Kháng nguyên HLA-DR2 trên bệnh nhân lupus đỏ hệ thống

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 88 KHÁNG NGUYÊN HLA-DR2 TRÊN BỆNH NHÂN LUPUS ĐỎ HỆ THỐNG Phạm Thị Uyển Nhi*, Lê Thái Vân Thanh**, Văn Thế Trung** TÓM TẮT Mở đầu: Vai trò của hệ gen HLA-DR trên bệnh lupus đỏ hệ thống đã được nghiên cứu trong nhiều thập kỷ nay. Gần đây, người ta nhận thấy rằng kháng nguyên HLA-DR2 là một trong các gen chỉ điểm có vai trò tiềm năng trong việc chẩn đoán và tiên lượng bệnh lupus đỏ hệ thống. Hơn thế nữa, một số nghiên cứu chỉ ra kháng nguyên HLA-DR2 cũng có thể liên quan tới biến chứng thận trong bệnh lupus. Mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa kháng nguyên HLA-DR2 và bệnh lupus đỏ hệ thống cũng như như mối liên quan giữa kháng nguyên HLA-DR2 với tổn thương thận do lupus. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Bệnh nhân lupus đỏ hệ thống được chẩn đoán theo một trong hai tiêu chuẩn ACR 1997 và SLICC 2012. Nhóm chứng có độ tuổi và giới tính tương đồng nhóm bệnh. Chúng tôi thu thập mẫu máu ở cả hai nhóm để xét nghiệm tìm kháng nguyên HLA-DR2 bằng phương pháp PCR. Chúng tôi so sánh tỉ lệ kháng nguyên HLA-DR2 giữa nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống và nhóm chứng để tìm mối liên quan. Đồng thời, chúng tôi cũng so sánh tỉ lệ HLA-DR2 giữa nhóm bệnh lupus đỏ hệ thống có biến chứng thận và nhóm chứng, giữa nhóm lupus đỏ hệ thống có và không có biến chứng thận để xác định mối liên quan. Kết quả: Chúng tôi đã thu thập được 80 bệnh nhân (74 nữ và 6 nam) và 30 người ở nhóm chứng trong nghiên cứu này. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có sự gia tăng cao có ý nghĩa thống kê giữa tỉ lệ kháng nguyên HLA-DR2 ở nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống so với nhóm chứng (51,2% ở nhóm bệnh và 20% ở nhóm chứng, P = 0,003, OR = 4,205). Khi phân tích mối liên quan trên nhóm bệnh lupus đỏ hệ thống có biến chứng thận, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ kháng nguyên HLA-DR2 tăng cao hơn hẳn so với nhóm chứng (61,8% và 20%, P=0,000, OR = 6,476). Từ đó, chúng tôi phân tích riêng giữa hai nhóm bệnh lupus đỏ hệ thống có và không có biến chứng thận, kết quả cho thấy tỉ lệ giữa hai nhóm này khác biệt có ý nghĩa thống kê (61,8% và 28%, P = 0,005, OR = 4,163). Kết luận: Kháng nguyên HLA-DR2 liên quan với bệnh lupus đỏ hệ thống cũng như biến chứng thận. Chúng tôi cho rằng các bác sĩ lâm sàng có thể xem xét thực hiện xét nghiệm tìm kháng nguyên HLA-DR2 để hỗ trợ chẩn đoán cũng như tiên lượng diễn tiến thành biến chứng thận của bệnh lupus đỏ hệ thống. Từ khóa: Kháng nguyên HLA-DR2, lupus đỏ hệ thống, biến chứng thận, yếu tố gen. ABSTRACT ANALYZING HLA-DR2 ANTIGEN IN VIETNAMESE PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS Pham Thi Uyen Nhi, Le Thai Van Thanh, Van The Trung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 22 - No 1- 2018: 88 - 93 Background: The role of HLA-DR in systemic lupus erythematosus (SLE) has been widely researched for decades. Recently, HLA-DR2 has been found that there was the potential to be one of the genetic marker for diagnosis and prediction for SLE. In addition, HLA-DR2 also has a significant association with renal disorder of lupus. * Bệnh viện Da Liễu Tp. Hồ Chí Minh ** Bộ môn Da liễu ĐH Y Dược TP. HCM Tác giả liên lạc: TS. BS. Văn Thế Trung ĐT: 0908282705 Email: [email protected] Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học 89 Aim: To clarify the association between genetic marker HLA-DR2 and SLE as well as SLE with renal