóa xạ tân hỗ trợ cho đáp ứng hoàn tuàn và chúng ta không rõ trường hợp nào sẽ có kết quả như thế. Đây là điểm lưu tâm nhất của các tác giả trên thế giới. Liệu trình tốt nhất của tân hỗ trợ chúng ta không rõ. Ở Âu châu, sau đợt xạ trị ngắn ngày (25 Gy) thì bệnh nhân được phẫu thuật (cắt trước thấp hoặc phẫu thuật Miles) là phương pháp được áp dụng nhiều nhất(6). Tại Mỹ, ung thư stage II hoặc hơn được điều trị như sau: xạ - hóa tân hỗ trợ gồm xạ với liều 4500 đến 5040 cGy kèm với truyền phác đồ có 5- FU hoặc capecitabine uống(6). Xạ trong thời gian 5-6 tuần và phẫu thuật (cắt trước thấp hoặc phẫu thuật Miles, mổ mở hoặc mổ nội soi) 6 đến 10 tuần sau khi chấm dứt xạ trị. Ileostomy thường được thực hiện để che chở miệng nối và được đóng lại 10 tuần sau khi miệng nối lành. Xạ trị được dùng để diệt tế bào ung thư. Phối hợp với hóa trị khiến xạ trị hữu hiệu hơn. Điều trị tân hỗ trợ không thay thế được phẫu thuật. Bóc tách đúng lớp để lấy hết các bờ và lấy trọn mạch tân dịch có thể chứa tế bào ung thư. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 18 Cắt toàn bộ mạc treo trực tràng dùng cho ung thư trực tràng 1/3 giữa và 1/3 dưới. Với ung thư cách bờ hậu môn > 10 cm có thể cắt mạc treo trực tràng dưới bướu để còn mõm trực tràng nối với đại tràng phía trên. Nếu cắt toàn bộ mạc treo trực tràng và giữ cơ thắt thì đại tràng phải nối với hậu môn. Hình 18. Cách loại phối hợp hóa, xạ và phẫu thuật. Hình 19. Cách loại phối hợp hóa, xạ và phẫu thuật. Hóa trị FOLFOX (FOLinic acid, Fluorouracil và OXaliplatin)( 2,10). FOLFOX 4: gồm Oxiplatin 85mg/m IV trong 2 giờ, ngày 1 Leucovorin 400mg/m IV trong 2 giờ, ngày 1 và 2 5 F-U 400mg IV bolus, rồi 600mg/m trong 22 giờ, ngày 1 và 2. Lập lại mỗi 2 tuần. FOLFIRI: FOLinic acid, Fluorouracil và IRInotecan Irinotecan 180mg/m IV trong 2 giờ, ngày 1 Leucovorin 400mg/m trong 2 giờ, trước 5 F- U, ngày 1 và 2 5 F-U 400mg IV bolus, rồi 600mg/m trong 22 giờ, ngày 1 và 2. Lập lại mỗi 2 tuần. Liệu pháp đánh trúng đích (Targeted therapy)(2) Khi các nhà khoa học biết về các thay đổi về gene và protein trong các tế bào gây ra ung thư đại-trực tràng họ đã phát minh ra liệu pháp đánh trúng đích (targeted therapy). Các thuốc này tác dụng khác với thuốc hóa trị thông thường. Thuốc mới hoạt động trong khi thuốc cũ không có tác dụng và ít tai biến hơn. Thuốc có thể dùng chung với hóa trị thông thường hoặc dùng một mình khi hóa trị không còn tác dụng. Thuốc tác dụng trên việc tạo mạch Vascular endothelial growth factor (VEGF) là protein giúp bướu tạo thêm mạch (angiogenesis) để cấp máu cho bướu. Thuốc ức chế VEGF) có thể dùng cho một số ung thư đại tràng hay trực tràng và gồm có: Bevacizumab (Avastin), Ramucirumab (Cyramza), Ziv-aflibercept (Zaltrap). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 19 Các thuốc này truyền tĩnh mạch mỗi 2 đến 3 tuần, đa số là chung với hóa trị. Khi phối hợp với hóa trị thuốc có thể giúp bệnh nhân bị ung thư trực tràng tiến xa sống lâu hơn. Thuốc tác dụng trên EGFR Epidermal growth factor receptor (EGFR) là protein giúp cho tế bào ung thư phát triển. Loại này có rất nhiều trên bề mặt của tế bào ung thư. Thuốc có thể dùng cho một số trường hợp ung thư đại tràng hay trực tràng tiến xa và gồm có: Cetuximab (Erbitux) Pannitumumab (Vectibix) Cả 2 loại thuốc