Đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2

Tài liệu Đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2: Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 159 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Nguyễn Văn Nhàn*, Trịnh Thị Kim Huệ*, Hoàng Thị Diễm Thúy**, Trần Thị Mộng Hiệp** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017. Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca. Kết quả: Trong 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh được khảo sát, 80,9% xảy ra ở giai đoạn sơ sinh, 71,4% lớn cân so với tuổi thai, cân nặng lúc sinh trung bình là 3721,4 ± 756,1 gram. Triệu chứng thực thể thường gặp nhất là co giật (47,6%), tím (38,1%), rối loạn tri giác (19,1%). Hạ glucose máu nặng lúc nhập viện được ghi nhận trong 80,9% các trường hợp. Đột biến gen được phát hiện trong 80,9% các ca, trong đó 94,1% đột biến kênh KATP và 37,5% là dạng dị hợp tử di truyền từ bố. Có 85,7% cần đường truyền gluco...

pdf7 trang | Chia sẻ: Đình Chiến | Ngày: 05/07/2023 | Lượt xem: 77 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 2, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 159 ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN VÀ ĐIỀU TRỊ CỦA CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Nguyễn Văn Nhàn*, Trịnh Thị Kim Huệ*, Hoàng Thị Diễm Thúy**, Trần Thị Mộng Hiệp** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm di truyền và điều trị của cường insulin bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017. Phương pháp: Nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca. Kết quả: Trong 21 trường hợp cường insulin bẩm sinh được khảo sát, 80,9% xảy ra ở giai đoạn sơ sinh, 71,4% lớn cân so với tuổi thai, cân nặng lúc sinh trung bình là 3721,4 ± 756,1 gram. Triệu chứng thực thể thường gặp nhất là co giật (47,6%), tím (38,1%), rối loạn tri giác (19,1%). Hạ glucose máu nặng lúc nhập viện được ghi nhận trong 80,9% các trường hợp. Đột biến gen được phát hiện trong 80,9% các ca, trong đó 94,1% đột biến kênh KATP và 37,5% là dạng dị hợp tử di truyền từ bố. Có 85,7% cần đường truyền glucose trung ương với tốc độ glucose trung bình là 17,6 ± 5,9 mg/kg/phút, 66,7% đáp ứng với điều trị thuốc, 28,6% đáp ứng với diazoxide. Có 4 trường hợp được cắt tụy, các ca này đều có đột biến kênh KATP và ¾ trường hợp này có thể mô học là tổn thương lan tỏa. Không thấy có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị giữa nhóm đột biến kênh KATP và không đột biến kênh KATP. Kết luận: Đột biến kênh KATP là đột biến gen gây bệnh thường gặp nhất và đa phần kém đáp ứng với điều trị diazoxide. Tỉ lệ đột biến kênh KATP dạng dị hợp tử từ bố khá cao. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm đột biến kênh KATP và nhóm không đột biến kênh KATP về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị. Từ khóa: cường insulin bẩm sinh, đột biến kênh KATP. ABSTRACT GENETIC CHARACTERISTICS AND TREATMENT OF CONGENITAL HYPERINSULINISM IN CHILDREN’S HOSPITAL 2 Nguyen Van Nhan, Trinh Thi Kim Hue, Hoang Thi Diem Thuy, Tran Thi Mong Hiep * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 22 - No 4- 2018: 159 – 165 Objectives: To describe the genetic characteristics and treatment of congenital hyperinsulinemic (CHI) children admitted to Children’s Hospital 2 from January 2012 to July 2017. Method: Retrospective case series study. Results: In 21 cases of CHI, 80.9% of cases occurred in newborns, 71.4% cases had birth weights greater than