Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và PHARMACOPHORE trên các chất ức chế CYTOCHROM P450 2C9

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 736 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN VÀ PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ CYTOCHROM P450 2C9 Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo* TĨM TẮT Mở đầu: Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hố phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hĩa bởi CYP 3A4, 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đĩ, việc xây dựng các mơ hình dự đốn sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 2C9 cần được thực hiện. Mục tiêu: Hai phương phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR) và pharmacophore được sử dụng để xây dựng mơ hình phân biệt và dự đốn hoạt tính ức chế CYP 2C9. Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 139 chất với hoạt tính ức chế CYP 2C9 được sử dụng để xây dựng mơ hình QSAR nhị phân. Mơ hình 3D pharmacophore cho các chất ức chế CYP 2C9 được tiến hành xây dựng. Kết quả: Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mơ hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất được thử nghiệm cĩ khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và khơng cĩ khả năng ức chế CYP 2C9. Tập hợp các chất được phân phối ngẫu nhiên hoặc đa dạng thành tập huấn luyện (80%) để xây dựng mơ hình và tập kiểm tra (20%) để đánh giá mơ hình. Mơ hình QSAR nhị phân trên 7 thơng số mơ tả theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên cĩ độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chi đa dạng, mơ hình cĩ độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86. Mơ hình pharmacophore của các chất ức chế CYP 2C9 gồm 4 điểm (2 nhĩm kỵ nước và nhĩm nhận liên kết hydro) cĩ độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73. Kết luận: Các mơ hình dự đốn được xây dựng cĩ độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các chất cĩ hoạt tính ức chế CYP 2C9 và các chất khơng cĩ hoạt tính ức chế CYP 2C9 một cách chính xác. Từ khĩa: CYP 2C9, BQSAR, QSAR nhị phân, 3D-Pharmacophore. ABSTRACT BINARY QSAR AND 3D PHARMACOPHORE FOR CYTOCHROME P450 2C9 INHIBITORS Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 736-740 Introduction: These cytochrome P450 (CYP 450) enzymes form a family of heme proteins that metabolize most of the drugs currently on the market. About 75% of the marketed drugs are metabolized by CYP 3A4, 2D6 and 2C9. Therefore, the drugs interactions, especially the interaction with CYP P450 is interested by scientists. The development of predictive models for the interaction of drugs with CYP 2C9 should be considered. Objective: Two methods namely Binary QSAR (BQSAR) and 3D pharmacophore were used in this study to develop the classification models to clasify and predict CYP 2D6 inhibitory activity. *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482 Email: tranthanhdao@uphcm.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 737 Materials - Methods: A total of 139 substances with CYP 2C9 inhibitory activities were used to develop the BQSAR model. The 3D pharmacophore models for CYP 2C9 inhibitors were created. Results: The database collected for the development of the BQSAR models includes 79 CYP 2C9 inhibitors and 60 CYP 2C9 substrates consider as non-inhibitors. A set of randomly and diversity distributed substances into a training set (80%) for model building and a test set (20%) for model evaluation. BQSAR models with randomly distribution based on 7 molecular descriptors were obtained with the accuracy of 0.74 ; 0.71 for train and test set, respectively. For the diversity distribution, the accuracy of the test set of 0.78, the train set of 0.69 were created. The 3D pharmacophore model of CYP 2D6 inhibitors consists of four features including 2 hydrophobics and 2 H-bond acceptors was resulted in the precision and accuracy values of 0.74 and 0.73, respectively. Conclusion: Prediction models were indicated high sensitivity and