này được truyền tĩnh mạch mỗi tuần hoặc cách tuần. Các thuốc này không có tác dụng trên bướu có đột biến trên KRAS, NRAS hay BRAF. Thầy thuốc trước khi điều trị đều thử xem có các đột biến này hay không và chỉ dùng thuốc khi không có đột biến. Các thuốc đánh trúng đích khác Regorafenib (Stivarga) là loại thuốc đánh trúng đích loại Kinase inhibitor. Kinases là protein nằm trên hoặc ở gần mặt tế bào mang tín hiệu đến trung tâm kiểm soát tế bào. Regorafenib ức chế nhiều kinases protein khiến tế bào không phát triển và ức chế sự tạo mạch máu nuôi bướu. Ức chế các protein sẽ chận sự phát triển của bướu. Thuốc này dùng cho ung thư đại-trực tràng tiến xa khi các thuốc khác không còn hiệu lực nữa. Thuốc dùng dạng viên. Immune checkpoint inhibitors(1,5,7) Chốt kiểm miễn dịch (Immune Checkpoint)(5) Khi tế bào T bắt đầu tấn công, hệ miễn dịch sản xuất một loạt các phân tử tránh làm hại các mô bình thường. Các phân tử này là các chốt kiễm miễn dịch. Các tế bào ung thư cũng dùng các chốt miễn dịch để thoát khỏi tầm tay hệ miễn dịch. Các tế bào T trường hợp này để vuột tế bào ung thư. Các loại chốt kiểm chính Chốt kiễm CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte Antigen) hành xử như là cái nút vặn làm tê liệt các tế bào T khiến giảm thiểu đáp ứng miễn dịch. Từ năm 1996 Jim Allison khám phá và đề xuất khóa CTLA-4 nhằm điều trị ung thư. Chốt kiễm PD-1 (programmed cell death 1) trên mặt tế bào T được khám phá năm 2000. Đã có vài thuốc được chế tạo để vặn tắt PD-1 cho phép tế bào T tấn công khối bướu. Chốt kiễm PD-L1 (programmed cell death ligan 1) trên mặt tế bào ung thư đến gắn vào PD-1 khiến các tế bào T tránh không giết tế bào ung thư. Hầu hết các ung thư người biểu hiện PD-L1. Hình 20. Ức chế chốt kiễm miễn dịch Biểu hiện cao PD-L1 di với bệnh diễn tiến ác tiên lượng xấu và sống còn thấp. Ung thư đại tràng có biểu hiện cao PD-L1 đến 45%. Là dạng mới của Immunotherapy trong ngành ung bướu học. Đây là các thuốc giúp hệ thống miễn dịch nhận ra và diệt tế bào ung thư. Một phần quan trọng của hệ miễn dịch là khả năng không tấn công tế bào bình thường. Để làm việc đó hệ miễn dịch dùng các “checkpoint” proteins trên tế bào miễn dịch, tác dụng như một công tắc mở hay đóng hệ miễn dịch. Tế bào ung thư đôi khi dùng các checkpoint để giữ cho hệ miễn dịch không diệt chúng. Các thuốc này có nhiều hứa hẹn trong việc điều trị ung thư tiến xa và đang chờ FDA chuẩn thuận. Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 20 Các thuốc này được dùng cho bệnh nhân thất bại với hóa trị, hoặc bướu không mổ được, tái phát hoặc di căn. PD-1 inhibitors Pembrolizumab (Keytruda) và nivolumab (Opdivo) là thuốc cản PD-1, một protein cản tế bào T của hệ miễn dịch tấn công các tế bào khác trong cơ thể. Khi cản PD-1, thuốc sẽ khiến hệ miễn dịch tấn công tế bào ung thư. Các thuốc này được truyền tĩnh mạch mỗi 2 hay 3 tuần. Một số hiếm trường hợp thuốc quá đà làm hệ miễn dịch tấn công trên các cơ quan khác như phổi, ruột, gan, các tuyến tiết hormone, thận và các cơ quan khác có thể gây tử vong. CTLA-4 inhibitors Ipilimumab (Yervoy) là một thuốc khác kích hoạt hệ miễn dịch nhưng qua cơ chế ức chế đích CTLA-4, một protein khác trên tế bào T để kiểm soát hoạt động của tế bào này. Thuốc này không dùng một mình mà dùng kèm với nivolumab (Opdivo). Thuốc được truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần và trong 4 liệu trình. Cũng giống như thuốc ức chế CD-1, thuốc này hay xảy ra tai biến gây chết người hơn CD-1. Khi xảy ra tai biến thì phải dùng corticosteroids liều cao để ức chế hệ miễn dịch. Điều trị ung thư trực tràng theo stage(9) Trước khi điều trị cần đánh giá giai đoạn bướu bằng siêu âm qua nội soi trực tràng để xác định T và N. Siêu âm cho biết độ xâm lấn theo chiều sâu nhưng không đánh giá chính xác tình trạng hạch. Tuy nhiên siêu âm thường giúp phẫu thuật viên chọn phương pháp điều trị. Stage 0 (Tis, N0, M0) U tuyến nhung mao (villous adenoma) có ung thư in situ (high- grade dysplasia) lý tưởng nhất là cắt tại chỗ. Chỉ cần cắt cách bướu 1 cm là đạt yêu cầu. Hiếm khi phải cắt tận gốc trừ khi qua ngả hậu môn không thể cắt hết bướu (bướu lớn và nằm cả vòng trực tràng). Stage I (T1-2, N0, M0) Ung thư trực tràng khu trú. Ung thư xâm lấn ở đầu políp ít có khả năng di căn (<1%). Cắt trọn políp là đủ. Mặc dù cắt tại chỗ được áp dụng cho políp không cuống nhỏ uT1N0 và uT2N0 cho ung thư trực tràng nhưng tỷ lệ tái phát tại chỗ lần lượt là 20 và 40%. Vì thế, nếu thể trạng bệnh nhân tốt chúng ta nên mổ rộng. Giải phẫu bệnh không thuận lợi và bướu nằm ở 1/3 xa của trực tràng thì rất dễ tái phát. Ở bệnh nhân nhiều nguy cơ khi mổ và ở người từ chối làm hậu môn nhân tạo chúng ta có thể cắt bướu tại chỗ nhưng phải dùng hóa trị và xạ trị hỗ trợ để giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ. Stage II (T3-4, N0, M0) Ung thư trực tràng khu trú. Bướu trực tràng có kích thước lớn rất dễ tái phát tại chỗ. Có 2 trường phái về việc xử trí tái phát tại chỗ. Một trường phái cổ vũ hoàn chỉnh kỹ thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng (TME) thì sẽ không cần hóa trị – xạ trị để kiểm soát tình trạng tái phát tại chỗ sau khi cắt các ung thư trực tràng ở giai đoạn I, II và III. Trường phái thứ nhì cho rằng ung thư trực tràng ở giai đoạn II và III cần có hóa trị – xạ trị hỗ trợ. Các tác giả này cho rằng xử trí như thế trước hoặc sau mổ đều giúp giảm tái phát tại chỗ và kéo dài tuổi thọ của bệnh nhân. Việc hỗ trợ trước mổ làm bướu nhỏ lại khiến nhiều khả năng cắt bỏ được, tăng khả năng giữ lại cơ thắt hậu môn và ít gây tổn thương ruột non. Bất lợi của phác dồ này là làm khó lành sẹo, gây xơ hóa vùng chậu khiến dễ bị biến chứng sau mổ. Xạ trị sau mổ tránh được ác biến chứng của xạ trị trước mổ. Tuy nhiên, nếu bướu lớn quá lan qua cơ quan khác và khi bướu nằm thấp quá sẽ cắt khó nếu không có xạ trị trước mổ và phải cắt rộng hơn. Ung thư giai đoạn T4 cần điều trị hỗ trợ trước mổ (neoadjuvant) sau đó mổ cắt tận gốc khối ung thư kèm các cơ quan kề bên. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Tổng Quan Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 21 Stage III (mọi T, N1, M0) Di căn hạch. Ngày nay nhiều phẫu thuật viên khuyến cáo nên dùng hóa và xạ điều trị hỗ trợ trước hoặc sau khi mổ các ung thư trực tràng đã có di căn hạch. Thuận lợi và bất lợi cũng tương tự như ung thư ở giai đoạn II. Nên dùng hỗ trợ trước mổ sau đó mổ cắt bướu tận gốc. Một số phẫu thuật viên tin rằng cắt toàn bộ mạc treo trực tràng sẽ không cần điều trị hỗ trợ để kiểm soát tái phát tại chỗ. Stage IV (mọi T, mọi N, M1) Di