the average for their gestational age, the mean birth weight was 3721.4 ± 756.1 gram. The most common signs were seizure (47.6%), cyanosis (38.1%), mental disorders (19.1%). There was severe hypoglycemia condition in 80.9% of cases when admitted. Genetic mutation was found in 80.9% of the cases, in which 94.1% had defects in either of two genes that made up KATP channel and 37.5% of them inherited a mutation from their fathers. Central venous perfusion of glucose was performed in 85.7% of the cases and the average rate of glucose perfusion was 17.6 ± 5.9 mg/kg/minute. There were 66.7% of the cases that responded to medical treatment, in which 28.6% responded to diazoxide. Four cases need nearly total pancreatectomy, all of them had mutation of KATP channel and three of four cases had diffuse form in histopathology. There was no significant difference * Bệnh viện Nhi Đồng 2, ** Trường ĐHYK Phạm Ngọc Thạch Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Văn Nhàn, ĐT: 0907297950, Email: bsnhannguyen@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 160 about clinical characteristics, laboratory tests and treatment between patients with and without KATP channel mutation. Conclusions: The most frequent genetic mutation of CHI was KATP channel mutation and the majority of these patients poorly responded to diazoxide. The proportion of heterozygous mutation of KATP channel inherited from fathers was relatively high. There was no significant difference between two groups with and without KATP channel mutation in terms of clinical, paraclinical and treatment characteristics. Keywords: Congenital hyperinsulinisms, KATP channel mutation. ĐẶT VẤN ĐỀ Cường insulin bẩm sinh (CIBS) được ghi nhận đầu tiên trên thế giới cách đây 60 năm, nhưng khoảng 20 năm trở lại đây mới có những phát triển vượt bậc về cơ chế bệnh sinh liên quan đến di truyền học. Đây là nguyên nhân thường gặp nhất gây hạ đường huyết nặng kéo dài ở sơ sinh và nhũ nhi, với nguy cơ tổn thương não không hồi phục khá cao. Xét nghiệm di truyền học giúp tiên lượng việc đáp ứng với điều trị nội, khả năng cần cắt tụy sớm, cũng như gợi ý các trường hợp có thể mô học là khu trú (vốn có thể điều trị khỏi hoàn toàn bằng cắt tụy khu trú). Tại TP. Hồ Chí Minh và các tỉnh phía Nam chưa có nghiên cứu nào về CIBS. Do đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm cung cấp thêm thông tin phục vụ cho việc tiếp cận chẩn đoán và điều trị CIBS ở trẻ em. Mục tiêu nghiên cứu Xác định các loại đột biến gen của CIBS tại Bệnh viện Nhi Đồng 2. Xác định tỉ lệ các đặc điểm về điều trị của CIBS tại Bệnh viện Nhi Đồng 2. Khảo sát mối liên quan về lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa hai nhóm có đột biến gen liên quan đến kênh KATP và nhóm không đột biến gen liên quan đến kênh KATP. PHƯƠNG PHÁP-ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Hồi cứu mô tả hàng loạt ca. Đối tượng nghiên cứu Dân số mục tiêu Bệnh nhi được chẩn đoán CIBS. Dân số chọn mẫu Tất cả bệnh nhi được chẩn đoán CIBS và điều trị tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ 1/2012 đến 7/2017. Cỡ mẫu Lấy trọn. Tiêu chí chọn mẫu Tiêu chí chọn vào Bệnh nhi được chẩn đoán CIBS và điều trị tại Bệnh viện Nhi đồng 2 trong thời gian nghiên cứu thỏa tiêu chuẩn chẩn đoán: Nồng độ insulin máu > 1 U/ml tương ứng với lúc hạ glucose máu < 2,8 mmol/l, Tốc độ truyền glucose cần dùng để duy trì glucose máu bình thường (mg/kg/phút): >7 (trước 6 tháng tuổi), 3 - 7 (sau 6 