disorder. Methods: Vietnamese patients were diagnosed with SLE according to the ACR 1997 and/or SLICC 2012 and healthy controls, ethnically, agedly and sexually were matched with lupus patients. Two groups were collected blood samples to determine HLA-DR2 antigen by using PCR technique based on commercially obtained antisera defining DR1-DRw10. We compared frequency of HLA-DR2 between the SLE patients and the controls. We also compared SLE patients with renal disorder and the controls, SLE patients with and without renal disorder. Results: Eighty patients (74 females and 6 males) and thirty controls were collected in our study. There was a significantly higher frequency of HLA-DR2 prevalence in patients with SLE versus the control (51.2% in SLE versus 20% in control, P=0.003, OR = 4.205). Analyzing the HLA-DR2 allele distribution in SLE patients with renal disorder revealed that HLA-DR2 frequency was enormously increased when compared with controls (61.8% versus 20%, P=0.000, OR = 6.476). Interestingly, there was a significant difference in HLA-DR2 allele distribution between the SLE patients with and without renal disorder (61.8% versus 28%, P = 0.005, OR = 4.163). Conclusions: HLA-DR2 antigen associated with SLE and renal disorder. We suggest that the clinicians should consider HLA-DR2 antigen test for supporting diagnosis as well as prognosis renal disorder. Keywords: HLA-DR2, systemic lupus erythematosus, renal disorder, genetic factor MỞ ĐẦU Lupus ban đỏ hệ thống là một trong những bệnh viêm tự miễn mãn tính gây tổn thương đa cơ quan(12). Cơ chế bệnh sinh của bệnh phức tạp, đến nay vẫn còn nhiều cơ chế chưa được hiểu rõ. Nhiều nghiên cứu đã tìm ra được các gen nhạy cảm với bệnh, trong đó có hệ thống kháng nguyên bạch cầu người HLA. Từ năm 1970, hệ gen HLA được xác định có liên quan đến bệnh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận(3,11,16,17).Từ thế kỷ 20, đã có nhiều nghiên cứu cho thấy có sự tăng đáng kể tỉ lệ kháng nguyên DR2 ở nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống cũng như lupus đỏ hệ thống gia đình. HLA-DR2 có tiềm năng là dấu chỉ để chẩn đoán lupus đỏ hệ thống, tiên lượng khả năng chuyển thành lupus đỏ hệ thống ở nhóm bệnh nhân chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán. Đồng thời, HLA-DR2 cũng có tiềm năng trở thành yếu tố dự đoán lupus thận trên nhóm bệnh nhân SLE, tiên lượng khả năng mắc lupus ở các thành viên trong gia đình của bệnh nhân lupus cũng như là một yếu tố tư vấn khả năng lupus gia đình ở nhóm bệnh nhân nữ trẻ và đang ở độ tuổi sinh đẻ(6,7). Một vài nghiên cứu gần đây cho thấy tỉ lệ kháng nguyên HLA-DR2 tăng cao trên nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống người châu Á(1,13,14). Tại Việt Nam, lupus đỏ hệ thống cũng là một trong những bệnh tự miễn có tỉ lệ cao, tuy nhiên, bệnh nhân thường được chẩn đoán muộn khi đã có tổn thương các cơ quan nặng gây khó khăn trong điều trị và ảnh hưởng nhiều đến tiên lượng bệnh. Chính vì vậy, nếu hiểu biết hơn về bệnh sinh lupus đỏ hệ thống, vai trò của gen nói chung và HLA-DR2 nói riêng sẽ góp phần vào công tác chẩn đoán, tiên lượng diễn tiến bệnh của bệnh nhân. Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và miễn dịch học của bệnh nhân lupus đỏ hệ thống Xác định tỉ lệ kháng nguyên HLA DR2 trên nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống Xác định mối liên quan giữa HLA DR2 và bệnh lupus đỏ hệ thống Xác định mối liên quan giữa HLA-DR2 và tổn thương thận do lupus Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 90 ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang phân tích Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân lupus hệ thống đến khám tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ ngày 01/09/2016 đến ngày 30/05/2017. Tiêu chuẩn nhận vào Nhóm bệnh Bệnh nhân lupus đỏ hệ thống đã được chẩn đoán theo tiêu chuẩn ACR 1997 hoặc tiêu chuẩn SLICC 2012. Có cả cha mẹ đều là người Việt Nam. Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên. Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. Nhóm chứng Người khỏe mạnh có các đặc điểm: độ tuổi, giới tính tương đồng với nhóm bệnh, đồng ý tham gia nghiên cứu. Tương tự tiêu chuẩn nhận vào. Không có tiền căn gia đình mắc các bệnh mô liên kết tự miễn. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân đang mắc các bệnh lý cấp tính đe dọa tính mạng. Bệnh nhân có các bệnh lý bẩm sinh gây tổn thương thận không do SLE. Cỡ mẫu Tính cỡ mẫu theo công thức: N: Cỡ mẫu tối thiểu (74 mẫu); Z: giá trị được tra từ bảng phân phối chuẩn, Z=1,96 với khoảng tin cậy 95%; α: xác suất sai lầm loại 1, nếu α = 0,05 Z0,975 = 1,96; P: 85,7% (theo nghiên cứu của Azizah M. R. và cs; d: độ chính xác (hay là sai số cho phép) d = 0,08. Tỉ lệ 2 bệnh: 1 chứng. Thu thập mẫu máu và xét nghiệm: Trên từng mẫu bệnh và chứng, chúng tôi lấy 2 ml máu tĩnh mạch chứa trong ống nghiệm có chứa chất chống đông EDTA, sau đó vận chuyển mẫu máu về Trung tâm Sinh học Phân tử Đại học Y dược TPHCM. Tại đây mẫu máu được tách chiết đoạn acid nucleic bằng phương pháp phenol/chloroform hoặc khử muối, sau đó khuếch đại nucleic acid bằng kĩ thuật DR PCR- SSP để tìm kháng nguyên HLA-DR2. Phân tích số liệu Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0. Giá trị p <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được tiến hành trên 80 bệnh nhân và 30 người ở nhóm chứng thỏa các tiêu chuẩn chọn mẫu. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng Bảng 1: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của bệnh nhân lupus đỏ hệ thống trong nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân N (%) Nữ 74 (92,5%) Tuổi chẩn đoán bệnh a 27 (20-34,75) Thời gian tiếp xúc ánh nắng trong ngày a* 0,5 (0,5-1,5) Tiền căn gia đình 6 (7,5%) Thời gian bệnh a** 3 (0,75-6) Hồng ban cánh bướm 68 (85,0%) Hồng ban dạng đĩa 13 (16,2%) Nhạy cảm ánh sáng 70 (87,5%) Loét miệng 39 (48,8%) Viêm khớp 62 (77,5%) Viêm đa màng 23 (28,8%) Tổn thương thận 55 (68,8%) Rối loạn thần kinh 4 (5%) Rối loạn huyết học 38 (47,5%) a Trung vị, bách phân vị 25th-75th; * giờ; ** năm Tuổi trung vị của nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống là 32 (24-38,75) tuổi. Tỉ lệ nữ/nam là 12.3/1, đa số bệnh nhân sống ở các khu vực ngoài thành phố Hồ Chí Minh, chủ yếu tập trung ở nhóm nội trợ và công nhân viên chức. (Bảng 1) Tuổi chẩn đoán bệnh trung bình là 27 (20- 34,75) tuổi; thời gian bệnh khoảng 3 (0,75-6) năm; đa số bệnh nhân lupus đỏ hệ thống không có tiền căn gia đình; đặc điểm lâm sàng thường gặp là hồng ban cánh bướm và nhạy cảm ánh sáng. Các bất thường trên cận lâm sàng thường gặp ở bệnh nhân lupus đỏ hệ thống là ANA dương tính, Anti-ds DNA dương tính và giảm bổ thể C3. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học 91 Bảng 2: Một số đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân lupus đỏ hệ thống Cận lâm sàng Tỉ lệ (%) Cận lâm sàng Trung bình +ĐLC Đạm niệu 52,6 RBC 3,77± 0,09 T/L Hồng cầu trong nước tiểu 47,5 HCT 32,92 ± 0,80 % Thiếu máu đẳng sắc đẳng bào 47,5 HGB 10,72 ± 0,27 mg/dL Giảm bạch cầu (<4000/mm 3 ) 8,8 WBC 7,93 ± 0.41G/L Giảm Lymphocyte (<1000/mm 3 ) 34,2 Lymphocyte 1,61 ± 0.12 G/L Giảm Lymphocyte (<1500/mm 3 ) 54,4 PLT 248,25 ± 10,46 G/L Giảm tiểu cầu (<100000/mm 3 ) 8,8 BUN 22,45 ± 2,35 mg/dL Giảm độ lọc cầu thận (<60mL/ph/1.73m 2 ) 39,2 Creatinine 1,20 ± 0,06 mg/dL Giảm bổ thể C3 68,1 C3 72,04 ± 4,24 mg/dL Giảm bổ thể C4 34,7 C4 18,09 ± 1.43 mg/dL ANA dương tính 84,1 Anti-ds DNA dương tính 56,2 Coomb test trực tiếp dương tính 30 Kháng nguyên HLA-DR2 và bệnh lupus đỏ hệ thống Bảng 3: Tỉ lệ HLA-DR2 trên bệnh nhân lupus đỏ hệ thống Kháng nguyên HLA-DR2 N Tỉ lệ (%) Dương tính 41 51,2 Âm tính 39 48,8 Tổng cộng 80 100 Tỉ lệ kháng nguyên HLA-DR2 dương tính 51,2% ở nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống Bảng 4: Mối liên quan giữa HLA-DR2 và bệnh lupus đỏ hệ thống HLA-DR2 Bệnh SLE Tổng Có Không Dương tính 41 6 47(42,7%) P = 0,003 OR = 4,205 KTC 95% (1,55-11,38) Âm tính 39 24 63(57,3%) Tổng 80 30 110 (100,0%) Mối liên quan giữa kháng nguyên HLA- DR2 với bệnh lupus đỏ hệ thống có ý nghĩa thống kê, với p=0,003 < 0,05 và OR= 4,205. Mối liên quan giữa kháng nguyên HLA-DR2 và một số đặc điểm lâm sàng-cận lâm sàng- miễn dịch học Mối liên quan giữa HLA-DR2 và viêm thận do lupus có ý nghĩa thống kê, với p=0,005, tỉ số số chênh là 4,163 (Bảng 6). Bảng 5: Mối liên quan giữa HLA-DR2 và đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Đặc điểm lâm sàng Kiểm định P HLA- DR2 Hồng ban cánh bướm Hồng ban dạng đĩa Nhạy cảm ánh sáng Loét niêm mạc Rụng tóc không sẹo Viêm khớp Tràn dịch đa màng Tổn thương thận Tổn thương thần kinh Rối loạn huyết học Giảm bổ thể C3 Giảm bổ thể C4 ANA Anti-ds DNA χ 2 0,178 0,838 0,933 0,650 0,209 0,512 0,169 0,005 0,330 0,120 0,330 0,295 0,529 0,673 Kháng nguyên HLA-DR2 và tổn thương thận do lupus Bảng 6: Mối liên quan giữa HLA-DR2 và tổn thương thận do lupus HLA-DR2 Tổn thương thận/SLE Tổng Có Không Dương tính 34 7 41 (51,2%) P = 0,005 OR = 4,163 KTC 95% (1,48-11,64) Âm tính 21 18 39 (48,8%) Tổng 55 25 (100,0%) BÀN LUẬN Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng Khi so sánh nghiên cứu của chúng tôi với các công trình trên thế giới cũng như y văn, chúng tôi thấy đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và cận Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 92 lâm sàng khá tương đồng với các công trình khác. Có một số đặc điểm tỉ lệ trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn như nhạy cảm ánh nắng, hồng ban cánh bướm do sự khác nhau về chủng tộc, vùng địa lý, ánh nắng mặt trời đã tạo nên sự khác nhau này. Triệu chứng lâm sàng Nghiên cứu này Tỉ lệ (%) Sassi RH (15) Tỉ lệ (%) Simon JA (18) Tỉ lệ (%) Y văn (8) Tỉ lệ (%) Hồng ban cánh bướm 85,0 56,3 53 50 Nhạy cảm ánh sáng 87,5 71,7 44 70 Hồng ban dạng đĩa 16,2 11,8 14 20 Loét niêm mạc 48,8 36,1 51 40 Rụng tóc không sẹo 91,2 - - 40 Tổn thương khớp 77,5 74,5 86 95 Viêm đa màng 28,8 25,4 22 30-50 Rối loạn huyết học 47,5 74,5 75 85 Tổn thương thần kinh 5,0 12 6 60 Sang thương da cấp 85,0 - - 80 Sang thương da bán cấp 2,5 - - 15 Sang thương da mạn 16,2 - - 20 Kháng nguyên HLA-DR2 và đặc điểm lâm sàng-cận lâm sàng Khi khảo sát mối liên quan giữa kháng nguyên HLA-DR2 và một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và miễn dịch học trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy hầu hết không có mối liên quan nào giữa HLA-DR2 với các yếu tố đã khảo sát. Có khả năng các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thay đổi theo diễn tiến của bệnh, thời điểm chúng tôi khảo sát mẫu nghiên cứu không phải là thời điểm khởi phát bệnh, khi mà các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng nổi bật nhất, chính vì thế chúng tôi chưa nhận thấy mối liên quan. Kháng nguyên HLA-DR2 và bệnh lupus đỏ hệ thống Chúng tôi nhận thấy, tỉ lệ HLA-DR2 trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao (51,2%), tỉ lệ này cao hơn nghiên cứu trong nước của tác giả Phạm Đăng Khoa (25,3%), và thấp hơn so với tác giả Azizah, nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân Malaysia (85,7%). Tuy nhiên, kết quả của chúng tôi khá tương đồng so với nghiên cứu của các tác giả châu Âu, tác giả Kachru RB và tác giả Smolen đều có tỉ lệ HLA-DR2 dương tính là 41%. Các kết quả nghiên cứu trên đều cao hơn nhóm chứng nhiều và đều có ý nghĩa thống kê. Các kết qủa nghiên cứu này đều chứng tỏ rằng tỉ lệ HLA- DR2 ở nhóm bệnh cao hơn hẳn nhóm chứng và có ý nghĩa thống kê. Tỉ số nguy cơ tính được trong nghiên cứu của chúng tôi khá cao (OR=4,20), điều này cho thấy nguy cơ bị bệnh lupus đỏ hệ thống ở cao gấp 4 lần so với người không có gen HLA-DR2. Chính vì vậy, có HLA- DR2 có thể là một yếu tố giúp nghi ngờ chẩn đoán bệnh trong những trường hợp chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán. Bảng 7: So sánh tỉ lệ kháng nguyên HLA-DR2 giữa các nghiên cứu Công trình nghiên cứu HLA-DR2 Nhóm bệnh HLA-DR2 Nhóm chứng P OR Nghiên cứu này 51,2% 20% 0,003 4,20 Phạm Đăng Khoa (13) Azizah MR (1) Kachru RB (10) Smolen JS (20) 25,3% 85,7% 41% 41% 11% 61% 18% 25% <0,05 <0,05 <0,001 <0,0005 - - 3,03 - Kháng nguyên HLA-DR2 và tổn thương thận lupus Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ HLA- DR2 dương tính ở nhóm bệnh nhân lupus đỏ hệ thống có biến chứng thận là 61,8% thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Azizah MR (90%). Tỉ lệ dương tính ở nhóm không có tổn thương thận của chúng tôi là 28%, cũng thấp hơn so với tác giả này. Sự khác biệt các tỉ lệ giữa hai nhóm trong nghiên cứu chúng tôi khá lớn và có ý nghĩa thông kê (p=0,005). Tỉ số số chênh trong nghiên cứu là 4,16, đây là một tỉ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học 93 số cao. Điều này dự đoán những bệnh nhân lupus đỏ hệ thống có xét nghiệm HLA-DR2 dương tính có nguy cơ diễn tiến đến tổn thương thận cao gấp 4 lần so với nhóm bệnh nhân lupus đỏ có HLA-DR2 âm tính. Bảng 8: Tỉ lệ HLA-DR2 dương tính trên nhóm bệnh nhân có tổn thương thận Công trình nghiên cứu HLA-DR2(+) Có tổn thương thận HLA-DR2(+) Không tổn thương thận P OR Nghiên cứu này 61,8% 28% 0,005 4,16 Azizah MR (1) 90% 78% <0,05 - KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Chúng tôi nhận thấy có mối liên quan mạnh giữa kháng nguyên HLA-DR2 và bệnh Lupus đỏ hệ thống cũng như biến chứng thận trên bệnh nhân SLE. Từ đó chúng tôi kiến nghị nên đưa xét nghiệm tìm kháng nguyên HLA-DR2 vào sử dụng trên thực tế lâm sàng trên những bệnh nhân nghi ngờ SLE nhưng chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR hoặc SLICC như một yếu tố gợi ý chẩn đoán bệnh sớm hơn cũng như tiên lượng nguy cơ diễn tiến viêm thận lupus ở những bệnh nhân đã chẩn đoán SLE. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Azizah MR, Ainol SS, et al (2001). HLA antigens in Malay patients with systemic lupus erythematosus: association with clinical and autoantibody expression. The Korean journal of internal medicine, 16(2), 123. 2. Beck S, & Trowsdale J (2000). The human major histocompatibility complex: lessons from the DNA sequence. Annual review of genomics and human genetics, 1(1), 117-137. 