specificity in order to precisely classify between CYP 2C9 inhibitors and non-inhibitors. KeywordS : CYP 2C9, BQSAR, Binary QSAR, 3D-Pharmacophore MỞ ĐẦU Việc nghiên cứu ra một dược chất mới phải mất từ 12-15 năm và tiêu tốn khoảng 600- 900 triệu đơ la Mỹ, tuy nhiên, sau khi thuốc ra thị trường thị buộc phải thu hồi do những tương tác nghiêm trọng(16). Đa số các trường hợp tương tác thuốc này cĩ liên quan đến các cytochrom P450 (CYP 450), hệ thống enzym đĩng vai trị chủ yếu trong chuyển hố pha I các chất ngoại sinh đưa vào cơ thể(9). CácCYP 450 này tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hố phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Cĩ hơn 50 enzym CYP 450, tuy nhiên, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, và CYP3A5 tham gia chuyển hĩa hơn 90% các thuốc trên thị trường (khoảng 75% các thuốc được chuyển hĩa bởi CYP3A4, 2D6 và 2C9)(3,5). Chính vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học rất quan tâm(1,5). Song song với quá trình chọn lọc các hợp chất dựa trên hoạt tính dự đốn, việc xây dựng các mơ hình để dự đốn sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 cũng cần được quan tâm nhằm sàng lọc trước và loại bỏ các chất cĩ khả năng tương tác với CYP 450(14). Thực hiện nghiên cứu này nhằm tránh thiệt hại cĩ thể xảy ra khi phân tử bị ngừng phát triển ở giai đoạn cuối của quá trình phát triển thuốc từ đĩ, giúp làm giảm đáng kể chi phí do giảm nguy cơ thất bại. Trong nghiên cứu này, dược tin học (pharmacoinformatics) được ứng dụng để xây dựng mơ hình phân loại và dự đốn hoạt tính ức chế protein CYP450 của các hợp chất hĩa học. Hai phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR hay Binary QSAR) và 3D pharmacophore được sử dụng trong đề tài này để xây dựng mơ hình phân biệt và dự đốn hoạt tính ức chế CYP 2C9. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Xây dựng mơ hình QSAR nhị phân Dựa trên tài liệu tham khảo từ các bài báo khoa học, xác định các chất cần đưa vào để xây dựng mơ hình. Các hợp chất này được thử hoạt tính bằng nhiều phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) khác nhau chủ yếu ở nguồn enzym và loại cơ chất sử dụng.(1,5,7,8,10-13,15,16) Tập dữ liệu ban đầu gồm cĩ: các chất cĩ hoạt tính ức chế trung bình tới mạnh, loại bỏ các chất ức chế yếu; mẫu so sánh là các cơ chất khơng cĩ hoạt tính ức chế. Số lượng các chất được sử dụng để làm cơ sở dữ liệu xây dựng mơ hình ức chế các CYP 2C9, bao gồm 79 chất ức chế và 60 chất khơng ức chế CYP 2C9. Cấu trúc hĩa học các chất được tối thiểu hĩa năng lượng và tính tốn thơng số mơ tả phân tử thơng qua phần mềm MOE 2008.10 (www.chemcomp.com). Nghiên cứu này xây dựng mơ hình tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc 2D nên việc tính Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 738 tốn chỉ giới hạn trong nhĩm thơng số mơ tả 2D. Để tính tốn thơng số mơ tả phân tử, trước hết, các cấu trúc 2D phải được đưa vào xử lý bằng phần mềm MOE: tiến hành tối thiểu hĩa năng lượng (Enermy minimize) để loại bỏ các sai sĩt khi xây dựng cấu trúc và đảm bảo tính chính xác. Tập dữ liệu phân thành 2 loại là cĩ ức chế và khơng cĩ ức chế, quy ước chất cĩ tính ức chế nhận giá trị là 1 và chất khơng cĩ tính ức chế nhận giá trị là 0. Sử dụng phần mềm MOE tính tốn các thơng số mơ tả. Trong nghiên cứu này, cơ sở dữ liệu ban đầu được chia theo 2 phương pháp: phương pháp phân phối ngẫu nhiên (Random) và phương pháp phân phối đa dạng (Diverse). Chia tỉ lệ thơng số mơ tả là một bước quan trọng trước khi xây dựng mơ hình, phương pháp chia tỉ lệ khoảng được áp dụng trong nghiên cứu này(2). Các thơng số mơ tả được chia tỉ lệ trong khoảng [0, 1] bằng cơng cụ Normalize trong phần mềm RapidMiner. Phần mềm MOE tính được 184 thơng số mơ tả và tiến hành lựa chọn thơng số mơ tả. Đầu tiên, các thơng số được loại thơ bằng phần mềm Microsoft Excel và RapidMiner 5.2 dựa trên các tiêu chí: (i) loại các thơng số cĩ > 50% giá trị bằng 0; (ii) lọc các thơng số cĩ độ lệch chuẩn bằng 0; các nhĩm thơng số cĩ hệ số tương quan với nhau ≥ 0,80 