tháng tuổi). Tiêu chí loại trừ Cường insulin mắc phải (u tụy nội tiết), cường insulin hội chứng (Beckwith-Wiedemann, Turner), cường insulin thoáng qua (sinh ngạt, chậm tăng trưởng trong tử cung, mẹ sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường). Xử lý dữ liệu Dữ liệu được nhập và xử lý thống kê bằng phần mềm STATA 13. Định nghĩa một số biến số quan trọng Đột biến gen liên quan kênh KATP Bao gồm đột biến xảy ra ở 2 gen ABCC8 và KCNJ11 (cấu tạo kênh kali phụ thuộc ATP). Đột biến đồng hợp tử Đột biến nhận alen từ bố và mẹ ở cùng một vị trí trên gen. Đột biến dị hợp tử kép: đột biến nhận alen từ bố và mẹ ở vị trí khác nhau trên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 161 gen. Đột biến dị hợp tử từ bố hoặc mẹ (đột biến đơn alen): đột biến nhận alen từ bố hoặc mẹ, trong đó bố hoặc mẹ không có đột biến. Đáp ứng với điều trị thuốc đặc hiệu Đáp ứng đạt được khi nồng độ glucose máu lúc đói duy trì trên mức 3,8 mmol/l với việc dùng thuốc điều trị đặc hiệu CIBS và chế độ dinh dưỡng phù hợp tuổi (được cho bởi bác sĩ dinh dưỡng), tối thiểu sau 5 ngày điều trị và có thể ngưng các đường truyền cung cấp glucose. Đáp ứng với điều trị phẫu thuật Đáp ứng đạt được khi sau phẫu thuật, nồng độ glucose máu lúc đói duy trì trên mức 3,8 mmol/l với chế độ dinh dưỡng phù hợp tuổi (được cho bởi bác sĩ dinh dưỡng) và có thể ngưng các đường truyền cung cấp glucose. KẾT QUẢ Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng (n=21) Đặc điểm lâm sàng Tần số Tỉ lệ % Lý do nhập viện Hạ glucose máu kéo dài 7 33,3 Co giật 5 23,8 Ngưng thở 3 14,3 Tím 3 14,3 Bú kém 1 4,8 Sốt 1 4,8 Dò khí thực quản 1 4,8 Đặc điểm lúc sinh Cân nặng (gram) 3721,4 ± 756,1 Lớn cân so với tuổi thai 15 71,4 Thời điểm biểu hiện Sơ sinh 17 80,9 Nhũ nhi 4 19,1 Thời gian để chẩn đoán Trung bình (ngày) 19,3 ± 10,7 Triệu chứng Co giật 10 47,6 Tím 8 38,1 Rối loạn tri giác 4 19,1 Ngưng thở 3 14,3 Giảm trương lực cơ 1 4,8 Lý do nhập viện thường gặp nhất là hạ glucose máu kéo dài (do các bệnh viện sản xét nghiệm tầm soát sau sinh). Hầu hết có cân nặng lúc sinh lớn (CNLS) (71,4% lớn cân so với tuổi thai). Biểu hiện triệu chứng rất sớm (giai đoạn sơ sinh 80,9%). Thời gian để chẩn đoán bệnh còn khá dài, trung bình 19,3 ngày. Thường gặp nhất là co giật (47,6%), kế tiếp là tím và rối loạn tri giác (Bảng 1). Hầu hết giảm glucose máu nặng lúc nhập viện. Nồng độ insulin và C-peptide máu tương ứng với thời điểm hạ glucose máu đều tăng cao, cao nhất là 364,3 U/ml đối với insulin máu và 12,66 ng/ml đối với C-peptide máu. Nồng độ amoniac trong giới hạn bình thường, ngoại trừ 1 trường hợp có nồng độ amoniac máu là 163,10 mol/l và được xét nghiệm gen có đột biến gen GLUD1 (Bảng 2). Bảng 2: Đặc điểm cận lâm sàng (n=21) Đặc điểm cận lâm sàng Tần số Tỉ lệ % Nồng độ glucose máu lúc nhập viện Dưới 1,5 mmol/l 17 80,9 Trên 1,5 mmol/l 4 19,1 Nồng độ insulin máu ( U/ml) 26,30 ± 2,88 Nồng độ C-peptide máu (ng/ml) 3,16 ± 1,50 Nồng độ cortisol máu ( g/dl) 10,23 ± 3,16 Nồng độ amoniac máu ( mol/l) 44,67 ± 1,65 Ceton niệu âm tính 21 100 Ceton máu giảm 21 100 Đặc điểm di truyền Đột biến gen chủ yếu liên quan đến kênh KATP (94,1%) với các dạng đột biến tìm thấy được là dạng đột biến dị hợp tử kép, dị hợp tử từ bố và đồng hợp tử, không ghi nhận trường hợp nào dị hợp tử từ mẹ. Đáng chú ý là tỉ lệ dị hợp tử từ bố khá cao (37,5%). Có 1 trường hợp đột biến gen dạng đồng hợp tử, xảy ra ở gen KCNJ11 (Bảng 3). Bảng 3: Các gen bị đột biến (n=21) Phân tích di truyền Tần số Tỉ lệ % Có đột biến gen 17 80,9 Liên quan kênh KATP ABCC8 15 88,2 KCNJ11 1 5,9 Không liên quan kênh KATP GLUD1 1 5,9 Các dạng đột biến kênh KATP Dị hợp tử kép 9 56,3 Dị hợp tử từ bố 6 37,5 Đồng hợp tử 1 6,2 Gen ABCC8 nằm trên nhiễm sắc thể 11 có 39 exon, vị trí đột biến đa số xảy ra tại intron 27, làm cho c.3403-1G>A (đột biến vị trí nối). Kế đến là đột biến vô nghĩa xảy ra ở exon 25 (p.R999) và đột biến sai nghĩa ở exon 15 (p.F686S).Một đột Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 162 biến mới ở intron 32, làm cho c.3991+4A>G, gây thay đổi cấu trúc của protein (Hình 1). Đặc điểm điều trị Có 14/21 trường hợp đáp ứng với điều trị bằng thuốc, trong đó có 4 trường hợp đáp ứng khi kết hợp 2 thuốc. Đáp ứng với diazoxide là 2/7 trường hợp, với octreotide là 6/18 trường hợp, với nifedipine là 2/8 trường hợp. Có 1 trường hợp được dùng thuốc ức chế mTor nhưng không đáp ứng (Bảng 4). Bảng 4: Đặc điểm điều trị nội Đặc điểm điều trị nội Tần số Tỉ lệ % Đường truyền glucose Trung ương 18 85,7 Tốc độ cao nhất 17,6 ± 5,9 Đáp ứng điều trị nội Đáp ứng 14 66,7 Không đáp ứng 7 33,3 Đáp ứng Diazoxide (n=7) 2 28,6 Đáp ứng Octreotide (n=18) 6 33,3 Đáp ứng Nifedipine (n=8) 2 25,0 Đáp ứng ức chế mTor (n=1) 0 0 Có 4/7 trường hợp không đáp ứng với điều trị nội được cắt tụy. Do không thực hiện được chụp 18F-DOPA PET/CT nên 4 trường hợp đều được cắt tụy gần toàn phần. Thời gian điều trị nội trước cắt tụy đa phần trên 2 tháng. Tốc độ truyền glucose ở các trường hợp đều khá cao. Sau phẫu thuật, hầu hết đều có đáp ứng, chỉ có ¼ (25%) trường hợp cần phải cắt tụy lần 2 và đáp ứng với nifedipine sau đó. Trong nhóm đột biến kênh KATP, có 4/16 (25%) trường hợp phải cắt tụy (Bảng 5). Bảng 5: Đặc điểm các trường hợp cắt tụy (n=4) Gen đột biến Điều trị nội trước cắt tụy (tháng) Tốc độ truyền glucose (mg/kg/phút) Số lần cắt tụy Đáp ứng sau cắt tụy (ngày) Mô học KCNJ11 1,3 25,5 1 8 Lan tỏa ABCC8 6,9 18,0 2 49 Lan tỏa ABCC8 2,4 17,7 1 3 Khác ABCC8 2,5 12,1 1 13 Lan tỏa Hình 1: Bản đồ đột biến gen ABCC8 tại Bệnh viện Nhi đồng 2. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 163 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP và nhóm không đột biến gen liên quan kênh KATP Không ghi nhận có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tốc độ truyền glucose giữa hai nhóm có đột biến và không đột biến kênh KATP (Bảng 6). Bảng 6: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa nhóm có đột biến và không đột biến kênh KATP Đột biến kênh KATP (n=16) Không đột biến kênh KATP (n=5) p Cân nặng lúc sinh (gram) 3803,1±656,9 3460,0±1062,1 >0,05 (a) Tuổi thai (tuần) 37,5 ± 1,4 36,7 ± 0,7 >0,05 (a) Ngày tuổi biểu hiện 2 (1-3,5) 2 (1-17) >0,05 (b) Triệu chứng biểu hiện (tần số, %) Co giật 7 (43,8) 3 (60,0) >0,05 (c) Rối loạn tri giác 3 (18,8) 1 (20,0) >0,05 (c) Bú kém 6 (37,5) 2 (40,0) >0,05 (c) Tím 5 (31,3) 3 (60,0) >0,05 (c) Ngưng thở 3 (18,8) 0 (0) >0,05 (c) Giảm trương lực cơ 1 (6,3) 0 (0) >0,05 (c) Đặc điểm cận lâm sàng Nồng độ insulin máu ( U/ml) 25,70 ± 2,51 26,30 ± 3,16 >0,05 (a) Nồng độ C-peptide máu (ng/ml) 3,29 ± 1,62 4,43 ± 1,90 >0,05 (a) Nồng độ cortisol máu ( g/dl) 10,92 ± 3,31 8,76 ± 3,12 >0,05 (a) Nồng độ glucose máu (mmol/l) 0,37 ± 0,11 0,89 ± 0,21 >0,05 (a) Tốc độ truyền glucose Tốc độ truyền glucose 18,0 ± 6,4 16,3 ± 4,7 >0,05 (a) (a) Phép kiểm t, (b) Phép kiểm Wilcoxon ranksum, (c) Phép kiểm Fisher chính xác. BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Lý do nhập viện thường gặp nhất là