Đánh giá hiệu quả ghép tế bào gốc tự nhân trong điều trị chấn thương sọ não nặng

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 292 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC TỰ THÂN TRONG ĐIỀU TRỊ CHẤN THƯƠNG SỌ NÃO NẶNG Nguyễn Viết Quang*, Nguyễn Viết Quang Hiển*, Nguyễn Duy Thăng*, Phan Thị Thùy Hoa*, Nguyễn Thị Hảo*, Trần Ngọc Vũ*, Nguyễn Ngọc Quang*, Lê Phước Quang*, Hà Thị Phương Lan*, Bùi Thị Diễm Thư*, Ngô Nhật Hoàng**, Phan Thị Diệu Ngân**, Chế Thị Cẩm Hà** TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của tế bào gốc trung mô tự thân qua thang điểm Glasgow và chỉ số BI. Đối tượng và phương pháp: Nhóm ghép tế bào gốc gồm 20 bệnh nhân (BN) tuổi từ 14-65 và nhóm đối chứng gồm 20 BN tuổi từ 16-62. Các BN có chỉ số Glasgow 5-8 điểm. BN được thu dịch tủy xương ở vùng xương chậu trước, tách tế bào đơn nhân với Ficoll-Paque và ghép tế bào trong vòng 2 giờ sau chấn thương bằng tiêm tĩnh mạch. Đồng thời tiến hành nuôi tăng sinh tế bào gốc trung mô và ghép lần hai sau 9-13 ngày. Đánh giá an toàn của phương pháp qua các chỉ số gan, thận, huyết học. Đánh giá chỉ số BI và Glasgow ở 1, 3 và 6 tháng sau điều trị. Kết quả: Chỉ số BI và Glasgow tăng rõ rệt ở nhóm ghép tế bào gốc so với nhóm đối chứng, không có biến chứng bất thường trong 4-6 tháng sau ghép tế bào. Kết luận: Ghép tế bào gốc tự thân an toàn và có hiệu quả tích cực đối với BN chấn thương sọ não cấp tính. Từ khóa: tế bào đơn nhân, tế bào gốc trung mô, tủy xương, chấn thương sọ não cấp tính ABSTRACT EVALUATING TREATMENT EFFECTIVENESS ACUTE TRAUMATIC BRAIN INJURY BY USING AUTOLOGOUS BONE MARROW DERIVED STEM CELLS Nguyen Viet Quang, Nguyen Viet Quang Hien, Nguyen Duy Thang, Phan Thi Thuy Hoa, Nguyen Thi Hao, Tran Ngoc Vu, Nguyen Ngoc Quang, Le Phuoc Quang, Ha Thi Phuong Lan, Bui Thi Diem Thu,Ngo Nhat Hoang, Phan Thi Dieu Ngan, Che Thi Cam Ha * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 – No. 6 - 2019: 292 – 298 Objects: To evaluate the effectiveness of autologous stem cell therapy via the BI and Glasgow indexes. Methods: Twenty acute traumatic brain injury patients aged 14 and 65 years with autologous stem cells transplants and 20 acute traumatic brain injury patients with control. All patients have Glasgow Coma Scale of 5-8. The patients were treated with autologous mononuclear cells delivered intravenously within 2 hours after bone marrow harvesting, mesenchymal stem cells were isolated and expanded in culture before the system administrating through vein after 9-13 days. To determine the safety of the procedure, systemic and cerebral hemodynamics were monitored during bone marrow harvest; infusion-related toxicity was determined by hepatic enzymes and renal function. Result: The results have shown significant improvement in the BI and Glasgow indexes compared to the control group. There was no abnormal complication within 4-6 months after treatment. Conclusion: Autologous stem cell therapy is effective and safe in patients with severe traumatic brain injury. Keywords: stem cells, mesenchymal stem cell, bone marrow, acute traumatic brain injury *Bệnh viện Trung ương Huế **Đại học khoa học – Đại học Huế Tác giả liên lạc: BSCKII. Phan Thị Thùy Hoa ĐT: 0905 997 687 Email: [email protected]. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 293 ĐẶT VẤN ĐỀ Các nghiên cứu gần đây cho thấy các tế bào gốc cư trú trong các ổ gốc trong não có thể đóng vai trò phục hồi và tái tạo thần kinh để đáp ứng với các tổn thương hoặc bệnh lý của thần kinh trung ương. Trong chấn thương sọ não (CTSN) cấp tính, tế bào gốc sau ghép giúp cải thiện các chỉ số chức năng não bộ, khôi phục các tế bào thần kinh bị tổn thương, đồng thời điều hòa giảm các đáp ứng viêm(9,10,11). Thông qua các hoạt động paracrine, tế bào gốc sau ghép đã kích thích kết nối synap từ các tế bào thần kinh bị tổn thương và điều chỉnh viêm, giảm quá trình apoptosis, giảm nồng độ gốc tự do trong não bộ(15). Với tiềm năng của các tế bào gốc trong sửa chữa tế bào thần kinh bị tổn thương, cũng như vào việc điều chỉnh để thúc đẩy khôi phục các ổ tế bào thần kinh nội sinh sau CTSN. Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục tiêu: đánh giá hiệu quả của tế bào gốc trung mô tự thân qua thang điểm Glasgow và chỉ số BI. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP Đối tượng nghiên cứu Nhóm ghép tế bào gốc: 20 BN tuổi từ 14-65 tuổi (tuổi trung bình: 34,15±13,70), cân nặng 40- 83kg, 14 nam và 6 nữ. Nhóm đối chứng: 20 BN, tuổi từ 16-62 (tuổi trung bình: 40,65±13,71), cân nặng từ 45-75kg, 13 nam và 7 nữ. Chọn lựa bệnh nhân (BN) với những tiêu chí tương đồng: CTSN cấp tính, chỉ số Glasgow 5-8, có máu tụ dưới màng não, xuất huyết não. Cả hai nhóm đều được điều trị bằng phương pháp thường quy, nhóm ghép tế bào có kết hợp ghép tế bào gốc tự thân. Tiêu chí loại trừ BN đa chấn thương nặng; BN có tiền sử về bệnh thần kinh ngoại biên, hạn chế về mặt nhận thức, bệnh tự miễn, bệnh viêm mãn tính, ung thư, sử dụng thuốc kháng viêm thường xuyên, bệnh lý về máu. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên có đối chứng. Các bước thực hiện Thu nhận tủy xương: 250 ml dịch tủy xương được chọc hút từ gai chậu trước trên ở hai phía. Phân lập tế bào đơn nhân: thực hiện bằng phương pháp ly tâm theo gradient tỷ trọng với Ficoll-Paque Plus 1.077g/mL (Miltenyi Biotec Inc). Tăng sinh tế bào gốc trung mô: tế bào đơn nhân được nuôi cấy trong chai T-flask với mật độ 5x104 tế bào/cm2 ở 370C, 5% CO2, độ ẩm 95%. Tiêu chí khối tế bào gốc để ghép: nồng độ nội độc tố endotoxin <5,0 EU/mL; âm tính với nhuộm Gram và các vi sinh vật khác; tỉ lệ tế bào sống >90%, âm tính mycoplasma, khả năng tạo cụm CFU-F và biệt hóa thành tế bào sụn, mỡ và xương (Hình 1). Đếm tế bào gốc trung mô (Flow cytometry- FACS Canto II): tế bào gốc trung mô dương tính với CD73, CD90, và CD105 (Hình 2). Quy trình ghép tế bào: ghép tế bào đơn nhân (lần 1) khoảng 2 tiếng sau khi chọc tủy. Ghép tế bào gốc trung mô (lần 2) sau 9-13 ngày. Về liều ghép, ghép lần 1 với liều 3-6 x106 tế bào đơn nhân/kg và ghép lần 2 với liều 3-6 x106 tế bào gốc trung mô. Theo dõi chỉ số bạch cầu, gan và thận: trong quá trình điều trị chỉ số men gan, thận ở giới hạn bình thường, không có hiện tượng sốc phản vệ hay các biến chứng khác. Số lượng bạch cầu trước ghép là 13,7 K/µl ở nhóm ghép tế bào gốc và 13,2 K/µl ở nhóm chứng. Sau 30 ngày, số lượng bạch cầu là 8,8 K/µl ở nhóm ghép tế bào và ở nhóm chứng là 10,2 K/µl. Đánh giá hiệu quả lâm sàng: thang điểm Glasgow; chỉ số BI; MRI. Y đức Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng Y đức của Bệnh viện Trung ương Huế số 439- QĐ/BVH ngày 14 tháng 9 năm 2018. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 294 Hình 1. Cụm CFU-F và biệt hóa thành tế bào sụn, mỡ và xương Hình 2. Kết quả dấu ấn miễn dịch tế bào trung mô sau nuôi cấy (CD73, CD90, và CD105 dương tính 90-98%) KẾT QUẢ Kết quả chỉ số Glasgow Bảng 1. Chỉ số Glasgow của BN ghép tế bào gốc so với nhóm đối chứng Nhóm ghép tế bào gốc Nhóm chứng STT Tuổi Trước điều trị Sau điều trị STT Tuổi Trước điều trị Sau điều trị 1 tháng 3 tháng 6 tháng 1 tháng 3 tháng 6 tháng 1 49 5 8 10 12 1 47 6 6 8 11 2 24 6 8 10 12 2 48 6 6 8 11 3* 49 6 6 8 10 3 58 6 6 8 11 4 27 8 9 11 13 4 62 8 8 8 9 5* 65 6 6 8 10 5 47 6 8 8 8 6 26 6 7 9 11 6 18 7 7 10 12 7 14 8 8 10 14 7 54 8 8 10 12 8 48 5 6 11 13 8 49 8 8 10 11 9* 49 6 8 9 11 9 54 6 6 9 11 10 39 5 7 11 13 10 24 6 6 9 13 11 38 5 6 8 10 11 16 8 8 10 12 12 63 8 9 11 12 12 20 8 8 9 10 13 55 7 9 10 11 13 41 6 6 8 10 14 53 5 6 8 9 14 38 8 8 10 12 15 51 5 7 9 9 15 33 8 8 10 10 16 33 5 6 9 12 16 47 6 6 8 8 17 26 6 6 9 13 17 53 6 6 8 8 18 39 8 10 12 14 18 41 7 8 8 9 19 44 8 8 10 12 19 30 6 8 12 13 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 295 Nhóm ghép tế bào gốc Nhóm chứng STT Tuổi Trước điều trị Sau điều trị STT Tuổi Trước điều trị Sau điều trị 1 tháng 3 tháng 6 tháng 1 tháng 3 tháng 6 tháng 20 51 8 8 9 12 20 33 6 6 8 10 Mean ± SD 34,15 ±13,70 6,30 ± 1,26 7,4 ± 1,27 9,60 ± 1,19 11,65 ± 1,50 Mean ± SD 40,65± 13,71 6,80 ± 0,95 7,05 ± 1,00 8,95 ± 1,15 10,55 ± 1,57 Kết quả chỉ số Barthel (BI) Bảng 2. Chỉ số Barthel (BI) của BN ghép tế bào gốc so với nhóm đối chứng Nhóm ghép tế bào gốc Nhóm chứng STT Tuổi Sau điều trị STT Tuổi Sau điều trị 1 tháng 3 tháng 6 tháng 1 tháng 3 tháng 6 tháng 1 49 19 26 40 1 47 12 21 34 2 24 20 25 39 2 48 13 22 33 3* 49 13 21 26 3 58 13 22 34 4 27 22 34 52 4 62 21 20 23 5* 65 12 20 26 5 47 20 21 21 6 26 19 23 35 6 18 21 26 39 7 14 21 26 62 7 54 19 26 38 8 48 11 35 52 8 49 19 25 33 9* 49 19 23 35 9 54 12 23 32 10 39 19 33 53 10 24 11 22 52 11 38 13 20 27 11 16 21 27 39 12 63 23 34 42 12 20 20 23 25 13 55 22 26 34 13 41 13 21 26 14 53 13 21 24 14 38 20 26 38 15 51 19 24 24 15 33 21 25 27 16 33 11 23 37 16 47 13 21 21 17 26 12 22 50 17 53 12 20 20 18 39 26 39 62 18 41 21 21 23 19 44 21 26 39 19 30 20 39 51 20 51 20 22 42 20 33 12 20 26 Mean±S D 34,15±13,70 17,75±4,56 26,15±5,68 40,05±11,93 Mean±SD 40,65±13,71 16,70±4,12 23,55±4,30 31,75±9,27 Kết quả chụp cộng hưởng từ (MRI) Hình 3. Kết quả MRI sau 1 tháng ghép tế bào gốc Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 296 Hình 4. Kết quả MRI sau 3 tháng ghép tế bào gốc BÀN LUẬN Nhóm BN ghép tế bào gốc sau 4 tuần-6 tháng điều trị cho thấy sự cải thiện về chỉ số Glasgow và chỉ số BI so với nhóm BN đối chứng. Chỉ số Glasgow trung bình sau 6 tháng điều trị của nhóm ghép tế bào gốc là 11,65 ± 1,50 và của nhóm chứng là 10,55±1,57. Chỉ số BI trung bình sau 6 tháng điều trị của nhóm ghép tế bào gốc là 40,05±11,93 và của nhóm chứng là 31,75±9,27. Kết quả hình ảnh CT của các BN ở cả 2 nhóm nghiên cứu đều được nhận định tại thời điểm nhập viện (trước mổ) và hình ảnh MRI tháng 1, 3 và 6 tháng sau điều trị. Kết quả Hình 3 và 4 cho thấy sự bảo toàn về cấu trúc não khi cấu trúc đường giữa từ di lệch 7mm trở về bình thường. Không có sự thay đổi đáng kể về thể tích nội sọ hay dịch não tủy. Sau CTSN cơ học nguyên phát, tổn thương tế bào thần kinh thứ phát hoặc phản ứng viêm chậm và mất tế bào phát triển trong một vài giờ, ngày, tuần hoặc tháng, liên quan đến những thay đổi sinh hóa và phân tử trong các vùng mô tổn thương xảy ra ngay lập tức hoặc tiến triển xa vị trí thương tổn(8). Đặc biệt, trong CTSN nặng thường gây ra rối loạn chức năng nhiều cơ quan, mô, tổn thương hoặc chết, do đó các biến chứng của CTSN không chỉ giới hạn ở các hậu quả thần kinh(9,10,11). Phản ứng viêm sau CTSN cũng không chỉ có ở vị trí chấn thương hoặc ở não bị tổn thương-viêm dây thần kinh, mà còn liên quan đến phản ứng viêm toàn thân. Các tác dụng sớm, chậm và toàn thân của CTSN cấp tính là kết quả của các chất trung gian gây viêm khởi phát phản ứng viêm toàn thân và thậm chí sau đó bổ sung các khiếm khuyết và rối loạn đông máu(4). Các chất trung gian gây viêm như cytokine, gốc tự do và kích hoạt các tế bào miễn dịch có liên quan đến sự phát triển chấn thương thứ phát sau chấn thương não. Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghép kết hợp tế bào đơn nhân và tế bào gốc trung mô thông qua tiêm tĩnh mạch, kết quả đánh giá sau 6 tháng điều trị cho thấy hiệu quả về cải thiện chất lượng sống và an toàn cho các BN CTSN cấp tính. Các BN tái khám cho thấy không có tổn hại đến các cơ quan như gan, thận, hệ tuần hoàn hay chức năng não bộ, bên cạnh đó các chỉ số chức năng liên quan như BI và Glasgow tăng đáng kể so với nhóm BN không ghép. Việc cải thiện nhanh chóng của BN sau trị liệu tế bào gốc do phối hợp phù hợp giữa các yếu tố về thời điểm ghép, liều ghép và cách ghép tế bào. Cụ thể về thời điểm ghép: trong CTSN nặng có thể gây ra các phản ứng viêm toàn thân, có thể gây tổn thương cho các cơ quan không bị ảnh hưởng ban đầu và có khả năng làm nặng thêm tổn thương so với thời điểm khởi phát. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đặc biệt tập Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 6* 2019 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 297 trung theo dõi số lượng bạch cầu trung tính, từ các BN bị CTSN có ghép tế bào gốc và so sánh với các giá trị này với nhóm chứng. Kết quả cho thấy ở nhóm ghép tế bào gốc sau 3 ngày điều trị, số lượng bạch cầu đã giảm nhiều về trị số chuẩn nhờ vào khả năng hoạt động của tế bào gốc trong điều hòa miễn dịch nguyên phát. Các nghiên cứu liên quan đến các đáp ứng viêm của BN CTSN cấp tính cho thấy rằng các phản ứng viêm ở vị trí vết thương liên quan đến sự tăng lên nhanh chóng các cytokine tiền viêm,số lượng bạch cầu trung tính,..(4,6). Như vậy, tế bào đơn nhân sau ghép đã hoạt động và đáp ứng tiết các cytokine đúng thời điểm và sau đó sẽ giảm dần trong vòng 72 giờ sau CTSN. Sau ghép lần 1 khoảng 9-13 ngày, tiến hành ghép tế bào gốc trung mô, kết quả cho thấy số lượng bạch cầu tiếp tục tăng nhằm đáp ứng tín hiệu viêm từ vị trí tổn thương. Các tế bào gốc trung mô tiếp tục tham gia điều hòa miễn dịch, làm giảm phản ứng viêm và giảm sản xuất, xâm nhập các dòng bạch cầu vào vị trí tổn thương. Việc tế bào gốc sau ghép đáp ứng điều tiết các cytokine sau CTSN tăng đạt đỉnh trong quá trình viêm sớm từ 3-10 ngày, cho thấy thời điểm tác động bằng ghép tế bào là rất quan trọng, có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Sau 1 tháng, số lượng bạch cầu giảm rõ rệt và duy trì tại trị số chuẩn. Điều này cho thấy tác dụng bảo vệ các tế bào thần kinh và mô não khỏi bị tổn thương hoặc hạn chế các thương tổn thứ phát. Các yếu tố này được Cabonara và cộng sự kết luận trong các nghiên cứu về đánh giá hiệu quả điều trị CTSN cấp tính bằng tế bào gốc trung mô trong việc bảo vệ tế bào thần kinh(1). Chúng tôi tiến hành ghép tế bào lần thứ nhất ngay sau khi BN chấn thương với một liều lượng vừa đủ với mục đích can thiệp ngay giai đoạn viêm sớm của tế bào thần kinh, đưa vào các tế bào gốc có khả năng điều hòa giảm các lượng cytokine viêm và tăng các cytokine kháng viêm. Tiếp tục quá trình này là việc ghép tế bào gốc trung mô trong thời gian sớm nhất có thể 9-13 ngày, nhằm mục đích các tế bào này sẽ di chuyển đến các vị trí tổn thương do trải qua quá trình tổn thương thứ phát cũng như xâm nhập vào các vị trí ổ tế bào gốc thần kinh – nơi ở của các tế bào gốc tiền thân ở trạng thái không hoạt động. Khi đến tại ổ tế bào gốc thần kinh, các tế bào gốc trung mô có thể sinh sống để tham gia khôi phục và biệt hóa tạo thành các tế bào thần kinh mới, bảo vệ chúng khỏi sự apoptosis, kiểm soát sự tăng sinh của tế bào. Nghiên cứu của Ohtaki H, và cộng sự chứng minh rằng tế bào gốc có khả năng tiết ra các yếu tố cận tiết như các yếu tố tăng trưởng và các cytokine kháng viêm giúp bảo vệ các tế bào ở vùng tổn thương, giảm các đáp ứng miễn dịch ở vị trí tổn thương, từ đó các mô tổn thương não có thể được bảo vệ và hồi phục chức năng tăng nhanh(2,7,12). Như vậy, ghép tế bào gốc trung mô với những tiềm năng như khả năng homing đến vị trí vết thương, khả năng điều hòa miễn dịch và khả năng chuyển biệt hóa thành tế bào thần kinh bởi các yếu tố cận tiết đã truyền về các chemokine, selectins và integrins được tiết ra bởi lớp nội mô(13). Tác động này là đặc trưng của tế bào gốc trung mô nhờ vào khả năng di chuyển đến vết thương. Nghiên cứu của Li và cộng sự cho thấy việc ghép tế bào gốc trung mô sau khi chấn thương 2-7 ngày có những tiến triển tích cực(8). Các tế bào gốc trung mô dưới sự tác động của các yếu tố cytokine có khả năng homing đến các vị trí tổn thương ở não. Tại đây chúng sẽ điều hòa các đáp ứng miễn dịch, cụ thể là giảm sự hoạt động của các tế bào lympho T CD4 và CD8, tăng chuyển hóa thành tế bào T-reg, ức chế sự trường thành của tế bào NK, tăng tiết các cytokine kháng viêm và giảm nồng độ các cytokine tiền viêm. Bên cạnh đó, khả năng chuyển biệt hóa từ tế bào gốc trung mô thành các tế bào đệm thần kinh hay các tế bào neuron dưới sự tác động của vi môi trường tại não sẽ giúp thay thế các tế bào đệm bị tổn thương, hỗ trợ hồi phục lại chức năng mô não. Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi chỉ mới thống kê trên 20 BN ghép tế bào gốc, tuy nhiên Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3 * 2019 Hội Nghị Khoa Học BV. Truyền máu Huyết học 298 kết quả cho thấy những hiệu quả tích cực từ tế bào gốc. Nhóm nghiên cứu rất mong muốn cung cấp một liệu pháp nhằm nâng cao chất lượng sống cho các BN sau CTSN nghiêm trọng cũng như giảm gánh nặng cho gia đình và xã hội. KẾT LUẬN Sau 6 tháng điều trị, nhóm ghép tế bào gốc có chỉ số Glasgow trung bình là 11,65±1,50 và nhóm chứng là 10,55±1,57. Nhóm ghép tế bào gốc có chỉ số BI trung bình là 40,05 ±11,93 và nhóm chứng là 31,75±9,27. Hình ảnh MRI sau 1, 3, 6 tháng sau ghép tế bào gốc cho thấy sự bảo toàn về cấu trúc não và không có sự thay đổi đáng kể về thể tích nội sọ hay dịch não tuỷ. Liều ghép 3-6 x 106 tế bào đơn nhân/kg cân nặng và 3-6x106 tế bào gốc trung mô là an toàn và có tác dụng trong điều trị CTSN cấp tính. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Carbonara M, Fossi F, Zoerle T, et al (2018). Neuroprotection in Traumatic Brain Injury: Mesenchymal Stromal Cells can Potentially Overcome Some Limitations of Previous Clinical Trials, Front Neurol, pp.9. 2. Chopp M, Li Y, Zhang ZG (2009). Mechanisms underlying improved recovery of neurological function after stroke in the rodent after treatment with neurorestorative cell-based therapies. Stroke, 40(3 suppl):S143-S145. 3. Dekmak A, Mantash S, Shaito A, Toutonji A, Ramadan N, Ghazale H, et al (2018). Stem cells and combination therapy for the treatment of traumatic brain injury. Behav Brain Res, 340:49– 62. 4. Harting MT, Jimenez F, Adams SD, Mercer DW, Cox CS (2008). Acute, regional inflammatory response after traumatic brain injury: Implications for cellular therapy. Surgery, 144(5):803-813. 5. Hasan A, Deeb G, Rahal R, Atwi K, Mondello S, Marei HE, et al (2017). Mesenchymal stem cells in the treatment of traumatic brain injury. Front Neurol, doi: 10.3389/fneur.2017.00028. 6. Israelsson C, Bengtsson H, Kylberg A, et al (2008). Distinct cellular patterns of upregulated chemokine expression supporting a prominent inflammatory role in traumatic brain injury. J Neurotrauma, 25(8):959-974. 7. Lee ST, Chu K, Jung KH, et al (2008). Anti-inflammatory mechanism of intravascular neural stem cell transplantation in haemorrhagic stroke. Brain, 131(Pt 3):616-629. 8. Li L, Jiang Q, Qu CS, Ding GL, Li QJ, Wang SY, et al (2011). Transplantation of marrow stromal cells restores cerebral blood flow and reduces cerebral atrophy in rats with traumatic brain injury: in vivo MRI study. J Neurotrauma, 28(4):535–545. 9. Lu D, Mahmood A, Wang L, Li Y, Lu M, Chopp M (2001). Adult bone marrow stromal cells administered intravenously to rats after traumatic brain injury migrate into brain and improve neurological outcome. Neuroreport, 12(3):559-563. 10. Mahmood A, Lu D, Lu M, Chopp M (2003). Treatment of traumatic brain injury in adult rat with intravenous administration of human bone marrow stromal cells. Neurosurgery, 53(3):679-703. 11. Mahmood A, Lu D, Qu C, et al (2005). Human marrow stromal cell treatment provides long-lasting benefit after traumatic brain injury in rats. Neurosurgery, 57(5):1026-1031. 12. Ohtaki H, Ylostalo JH, Foraker JE, et al (2008). Stem/progenitor cells from bone marrow decrease neuronal death in global ischemia by modulation of inflammatory/immune responses. Proceedings of the National Academy of Sciencces, 105(38):14638- 14643. 13. Pati S, Muthuraju S, Hadi AR, Huat TJ, et al (2016). Neurogenic plasticity of mesenchymal stem cell, an alluring cellular replacement for traumatic brain injury. Current Stem Cell Research & Therapy, 11(2):149-157. 14. Tian C, Wang X, Wang X, Wang L, Wang X, Wu S, Wan Z (2013), Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture. Exp Clin Transplant, 11(2):176-81. 15. Woodbury D, et al (2000). Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons, Jounal of Neuroscience Research, 61(4):364-370. Ngày nhận bài báo: 15/08/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 21/08/2019 Ngày bài báo được đăng: 15/10/2019