được loại bớt và chỉ giữ lại một thơng số ngẫu nhiên. Sau đĩ, sử dụng phần mềm Weka 3.6 với chiến thuật tìm kiếm lấy thêm kết hợp với MS excell 2007 để lựa chọn các thơng số mơ tả phù hợp nhất cho việc xây dựng mơ hình. Sử dụng các thơng số mơ tả được lựa chọn sau quá trình chọn lọc, mơ hình BQSAR xây dựng trên tập huấn luyện bằng cơng cụ QuaSAR – Model (phương pháp Binary) của MOE. Trong nghiên cứu này, các cơ sở dữ liệu được phân chia đa dạng và phân chia ngẫu nhiên thành tập huấn luyện và tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20. Tập huấn luyện được sử dụng để xây dựng mơ hình, tập kiểm tra được sử dụng để đánh giá khả năng dự đốn của mơ hình. Xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore Cấu trúc tinh thể của CYP 2C9 đã được xác định và cĩ cấu trúc khoang gắn kết rộng và cĩ thể thay đổi tùy theo cơ chất gắn kết(3,4,6,8,13,14). Do đĩ, nghiên cứu này sử dụng phương pháp 3D-pharmacophore dựa trên ligand. Số lượng các chất được sử dụng để làm cơ sở dữ liệu xây dựng mơ hình ức chế các CYP 2C9, bao gồm 79 chất ức chế và 60 chất khơng ức chế CYP 2C9. Sau đĩ, cơng thức phân tử của các chất này đươc vẽ bằng phần mềm ChembioDraw Ultra 11. Sử dụng phần mềm MOE để tối thiểu hĩa năng lượng với thơng số tối thiểu là Gradient năng lượng=0,0001. Các chất được lựa chọn để xây dựng mơ hình cần cĩ các yêu cầu: (i) Cĩ hoạt tính ức chế từ trung bình mạnh; (ii) Cĩ cấu trúc hĩa học khác nhau. Các chất sử dụng xây dựng mơ hình trình bày ở bảng 1. Sử dụng cơng cụ pharmacophore elucidation để tìm pharmacophore, lựa chọn thơng số như sau: (i) sự chồng phủ các phân tử cĩ hoạt tính (active coverage) 0,9; (ii) khơng gian truy vấn (Query spacing) 0,6; (iii) Giới hạn số điểm truy vấn (feature limit) 4; (iv) Mốc truy vấn (query cluster) 1,25. KẾT QUẢ Mơ hình QSAR nhị phân Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mơ hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất được thử nghiệm cĩ khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và khơng cĩ khả năng ức chế CYP 2C9. Mơ hình được xây dựng với 7 thơng số mơ tả: a_nO, vsa_other, PEOE_VSA-6, b_1rotN, PEOE_VSA+2, balabanJ, GCUT_PEOE_2 (chi tiết về thơng số mơ tả tham khảo tại www.chemcomp.com và kết quả được trình bày ở Bảng 1. Theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên 5 lần cho mơ hình cĩ độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chia đa dạng, độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 739 Bảng 1. Mơ hình BQSAR phân loại các chất ức chế CYP 2C9 Kết quả Độ đúng của mơ hình Độ đúng trên các chất (+) (độ nhạy) Độ đúng trên các chất (-) (độ đặc hiệu) Độ chính xác trên các chất (+) Độ chính xác trên các chất (-) Hệ số tương quan Matthe w GH Score Phân chia ngẫu nhiên Tập kiểm tra 0,71 0,64 0,81 0,80 0,67 0,46 0,73 Tập huấn luyện 0,80 0,76 0,84 0,87 0,73 0,60 0,80 Phân chia đa dạng Tập kiểm tra 0,79 0,64 0,93 0,90 0,72 0,60 0,80 Tập huấn luyện 0,81 0,80 0,83 0,86 0,75 0,62 0,81 Mơ hình 3D-Pharmacophore Mơ hình pharmacophore của các chất ức chế 2C9 xây dựng từ các chất trình bày ở Bảng 2 bao gồm fluconazol, amiodaron, oxandrolon, miconazol. Mơ hình pharmacophore 4 điểm bao gồm 2 nhĩm kỵ nước (2 Hyd) và 2 nhĩm nhận liên kết hydro (2 Acc2) thu được cho kết quả tốt và trình bày ở Hình 1. Mơ hình cĩ độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73 và kết quả của mơ hình 3D Pharmacophore trình bày ở Bảng 3. Trong các nghiên cứu đã cơng bố cho rằng các chất ức chế 2C9 đều cĩ tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, cĩ bề mặt thân nước rộng, và cĩ nhiều nhĩm nhận liên kết hydro(3,8,13). Mơ hình 3D pharmacophore xây dựng được phù hợp với những thơng tin này. Bảng 2. Các chất dùng xây dựng mơ hình pharmacophore các chất ức chế 2C9 STT Tên chất Hoạt tính 1 Fluconazol Mạnh 2 Amiodaron Mạnh 3 Oxandrolon Trung bình 4 Miconazol Trung Bình Bảng 3. Mơ hình pharmacophore các chất ức chế CYP 2C9 Nội dung Mơ hình Pharmacophore 2C9 Số chất (+) cho kq (+) 55 Số chất (+) cho kq (-) 20 Số chất (-) cho kq (-) 46 Số chất (-) cho kq (+) 15 Tổng