hạ glucose máu kéo dài (33,3%). Theo Meissner T, tỉ lệ này chiếm 35%(8), Lee C là 15,4%(7). Điều đó cho thấy ở những trẻ có lớn cân so với tuổi thai, tiền sử gia đình có anh chị em hạ glucose máu kéo dài thì cần phải được xét nghiệm glucose máu thường quy để chẩn đoán CIBS kịp thời. Hầu hết có CNLS lớn với 71,4% trường hợp lớn cân so với tuổi thai, trung bình là 3721,4 ± 756,1 gram. Theo Park S, cân nặng trung bình 4080 ± 490 gram, 76% trường hợp lớn cân so với tuổi thai(9). Tương tự, Sogno V cũng ghi nhận tỉ lệ lớn cân so với tuổi thai là 50%(11). Tuy nhiên, Faletra F ghi nhận chỉ có 32,3 % trường hợp lớn cân so với tuổi thai(5). Như vậy, những trường hợp trẻ bị hạ glucose máu nặng kéo dài, có CNLS lớn, nên nghĩ đến CIBS để thực hiện các xét nghiệm sinh hóa khác tầm soát. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác cũng cho thấy việc CNLS bình thường hoặc nhẹ cân cũng không thể loại trừ hoàn toàn khả năng mắc CIBS. Đa phần biểu hiện triệu chứng rất sớm, chủ yếu trong giai đoạn sơ sinh (80,9%). Các nghiên cứu khác cũng ghi nhận tương tự như Park S (59% biểu hiện triệu chứng trong 3 ngày tuổi đầu)(9), Sogno V (49% trường hợp trong tháng đầu)(11). Như vậy, thời điểm khởi phát CIBS thường xảy ra trong giai đoạn sơ sinh và chủ yếu là vài ngày sau sinh. Tuy nhiên, thời gian để chẩn đoán còn khá dài (trung bình 19,3 ngày), do đó cần thiết xây dựng quy trình tiếp cận để có thể rút ngắn thời gian lại. Triệu chứng thường gặp nhất là co giật (47,6%). Đây cũng là triệu chứng thường gặp nhất ở các nghiên cứu khác như Buraczewska M (77%)(3), Gong C (79%)(6), Lee C (69%)(7). Điều này phản ánh được tình trạng cường insulin, làm giảm việc vận chuyển glucose vào tế bào não qua cơ chế chênh lệch nồng độ, cũng như ức chế quá trình tạo thể ceton và ly giải mô mỡ, khiến cho não bộ không thể sử dụng được glucose cũng như nguồn năng lượng thay thế là thể ceton. Nồng độ glucose máu lúc nhập viện rất thấp (80,9% dưới 1,5 mmol/l). Kết quả này tương tự với Meissner T (nồng độ glucose máu trung bình là 1,33 mmol/l)(8). Các xét nghiệm sinh hóa đều cho thấy tình trạng cường insulin, với nồng độ insulin tăng cao (trung bình 26,30 U/ml), C- peptide tăng (3,16 ng/ml). Quá trình ức chế tân tạo thể ceton của insulin thể hiện qua tất cả trường hợp đều có ceton máu giảm và ceton niệu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Chuyên Đề Nhi Khoa 164 âm tính. Nồng độ cortisol máu và amoniac máu trong giới hạn bình thường (ngoại trừ 1 trường hợp đột biến gen GLUD1 có tăng amoniac máu). Kết quả này cũng tương tự với Banerjee I (nồng độ insulin trung bình 12,80 U/ml, C-peptide trung bình là 2,96 ng/ml)(1), Sakakibara A (nồng độ insulin trung bình 9,90 U/ml, nồng độ hydroxybutyrate trung bình 0,02 mmol/l)(10). Đặc điểm di truyền Đột biến gen thường gặp chủ yếu có liên quan đến kênh KATP (chiếm 94,1%, trong đó ABCC8 88,2%, KCNJ11 5,9%), đột biến gen GLUD1 chiếm 5,9%. Đột biến kênh KATP có tỉ lệ khác nhau giữa các nghiên cứu trên thế giới, tuy nhiên luôn là đột biến thường gặp nhất gây CIBS, như Park S (88%)(9), Yorifuji T (53%)(13), Faletra F (70%)(5). Đột biến gen GLUD1 thường gặp hàng thứ hai, Gong C cũng ghi nhận tỉ lệ đột biến tương tự chúng tôi (3,2%)(6). Kết quả đáng lưu ý trong nghiên cứu của chúng tôi là đột biến kênh KATP dạng dị hợp tử từ bố chiếm đến 37,5%. Tuy cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ, nhưng đây là phát hiện rất quan trọng, vì gợi ý tỉ lệ thể tổn thương mô học dạng khu trú khá lớn. Các trường hợp này nên được chụp 18F- DOPA PET/CT nhằm xác định thể mô học cũng như vị trí tổn thương và có khả năng điều trị khỏi hoàn toàn bằng sau cắt tụy khu trú. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng tìm thấy một đột biến mới đóng góp vào bản đồ gen CIBS thế giới, xảy ra ở intron 32, làm cho c.3991+4A>G, gây thay đổi cấu trúc của protein. Đặc điểm điều trị Một trong các tiêu chí để đánh giá mức độ trầm trọng của bệnh CIBS là tốc độ truyền glucose cần dùng để duy trì glucose máu ở ngưỡng an toàn (bên cạnh tuổi xuất hiện triệu chứng và khả năng đáp ứng với diazoxide). Các trường hợp trong nghiên cứu của chúng tôi đều cần tốc độ truyền glucose cao (trung bình 17,6 mg/kg/phút), do đó hầu hết đều cần đường truyền glucose trung ương (85,7%). Từ đó nhấn mạnh vai trò của việc chăm sóc catheter nhằm phòng tránh nhiễm trùng bệnh viện. Tỉ lệ đáp ứng với điều trị nội là 66,7%. Đáp ứng với diazoxide 28,6 %, với octreotide 33,3%, với nifedipine 25,0% và không có trường hợp nào đáp ứng với ức chế mTor. Tỉ lệ đáp ứng với thuốc của chúng tôi khác với các nghiên cứu trên thế giới như Welters A (đáp ứng với diazoxide 13%, với octreotide là 22%, nifedipine chỉ là thuốc thay thế hoặc dùng phối hợp)(12), Meissner T (đáp ứng với diazoxide 29%)(8), Gong C (đáp ứng với diazoxide 74%, với octreotide 80%)(6). Sự khác biệt này là do tỉ lệ đột biến cũng như dạng đột biến kênh KATP trong nghiên cứu của chúng tôi khác với các tác giả trên. Điều đó cho thấy vai trò của việc xét nghiệm gen trong việc tiên lượng đáp ứng điều trị nội. Có 7 trường hợp không đáp ứng với điều trị nội (trong đó 2 trường hợp tử vong và 1 trường hợp xin chuyển viện), do đó có 4 trường hợp được cắt tụy trong nghiên cứu của chúng tôi. Phương pháp phẫu thuật đều là cắt tụy gần toàn phần. 75% có thể mô học là lan tỏa. Tỉ lệ đột biến kênh KATP phải cắt tụy chiếm 4/16 (25%) trường hợp. Theo Banerjee I, tỉ lệ này lên tới 70%(1). Sau phẫu thuật, 3/4 trường hợp có đáp ứng, chỉ có 1 trường hợp phải cắt tụy lần 2 và đáp ứng với điều trị nifedipine sau đó. Theo Meissner T, 27% trường hợp có nồng độ glucose máu bình thường sau phẫu thuật mà không phải phẫu thuật lần 2(8). Theo Beltrand J, trong 58 bệnh nhi cắt tụy gần toàn phần vì có CIBS thể lan tỏa, có 59% trường hợp tiếp tục hạ glucose máu sau phẫu thuật nhưng mức độ hạ glucose máu không nặng như trước phẫu thuật, và có thể kiểm soát được bằng điều chỉnh chế độ ăn hoặc điều trị bằng thuốc(2). Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị giữa nhóm có đột biến gen liên quan kênh KATP và nhóm không đột biến gen liên quan kênh KATP Về đặc điểm lâm sàng, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về cân nặng lúc sinh, tuổi thai, tuổi biểu hiện cũng như tỉ lệ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 4 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nhi Khoa 165 các triệu chứng co giật, rối loạn tri giác, bú kém, tím, ngưng thở, giảm trương lực cơ. Nghiên cứu của Demirbilek H có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về cân nặng lúc sinh và tuổi biểu hiện triệu chứng giữa hai nhóm(4). Tuy nhiên, theo Gong C không có sự khác biệt có ý nghĩa về cân nặng lúc sinh(6). Do đó, vẫn cần có các nghiên cứu có cỡ mẫu lớn hơn để khẳng định mối liên quan này. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng không tìm thấy sự khác biệt về đặc điểm sinh hóa máu giữa hai nhóm. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của tác giả Gong C(6). Một trong những yếu tố để đánh giá độ nặng của CIBS chính là tốc độ truyền glucose cần dùng để duy trì glucose máu bình thường, điều này gián tiếp phản ánh tình trạng bài tiết insulin không phù hợp trong CIBS. Tuy nhiên, chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm đột biến kênh KATP và không đột biến kênh KATP. KẾT LUẬN Đột biến kênh KATP là đột biến gen gây bệnh thường gặp nhất và đa phần kém đáp ứng với điều trị diazoxide. Tỉ lệ đột biến kênh KATP dạng dị hợp tử từ bố khá cao. Không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm đột biến kênh KATP và nhóm không đột biến kênh KATP về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Banerjee I, Skae M, Flanagan SE et al (2011). "The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism". Eur J Endocrinol, 164 (5), 733-740. 2. Beltrand J, Caquard M, Arnoux JB et al (2012). "Glucose metabolism in 105 children and adolescents after pancreatectomy for congenital hyperinsulinism". Diabetes Care, 35 (2), 198-203. 3. Buraczewska M, Szymanska E, Brandt A et al (2015). "Congenital hyperinsulinism in Polish patients--how can we optimize clinical management?". Endokrynol Pol, 66 (4), 322-328. 4. Demirbilek H, Arya VB, Ozbek MN et al (2014). "Clinical characteristics and phenotype-genotype analysis in Turkish patients with congenital hyperinsulinism; predominance of recessive KATP channel mutations". Eur J Endocrinol, 170 (6), 885-892. 5. Faletra F, Athanasakis E, Morgan A et al (2013). "Congenital hyperinsulinism: clinical and molecular analysis of a large Italian cohort". Gene, 521 (1), 160-165. 6. Gong C, Huang S, Su C et al. (2016). "Congenital hyperinsulinism in Chinese patients: 5-yr treatment outcome of 95 clinical cases with genetic analysis of 55 cases". Pediatr Diabetes, 17 (3), 227-234. 7. Lee CT, Liu SY, Tung YC et al (2016). "Clinical characteristics and long-term outcome of Taiwanese children with congenital hyperinsulinism". J Formos Med Assoc, 115 (5), 306-310. 8. Meissner T, Wendel U, Burgard P et al. (2003). "Long-term follow-up of 114 patients with congenital hyperinsulinism". Eur J Endocrinol, 149 (1), 43-51. 9. Park SE, Flanagan SE, Hussain K et al (2011). "Characterization of ABCC8 and KCNJ11 gene mutations and phenotypes in Korean patients with congenital hyperinsulinism". Eur J Endocrinol, 164 (6), 919-926. 10. Sakakibara A, Hashimoto Y, Kawakita R et al (2017). "Diagnosis of congenital hyperinsulinism: Biochemical profiles during hypoglycemia". Pediatr Diabetes, 19(2):259-264. 11. Sogno Valin P, Proverbio MC, Diceglie C et al. (2013). "Genetic analysis of Italian patients with congenital hyperinsulinism of infancy". Horm Res Paediatr, 79 (4), 236-242. 12. Welters A, Lerch C, Kummer S et al (2015). "Long-term medical treatment in congenital hyperinsulinism: a descriptive analysis in a large cohort of patients from different clinical centers". Orphanet J Rare Dis, 10, 150. 13. Yorifuji T, Kawakita R, Nagai S et al (2011). "Molecular and clinical analysis of Japanese patients with persistent congenital hyperinsulinism: predominance of paternally inherited monoallelic mutations in the KATP channel genes". J Clin Endocrinol Metab, 96 (1), E141-145. Ngày nhận bài báo: 14/06/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 14/07/2018 Ngày bài báo được đăng: 30/08/2018

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfdac_diem_di_truyen_va_dieu_tri_cua_cuong_insulin_bam_sinh_o.pdf
Tài liệu liên quan