căn xa. Tương tự như ung thư đại tràng ở giai đoạn III, thời gian sống sót của bệnh nhân rất ngắn. Di căn gan đơn độc có thể cắt được cho các trường hợp chọn lọc rất hiếm. Đa số các trường hợp chúng ta chỉ mổ tạm. Có thể cắt tận gốc nhằm giảm đau, cầm máu hoặc giảm cảm giác mót cầu như đoạn chậu hoặc cắt bỏ xưong cùn (sacrectomy). Tuy nhiên nên tránh các phẫu thuật này vì tỷ lệ biến chứng và tỷ lệ tử vong cao. Các biện pháp như đốt điện, xạ trị trong hay cắt bướu bằng laser có khi hũu hiệu để cầm máu hoặc để điều trị tắc ruột. Đặt stent trong lòng ruột có lợi khi ung thư nằm ở phần trên trực tràng. Đối với phần dưới thì thủ thuật này thường gây đau và gây cảm giác mót cầu. Có khi phải làm hâu môn nhân tạo khi bệnh nhân bị tắc ruột. KẾT LUẬN Ngày nay điều trị ung thư trực tràng có nhiều tiến bộ. Phẫu thuật Miles đang giảm dần ưu thế. Phẫu thuật cắt trước thấp kèm cắt toàn bộ mạc treo trực tràng càng ngày càng được áp dụng nhiều nhất là khi có sự xuất hiện của stapler. Các nghiên cứu gần đây nhận thấy cắt mạc treo trực tràng qua ngả hậu môn là kỹ thuật an toàn và khả thi có nhiều hứa hẹn. Phẫu thuật nạo hạch bên là phẫu thuật chuẩn tại Nhật nhưng không được phương tây ưa chuộng. Hóa-xạ tân hỗ trợ được phương tây áp dụng thường xuyên. Hóa trị có nhiều tiến bộ với hóa trị thông thường, các thuốc đánh trúng đích và nhất là xuất hiện các thuốc chống chốt kiểm miễn dịch (đang chờ FDA phê chuẩn). Nhờ các tiến bộ nói trên người bị ung thư trực tràng hưởng được việc điều trị tốt hơn thập niên trước. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ahmed M (2018). “Checkpoint Inhibitors: What gastroenterologists need to know”. World J Gastroenterol, 28:5433- 5438. 2. American Cancer Sociaty (2016). “Treating colorectal cancer”. URL: https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal- cancer/treating.html. 3. Fujita Sh, Kotake (2015). “Lateral Lymph Node dissection”. In: Longo WE et al (eds): Modern Management of Cancer of the rectum, pp.187. Springer, Philadelphia, PA. 4. Heald RJ, Goligher JC (1996). “Anterior resection of the rectum”. In: Carter D et al (eds): Atlas of General Surgery, 3 rd ed, pp.766- 781. Chapman & Hall Medical. 5. Kourie HR et al (2017). “Checkpoint inhibitors in gastrointestinal cancers: Expectations and reality”. World J Gastroenterol, 7:3017- 3021. 6. Mahmoud NN et al (2017). Colon and Rectum. In: Townsend CM et al (eds), Sabiston Textbook of Surgery. The Biological Basis of Modern Surgical Practice, 20th ed, pp.2403. Elsevier, Philadelphia, PA. 7. Nguyễn Chấn Hùng, Phạm Xuân Dũng, Đặng Huy Quốc Thịnh (2018). “Ức chế chốt kiểm trong liệu pháp miễn dịch ung thư”. Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 4:pp 1-5. 8. Veltcamp HM et al (2015). “Transanal total mesorectal excision for rectal carcinom: short-term outcomes and experience after 80 cases”. Surg Endosc, 30(2):464-470. 9. Williams NS et al (2008). “Carcinoma Rectum” In: pp. Bailey & Love’s Shirt Practice of Surgery, 25th ed, pp.1230-1239. Hodder Arnold, London. 10. Yamashita K et al (2018). “Recent advances in neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: Future perspectives. Review Article”. Ann Gastroenterol Surg, pp.1-10. Ngày nhận bài báo: 12/02/2019 Ngày bài báo được đăng: 20/04/2019