số các chất 75(+); 61(-); 136 Độ đúng của mơ hình 0,74 Độ đúng trên các chất (+) (độ nhạy) 0,73 Độ đúng trên các chất (-) (độ đặc hiệu) 0,75 Độ chính xác trên các chất (+) 0,79 Độ chính xác trên các chất (-) 0,70 Hệ số tương quan Matthew 0,49 GH Score 0,74 Hình 1. Mơ hình 3D Pharmacophore các chất ức chế CYP 2C9 BÀN LUẬN Mơ hình BQSAR, độ đúng của mơ hình chia theo phương pháp ngẫu nhiên là 0,71 với tập kiểm tra và 0,80 với tập huấn luyện, nhìn chung với kết quả này mơ hình cĩ giá trị trong dự đốn. Đặc biệt mơ hình cĩ độ đặc hiệu và độ chính xác trên các chất dương tính khá cao, độ đặc hiệu là 0,81 trên tập kiểm tra và 0,84 trên tập huấn luyện, độ chính xác trên các chất dương tính là 0,80 trên tập kiểm tra và 0,87 trên tập huấn luyện. Theo phương pháp phân phối đa dạng, độ đúng của mơ hình là 0,79 trên tập kiểm tra và 0,81 trên tập huấn luyện. Đặc biệt độ đặc hiệu và độ chính xác trên các chất dương tính cho kết quả cao, độ đặc hiệu là 0,93 trên tập kiểm tra và 0,83 trên tập huấn luyện, độ chính xác trên các chất dương tính là 0,90 trên tập kiểm tra và 0,86 trên tập huấn Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Chuyên Đề Dược 740 luyện. Mơ hình 3D pharmacophore cho kết quả cao, trong các nghiên cứu cho rằng các chất ức chế 2C9 đều cĩ tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, cĩ bề mặt thân nước rộng, và cĩ nhiều nhĩm nhận hydro(3,8,13), mơ hình tạo ra phù hợp với những hiểu biết này, mơ hình cĩ 2 nhĩm nhận hydro và 2 nhĩm kị nước. Các phương pháp đánh giá mơ hình như các phép đánh giá nội, đánh giá ngoại trên tập kiểm tra, các phép kiểm thống kê, các mơ hình BQSAR và 3D pharmacophore được xây dựng đã cho thấy cĩ khả năng dự đốn được hoạt tính ức chế các CYP 2C9 với độ đúng và độ chính xác khá cao. Các mơ hình này đều thể hiện được các đặc điểm cơ bản trong cấu trúc của các CYP 2C9 và khơng cĩ sự mâu thuẫn với các cơng trình nghiên cứu đã được xuất bản về đặc điểm cấu trúc của các CYP 2C9. Đề tài bước đầu đã cĩ những kết quả nhất định đĩng gĩp những nỗ lực dự đốn sớm các tương tác ức chế của các hoạt chất với CYP P450 đăc biệt là CYP 2C9 giúp tiết kiệm thời gian và chi phí trong quá trình phát triển thuốc mới. KẾT LUẬN Các mơ hình dự đốn được xây dựng cĩ độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các chất cĩ hoạt tính ức chế CYP 2C9 và các chất khơng cĩ hoạt tính ức chế CYP 2C9 một cách chính xác. Kết quả 5 lần đánh giá chéo của mơ hình Binary-QSAR với 7 thơng số mơ tả cho kết quả với độ chính xác của tập kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo phương pháp đa dạng cĩ độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86. Mơ hình pharmacophore của các chất ức chế 2C9 gồm 4 nhĩm: 2 Hyd, 2 Acc2 và cĩ độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arimoto R (2006). Computational Models for Predicting Interactions with Cytochrome p450 Enzyme. Cur Top Med Chem, 6: 1609-1618. 2. Demel MA, Janecek AGK, Thai K-M, et al. (2008). Predictive QSAR Models for Polyspecific Drug Targets: The Importance of Feature Selection. Current Computer- Aided Drug Design, 4: 91-110. 3. Flanagan JU, McLaughlin LA, Paine MJ, et al., Wolf CR (2003). Flanagan JU, M.L., Paine MJI, Sutcliffe MJ, Roberts GCK, et al, Role of conserved Asp293 of cytochrome P450 2C9 in substrate recognition and catalytic activity. Biochem J., 370(Pt 3):921-926. 4. Haining RL, Jones JP, et al. (1999) Enzymatic determinants of the substrate specificity of CYP2C9: role of B’-C loop residues in providing the pi-stacking anchor site for warfarin binding. Biochemistry 38: 3285– 3292. 5. Hammann F, Gutmann H, Baumann U, Helma C, Drewe J (2009). Classification of cytochrome p(450) activities using machine learning methods. Mol Pharm, 6(6):1920-6. 6. Klose TS, Ibeanu GC, Ghanayem BI, et al. (1998). Identification of residues 286 and 289 as critical for conferring substrate specificity of human CYP2C9 for diclofenac and ibuprofen. Arch Biochem Biophys, 357: 240–248. 