3. Ceccarelli F, Perricone C, Borgiani P, et al (2015). Genetic Factors in Systemic Lupus Erythematosus: Contribution to Disease Phenotype. Journal of immunology research, 2015 745647. 4. Choo SY (2007). The HLA system: genetics, immunology, clinical testing, and clinical implications. Yonsei medical journal, 48(1), 11-23. 5. Chowdhary VR, Dai C, Tilahun AY, et al (2015). A central role for HLA-DR3 in anti-smith antibody responses and glomerulonephritis in a transgenic mouse model of spontaneous lupus. The Journal of Immunology, 195(10), 4660- 4667. 6. Chung SA, Brown EE, Williams AH, et al (2014). Lupus nephritis susceptibility loci in women with systemic lupus erythematosus. Journal of the American Society of Nephrology, 25 (12), 2859-2870. 7. Cooper GS, Dooley MA, Treadwell EL, et al (1998). Hormonal, environmental, and infectious risk factors for developing systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatology, 41(10), 1714-1724. 8. Hahn BH (2015). Systemic Lupus Erythematosus. In: MD Dan L. Longo, et al., Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th Editors, McGraw Hill, New York 9. Hochberg MC (1997), "Updating the American college of rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus". Arthritis & Rheumatology, 40(9), 1725- 1725. 10. Kachru RB, Sequeira W, Mittal KK, et al (1984). A significant increase of HLA-DR3 and DR2 in systemic lupus erythematosus among blacks. The Journal of rheumatology, 11(4), 471-474. 11. Niu Z, Zhang P, Tong Y (2015). Value of HLA-DR genotype in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: a meta- analysis. International journal of rheumatic diseases, 18(1), 17-28. 12. Phan Quang Đoàn (2009). Lupus ban đỏ hệ thống (SLE). In: Phan Quang Đoàn. Dị ứng- miễn dịch lâm sàng, 174-186. Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam. 13. Phạm Đăng Khoa (2006). Nghiên cứu tính đa hình thái của một số gen nhạy cảm trong bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Luận án tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội. 14. Referral GFOR, & Of M (1999). Guidelines for referral and management of systemic lupus erythematosus in adults. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines. Arthritis and Rheumatism, 42, 1785-1796. 15. Sassi RH, Hendler JV, Piccoli GF, et al (2017). Age of onset influences on clinical and laboratory profile of patients with systemic lupus erythematosus. Clinical rheumatology, 36(1), 89- 95. 16. Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G, Stojanovich L, et al (2008). The mosaic of autoimmunity: hormonal and environmental factors involved in autoimmune diseases--2008. The Israel Medical Association Journal, 10(1), 8-12. 17. Shoenfeld Y, Isenberg DA (1989). The mosaic of autoimmunity. Immunology today, 10(4), 123-126. 18. Simon JA, Cabiedes J, Ortiz E, Alcocer-Varela J, et al (2003). Anti-nucleosome antibodies in patients with systemic lupus erythematosus of recent onset. Potential utility as a diagnostic tool and disease activity marker. Rheumatology, 43(2), 220-224. 19. Smith KJ Pyrdol J, Gauthier L, Wiley DC, et al (1998). Crystal structure of HLA-DR2 (DRA* 0101, DRB1* 1501) complexed with a peptide from human myelin basic protein. Journal of Experimental Medicine, 188(8), 1511-1520. 20. Smolen JS, Klippel JH, et al (1987). HLA-DR antigens in systemic lupus erythematosus: association with specificity of autoantibody responses to nuclear antigens. Annals of the rheumatic diseases, 46(6), 457-462. Ngày nhận bài báo: 14/11/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 17/11/2017 Ngày bài báo được đăng: 28/02/2018