7. Kriegl JM, Eriksson L, Arnhold T, Beck B, Johansson E, Fox T (2005). Multivariate modeling of cytochrome P450 3A4 inhibition. Eur J Pharm Sci, 24(5):451-63. 8. Liu R, Lyu X, Batt SM, et al. (2017). Determinants of the Inhibition of DprE1 and CYP2C9 by Antitubercular Thiophenes. Angew Chem Int Ed Engl. 56:13011-13015. 9. Lynch T (2007). The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects. Am Fam Physician, 76(3): 391-396. 10. Nembri S, Grisoni F, Consonni V, et al. R (2016). In Silico Prediction of Cytochrome P450-Drug Interaction: QSARs for CYP3A4 and CYP2C9. Int J Mol Sci, 17(6). pii: E914. 11. Preissner S, Dunkel M, Senger C, et al. (2010). SuperCYP: a Comprehensive Database on Cytochrome P450 Enzymes Including a Tool for Analysis of Cyp-Drug Interactions. Nuc Acids Res, 38: D237-D243. 12. Rettie AE, Jones JP (2005). Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: Drug-Drug Interactions and Pharmacogenetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45: 477-494. 13. Ridderstrưm M, Masimirembwa C, Trump-Kallmeyer S, et al. (2000). Arginines 97 and 108 in CYP2C9 are important determinants of the catalytic function. Biochem. Biophys. Res Commun, 270: 983-987. 14. Sun H (2010). Structure-based drug metabolism predictions for drug design. Chem Biol Drug Des, 75: 3-17. 15. Terfloth L, Bienfait B, Gasteiger J (2007). Ligand-based models for the isoform specificity of cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 substrates. J Chem Inf Model, 47(4):1688-701. 16. Yap CW, Chen YZ (2005). Prediction of Cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 Inhibitors and Substrates by Using Support Vector Machines. Chem. Inf. Model., 45 (4), 982–992 Ngày nhận bài báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dược 741 THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CĨ KHẢ NĂNG GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh* TĨM TẮT Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 cĩ vai trị quan trọng trong phản ứng viêm và miễn dịch. Hiện nay chỉ cĩ 3 thuốc cĩ tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều cĩ cấu trúc protein. Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ cĩ khả năng ức chế hoạt động của IL-1β. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein mã PDB 9ilb. Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mơ tả phân tử docking được sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra các chất tiềm năng nhất. Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mơ hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β. Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số chức năng và chọn ra 5 chất cĩ điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí. Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014. Kết luận: Các mơ hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành cơng các chất cĩ tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β. Các mơ hình cĩ thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mơ phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro để tìm ra các chất cĩ hoạt tính thực sự. Từ khĩa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử. ABSTRACT DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 741-746 Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is an important mediator of inflammatory response and immune response. There are three approved protein structure-based drugs inhibiting IL-1β. This study aimed at discovering small-molecule inhibitors impeding IL-1β activity. Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb. 3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing 7.616 compounds. The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential compounds for IL-1β inhibitory activity. Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of which were found to bind to site A and site B, respectively. Molecular docking resulted in the selection of 5 high docking score compounds. Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710, *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh **Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn