Báo cáo một trường hợp đồng nhiễm nấm cryptococcus neoformans và talaromyces marneffei trên bệnh nhân HIV/AIDS

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 158 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐỒNG NHIỄM NẤM CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS VÀ TALAROMYCES MARNEFFEI TRÊN BỆNH NHÂN HIV/AIDS Võ Triều Lý*, Vương Minh Nhựt*, Võ Thị Như Trang* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Đồng nhiễm nấm Cryptococcus neoformans và Talamomyces marneffei trên bệnh nhân AIDS là bệnh cảnh hiếm gặp. Đây là những nhiễm trùng cơ hội có tỉ lệ tử vong và tái phát cao. Amphotericin B được khuyến cáo điều trị tấn công cho cả hai tác nhân này. Tuy nhiên, giai đoạn củng cố và duy trì cần sử dụng những thuốc kháng nấm khác nhau với fluconazole trong nhiễm nấm C. neoformans và itraconazole trong nhiễm nấm T. marneffei. Việc lựa chọn các thuốc triazole thích hợp đóng vai trò quyết định trong tiệt trừ và tránh nguy cơ tái phát bệnh. Tuy vậy, số lượng thuốc kháng nấm triazole có giới hạn ở Việt nam và các nước có nguồn lực kém. Chúng tôi ghi nhận một trường hợp đồng nhiễm C. neoformans và T. marneffei trên bệnh nhân AIDS tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới, đồng thời tổng hợp y văn để hiểu rõ hơn về vấn đề lựa chọn thuốc kháng nấm triazole thích hợp trong bối cảnh của các nước có nguồn lực kém. Đối tượng và phương pháp: Báo cáo một trường hợp hiếm gặp. Kết quả: Chúng tôi ghi nhận một trường hợp đồng nhiễm C. neoformans và T. marneffei được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Đây là một bệnh nhân nam 25 tuổi, mới phát hiện nhiễm HIV, chưa điều trị ARV, TCD4 18 tế bào/mm3, có biểu hiện đau đầu dữ dội, cổ gượng, sẩn da hoại tử trung tâm ở mũi, thiếu máu mức độ trung bình, gan lách to. Cấy dịch não tủy (DNT) và cấy máu phân lập được C. neoformans. Cấy sẩn da phân lập được T. marneffei. Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ viêm màng não nấm C. neoformans theo hướng dẫn quốc gia (2017), với Amphotericin B và Fluconazole liều cao trong vòng 2 tuấn ở giai đoạn tấn công, sau đó chuyển sang điều trị củng cố với Fluconazole 8 tuần. Bệnh nhân đáp ứng với điều trị và chưa có dấu hiệu tái phát C. neoformans và T. marneffei trong quá trình theo dõi. Kết luận: Đồng nhiễm nấm C. neoformans và T. marneffei trên bệnh nhân AIDS là một trường hợp lâm sàng hiếm gặp và là một thách thức trong điều trị củng cố và duy trì nhằm tránh nguy cơ tái phát bệnh. Fluconazole liều cao có thể là một lựa chọn thay thế để điều trị củng cố trong trường hợp đồng nhiễm nấm C. neoformans và T. marneffei tại Việt Nam cũng như các nước có nguồn lực kém. Từ khoá: HIV/AIDS, thuốc ARV, tế bào TCD4, Cryptococcus neoformans, Talamomyces marneffei, Amphotericin B, Fluconazole, Itraconazole ABSTRACT A CASE REPORT OF CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS AND TALAROMYCES MARNEFFEI COINFECTION IN HIV/AIDS PATIENT Vo Trieu Ly, Vuong Minh Nhut, Vo Thi Nhu Trang * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 1- 2019: 158-163 Background: Cryptococcus neoformans and Talamomyces marneffei coinfection in HIV/AIDS patient is a rare case. They are the opportunistic infections with high mortality rate as well as high recurrence rate. Amphotericin B is the recommended induction treatment for both pathogens. However, antifungal agents are different in the consolidation and maintenance therapy with fluconazole for Cryptococcosis and itraconazole for Talaromycosis. A suitable antifungal triazole plays a key role in the fungal eradication and the recurrence of those * Bộ môn Nhễm - Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS BS Võ Triều Lý ĐT: 0907 411 200 Email: drtrieuly@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 159 pathogens. Nevertheless, a number of the antifungal triazoles are limited in Vietnam as well as in the resource- limited settings. We reported a case of C. neoformans and T. marneffei coinfection in AIDS patient at the Hospital for Tropical Disease and a literature review in order to make more understanding of the suitable antifungal triazoles in a therapeutic dilemma in the resource-limited settings. Methods: This is a case report. Results: We reported a case of C. neoformans and T. marneffei coinfection diagnosed and treated at the Hospital for Tropical Disease. It was a male patient, 25 years old, newly diagnosed HIV infection, 18 TCD4+, absence of ARV treatment, presented with severe headache, neck stiffness, skin lesions with central necrotic umbilication, moderate anemia, hepatosplenomegaly. Cerebrospinal fluid and blood culture were isolated with C. neoformans. Skin culture was positive with T. marneffei. The patient was started with amphotericin B and high- dose fluconazole within two weeks in the induction therapy and then transferred to the consolidation therapy with fluconazole for eight weeks according to the National guideline for C. neoformans meningitis (2017). The patient had a good response to the treatment and did not perform any recurrent symptoms of C. neoformans and T. marneffei infections during the follow-up exams. Conclusion: C. neoformans and T. marneffei coinfection in AIDS patient is a rare clinical case and a challenge for the consolidation and maitenance therapy in order to avoid the risk of recurrent disease. High-dose fluconazole could be considered as an alternative option for C. neoformans and T. marneffei coinfection in Vietnam as well as in the resource-limited settings. Keywords: HIV/AIDS, ARV, TCD4, Cryptococcus neoformans, Talamomyces marneffei, Amphotericin B, Fluconazole, Itraconazole ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans và Talamomyces marneffei là một trong những bệnh nhiễm trùng cơ hội thường gặp trên bệnh nhân AIDS(3,8). Cả hai thể bệnh nhiễm trùng cơ hội đều có tỉ lệ tử vong cao nếu không được chẩn đoán và điều trị kip thời. Thời gian điều trị kéo dài với giai đoạn tấn công bằng amphotericin B trong 2 tuần sau đó củng cố trong 8-10 tuần bằng fluconazole đối với nhiễm nấm Cryptococcus neoformans hoặc itraconazole nếu nhiễm nấm Talamomyces marneffei và tiếp tục điều trị duy trì cho tới khi TCD4>200 tế bào/mm3 trong 6 tháng liên tiếp(2,3). Khả năng tái phát bệnh cao nếu bệnh nhân không tuân thủ điều trị tốt. Đồng nhiễm nấm C. neoformans và T. marneffei là bệnh cảnh hiếm gặp và chưa có nhiều nghiên cứu về điều trị trên những trường hợp này. Lựa chọn điều trị ở giai đoạn tấn công là giống nhau, tuy nhiên giai đoạn củng cố và duy trì cần sử dụng những kháng nấm triazole khác nhau do fluconazole chỉ hiệu quả với C. neoformans trong khi itraconazole chỉ hiệu lực đối với T. marneffei. Vì vây, việc lựa chọn thuốc triazole thích hợp cho bệnh nhân đồng nhiễm là một một thử thách lớn đối với thực hành lâm sàng ở các nước có nguồn lực thấp. Trong bài báo này, chúng tôi báo cáo một trường hợp đồng nhiễm C. neoformans và T. marneffei trên bệnh nhân AIDS, hướng điều trị, kết cục điều trị và tổng hợp một số nghiên cứu về cách quản lý đồng nhiễm C. neoformans và T. marneffei trên bệnh nhân AIDS. GIỚI THIỆU BỆNH ÁN Bệnh nhân T.T.S, nam, 25 tuổi, Nghề nghiệp: nông dân. Địa chỉ: Bến Tre. Lý do nhập viện Đau đầu. Bệnh sử 10 ngày. N1-10: Bệnh nhân đau đầu nhiều, tăng khi gặp ánh sáng, buồn nôn, nôn nhiều lần, không sốt, tiêu lỏng nhiều lần, phân vàng, không đàm máu. Bệnh nhân sụt cân, ăn uống kém nên đến khám ở bệnh viện địa phương chẩn đoán viêm Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 160 màng não/AIDS và chuyển Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới. Tiền căn Mới phát hiện nhiễm HIV đợt bệnh này, chưa điều trị ARV, chưa ghi nhận bệnh lý nội ngoại khoa trước đây. Khám lâm sàng tại thời điểm nhập viện Bệnh nhân tỉnh, đừ. Mạch 80lần/ phút; Huyết áp: 100/70mmHg; nhịp thở: 24lần/ phút. Nhiệt độ: 37oC. Nhiều hạch cổ hai bên # 1cm, chắc, di động, không đau. Một sẩn da hoại tử trung tâm ở cánh mũi trái. Nấm miệng. Cổ gượng. Các cơ quan khác chưa ghi nhận bất thường. Tại thời điểm nhập viện, bệnh nhân được chẩn đoán viêm màng não nấm/AIDS, được thực hiện xét nghiệm thường quy, chọc dò tuỷ sống và soi, cấy sẩn da cánh mũi trái. Cận lâm sàng Công thức máu: Bạch cầu: 6,7 k/uL, Neutrophile: 93%, Lymphocytes: 280 tb/uL (4,2%), Hb: 8,3 g/dL; Tiểu cầu: 177 k/ul. AST/ALT/GGT: 61/48/147U/L. HIV 3 test: dương tính. TCD4: 18 tb/mm3. Siêu âm bụng: Gan- lách to. DNT: bạch cầu: 3 tb/mm3, đơn nhân: 2 tb/mm3, protein: 0,3 g/L, Glucose DNT/ máu: 2,6/5,1, Lactate: 1,8 mmol/L. Soi DNT thấy tế bào nấm hạt men vách dày chiết quang. Cấy DNT: nấm Cryptococcus neoformans. Soi sẩn da thấy tế bào nấm hạt men nội và ngoại bào. Cấy sẩn da: nấm Talaromyces marneffei. Cấy máu: thấy nấm Cryptococcus neoformans. Chẩn đoán lúc nằm viện Viêm màng não nấm Cryptococcus neoformans, nhiễm nấm Talamomyces marneffei/AIDS. Điều trị Amphotericin B 1mg/kg/ngày + Fluconazole 900mg/ngày trong 14 ngày giai đoạn tấn công, sau đó điều trị củng cố với Fluconazole 900mg/ngày trong 8 tuần. Diễn tiến trong quá trình nằm viện Sau 6 ngày điều trị tấn công, bệnh nhân giảm đau đầu và sau đó hết hẳn. Sẩn da ở cánh mũi khô và không mọc sang thương da mới. Sau 17 ngày điều trị, cấy dịch não tuỷ không còn mọc nấm Cryptococcus neoformans, bệnh nhân được xuất viện và tiếp tục điều trị củng cố bằng Fluconazole 900mg/ngày. Quá trình theo dõi bệnh nhân 2 tháng sau khi xuất viện, bệnh nhân khoẻ mạnh, tiếp tục khám ngoại trú tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới và chưa ghi nhận nhiễm nấm tái phát. BÀN LUẬN Nhiễm nấm Talaromyces marneffei Talaromyces marneffei (trước đây còn được gọi là Penicillium marneffei) là một vi nấm nhị độ (dạng nấm hạt men ở 250C và dạng nấm sợi ở 370C), lây qua đường hô hấp, là một trong ba tác nhân nhiễm trùng cơ hội thường gặp nhất trên bệnh nhân nhiễm HIV ở vùng Đông Nam Á (đặc biệt là vùng bắc Thái Lan và Việt Nam), nam Trung Quốc và Ấn Độ. Bệnh thường xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân nhiễm HIV có TCD4 < 100 tb/mm3 và thường xảy ra vào mùa mưa(3). Bệnh cảnh điển hình của nhiễm nấm T.marneffei là sốt kéo dài, sụt cân, thiếu máu, gan lách to, sẩn da hoại tử trung tâm. Tổn thương da thường xuất hiện ở 70% bệnh nhân bị T.marneffei. thường xuất hiện ở vùng mặt, ngực và tay chân(14). Sẩn da rất đặc trưng trong chẩn đoán nhiễm T.marneffei. Những cơ quan khác có thể bị ảnh hưởng bao gồm tủy xương, hạch, phổi, gan và ruột. Tổn thương thần kinh trung ương rất ít gặp trong nhiễm nấm T.marneffei. Theo Thuy Le và cs (2010), 21 bệnh nhân phân lập được T.marneffei trong dịch não tủy. Tất cả các bệnh đều ghi nhận có biểu hiện sốt và triệu chứng thay đổi tâm thần bao gồm lú lẫn, bối rối và ngủ gà; các triệu chứng của tăng áp lực nội sọ và màng não ít gặp; tăng bạch cầu trong dịch não tủy chỉ gặp trong một phần ba trường hợp và 71% bệnh nhân có tăng đạm, 24% có tỉ lệ đường dịch não tủy giảm dưới 50% so với đường máu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 161 và tỉ lệ tử vong cao(6). Chẩn đoán xác định T.marneffei chủ yếu dựa vào việc phân lập được tác nhân từ sang thương da, máu hay những bệnh phẩm khác dịch hút tủy xương hay hạch. Theo CDC 2017 và phác đồ bộ Y Tế Việt Nam 2017 việc điều trị đầu tay nên dùng amphotericin B (0,7–1,5 mg/kg/ngày) hay liposomal amphotericin B (3–5 mg/kg/ngày) trong 2 tuần sau đó itraconazole 200 mg x 2 lần/ngày trong 8-10 tuần. Trong trường hợp nhẹ hoặc không có amphotericin B thì dùng itraconazole 200mg x 2 lần/ngày trong 8 tuần. Sau đó điều trị phòng ngừa thứ phát bằng itraconazole 200mg/ngày(2,3). Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans tồn tại tự nhiên ngoài không khí, con người hít phải nhưng không gây bệnh. Tuy nhiên, C. neoformans có thể gây bệnh cảnh nhiễm trùng thần kinh trung ương nặng nề trên cơ địa suy giảm miễn dịch như HIV/AIDS với TCD4 <100 tb/uL. Ước tính mỗi năm trên thế giới có thêm 1 triệu ca viêm màng não nấm C. neoformans và 600,000 ca tử vong(9). C. neoformans thường gây bệnh cảnh viêm màng não bán cấp với sốt, đau đầu, nôn ói. Một số bệnh nhân rối loạn tri giác, nhìn mờ, ù tai là dấu hiệu của biến chứng tăng áp lực nội sọ. Dấu màng não điển hình như cổ gượng, nhạy cảm ánh sáng chỉ gặp trong một phần tư trường hợp. C. neoformans có thể gây nhiễm trùng lan toả trên bệnh nhân HIV/AIDS với sang thương da, viêm phổi. Viêm phổi do nấm C. neoformans thường dễ nhầm lẫn với viêm phổi mô kẽ do Pneumocystis jirovecii. Dịch não tuỷ trong viêm màng não nấm C. neoformans thường bạch cầu tăng nhẹ với đơn nhân ưu thế, protein tăng nhẹ, đường giảm nhẹ hoặc bình thường. Một số bệnh nhân bạch cầu tăng rất ít nhưng nhuộm Gram lại phát hiện ra nấm, đây thường là những ca suy giảm miễn dịch rất nặng. Nhiễm nấm C. neoformans có thể được phát hiện qua cấy máu, DNT hoặc phát hiện kháng nguyên cryptococcus bẳng LFA. Kỹ thuật nhuộm mực tàu dịch não tuỷ phát hiện nấm hạt men vách dày chiết quang trong 60-80% ca viêm màng não nấm. LFA phát hiện kháng nguyên trong cả máu và DNT, thực hiện LFA trong máu giúp tầm soát sớm những ca viêm màng não nấm ngay cả khi không có triệu chứng(4). Phác đồ điều trị nhiễm nấm theo bộ y tế 2017: giai đoạn tấn công Amphotericin B 0,7- 1,5mg/kg/ngày trong 14 ngày sau đó fluconazole 900mg/ngày trong 8-10 tuần. Giai đoạn duy trì fluconazole 150mg/ngày ở người lớn cho tới khi TCD4 >200 tế bào/mm3 duy trì liên tục > 6 tháng(2). Đồng nhiễm Cryptococcus neoformans và Talaromyces marneffei Mặc dù C.neoformans và T.marneffei là những nhiễm trùng cơ hội thường gặp trên bệnh nhân nhiễm HIV tại các nước Đông Nam Á. Tuy nhiên, những trường hợp đồng nhiễm C.neoformans và T.marneffei thường hiếm gặp và cũng chưa được nghiên cứu đầy đủ. Thuy Le và các cộng sự đã ghi nhận 8 trường hợp đồng nhiễm C.neoformans và T.marneffei tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ năm 2004 đến 2009. Trong đó đa phần là nam giới (7/8 ca) với tuổi trung binh là 25,5 tuổi; cả 8 bệnh nhân đều được chẩn đoán nhiễm HIV với số lượng lymphocyte trung bình là 233 tb/µL. Các bệnh nhân này nhập viện trong bệnh cảnh sốt (trung bình 5,5 ngày trước nhập viện), đau đầu và nôn ói (6/8 ca). 7/8 bệnh nhân có thiếu máu, 6 bệnh nhân có giảm tiểu cầu. Tất cả các bệnh nhân này đều có kết quả cấy máu dương tính với C.neoformans và T.marneffei. C.neoformans đều được tìm thất trong tất cả 7 bệnh nhân được khảo sát dịch não tủy. Một bệnh nhân tìm thấy đồng thời cả C.neoformans và T.marneffei trong dịch não tủy. Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị tấn công với amphotericin B. Trong đó có 2 trường hợp tử vong trong thời gian nằm viện trong đó 1 trường hợp tử vong sau 24 giờ nằm viện, 1 trường hợp tử vong sau 10 ngày điều trị với amphotericin B 0,7mg/kg/ngày. Các trường hợp còn lại được Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Chuyên Đề Nội Khoa 162 xuất viện và điều trị củng cố bằng fluconazole 450 – 600 mg/ngày (4/6 ca) và itraconazole 400 mg/ngày (1/6 ca)(5). Nhìn chung, việc điều trị C.neoformans và T.marneffei thường kéo dài với giai đoạn tấn công ban đầu với amphotericin B và điều trị củng cố với fluconazole (trường trường hợp C.neoformans) hay itraconazole (trong trường hợp T.marneffei). Trong giai đoạn củng cố và giai đoạn duy trì, itraconazole là thuốc được ưu tiên chọn lựa trong điều trị T.marneffei, tuy nhiên lại lại làm tăng tỉ lệ tái phát viêm màng não do C.neoformans trong giai đoạn điều trị duy trì(15); do itraconazole thấm qua hàng rào máu não kém(7). Fluconazole là thuốc được ưu tiên trong điều trị C.neoformans, tuy nhiên lại cho thấy hiệu quả điều trị thấp kể cả in-vivo lẫn in-vitro đối với T.marneffei(13). Trong khi đó việc dùng kéo dài amphotericin B có quá nhiều bất tiện cũng như gia tăng độc tính của thuốc (đặc biệt là suy thận và rối loạn điện giải). Tại các nước phát triển có thể có các loại thuốc azole thế hệ mới có thể có các tác dụng trên cả C.neoformans và T.marneffei. Ví dụ: voriconazole là thuốc có thể thấm qua hàng rào máu não tốt và đã được chứng minh có hiệu quả trên cả C.neoformans và T.marneffei(1,12); hay posaconazole là một azole thế hệ mới có cấu trúc tương tự như itraconazole nên có thể có tác dụng đối với T.marneffei(11) và thuốc cũng đã được dùng đề điều trị viêm màng não do C.neoformans(10). Tuy nhiên, các loại thuốc này lại chưa có tại Việt Nam. Trong một báo cáo về điều trị 20 bệnh nhân nhiễm T.marneffei ở Malaysia, trong đó các bệnh nhân đều được tấn công bằng amphotericin B trong hai tuần, sau đó 70% bệnh nhân được điều trị củng cố bằng itraconazole và 30% bệnh nhân được củng cố bằng fluconazole trong 10 tuần cho thấy không có trường hợp nào tử vong hay tái phát trong 12 tuần điều trị và 3 tháng theo dõi sau đó(8). Nghiên cứu của Thuy Le và cs (2010) cũng đã cho thấy 1 trường hợp đồng nhiễm C.neoformans và T.marneffei được điều trị với amphotericin B 0,7mg/kg/ngày trong vòng 14 ngày, củng cố với fluconazole 400 mg/ngày trong vòng 8 tuần và duy trì với fluconazole 200mg/ngày sau đó. Sau 3,6,8 và 10 tháng theo dõi, bệnh nhân đã khỏe mạnh và có thể trở lại làm việc bình thường, các kết quả cấy máu kiểm tra đều âm tính và các xét nghiệm máu và chức năng gan đều cho kết quả bình thường, TCD4 của bệnh nhân đã tăng lên 173 TB/mm3 tại tháng thứ 8 theo dõi(5). Với các nghiên cứu ghi nhận được, chúng tôi quyết định sử dụng fluconazole liều cao trong giai đoạn củng cố và duy trì trong trường hợp đồng nhiễm này. Thật vậy, bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị và chưa có dấu hiệu tái phát C. neoformans lẫn T. marneffei trong suốt quá trình theo dõi. KẾT LUẬN Đồng nhiễm nấm Cryptococcus neoformans và Talaromyces marneffei là một bệnh cảnh nhiễm trùng hiếm gặp trên bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS. Việc chọn lựa thuốc kháng nấm trong giai đoạn điều trị củng cố và duy trì là một thách thức đối với lâm sàng khi các thuốc kháng nấm thế hệ mới chưa có sẵn ở các nước có nguồn lực thấp như Việt Nam. Fluconazole có thể là một lựa chọn chấp nhận được, tuy nhiên cần có nhiều nghiên cứu và theo dõi dài hơn các trường hợp đồng nhiễm để chứng minh hiệu quả của fluconazole. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bandettini R, Castagnola E, Calvillo M et al (2009). “Voriconazole for Cryptococcal Meningitis in Children with Leukemia or Receiving Allogeneic Hemopoietic Stem Cell Transplant”. Journal of Chemotherapy, 21 (1), pp. 108-109. 2. Bộ Y Tế Việt Nam (2017). “Hướng dẫn điều trị và chăm sóc HIV/AIDS”. Bộ Y tế. 3. Centers for Disease Control and Prevention (2017). “Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents”. AIDSinfo. 4. French N, Gray K, Watera C, et al (2002). “Cryptococcal infection in a cohort of HIV-1-infected Ugandan adults”. AIDS, 16(7), pp. 1031-1038. 5. Le T, Hong Chau T T, Kim Cuc N T et al (2010). “AIDS- associated Cryptococcus neoformans and Penicillium marneffei coinfection: a therapeutic dilemma in resource- limited settings”. Clin Infect Dis, 51(9), pp. e65-8. 6. Le T, Huu Chi N, Kim Cuc NT et al (2010). “AIDS- Associated Penicillium marneffei Infection of the Central Nervous System”. Clin Infect Dis, 51 (12), pp. 1458-62. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 1 * 2019 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Nội Khoa 163 7. Negroni R, Arechavala AI (1993). “Itraconazole: pharmacokinetics and indications”. Arch Med Res, 24(4), pp. 387-93. 8. Nor-Hayati S, Sahlawati M, Suresh-Kumar C (2012). “A Retrospective Review on Successful Management of Penicillium Marneffei Infections in Patients with Advanced HIV in Hospital Sungai Buloh”. Med J Malaysia, 67 (1), pp. 66-70. 9. Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ et al (2009). “Estimation of the current global burden of cryptococcal meningitis among persons living with HIV/AIDS”. AIDS, 23 (4), pp. 525-530. 10. Pitisuttithum P, Negroni R, Graybill JR et al (2005). “Activity of posaconazole in the treatment of central nervous system fungal infections”. J Antimicrob Chemother, 56 (4), pp. 745-55. 11. Schiller DS, Fung HB (2007). “Posaconazole: an extended- spectrum triazole antifungal agent”. Clin Ther, 29 (9), pp. 1862-86. 12. Supparatpinyo K, Khamwan C, Baosoung V et al (1994). “Disseminated Penicillium marneffei infection in southeast Asia”. Lancet, 344 (8915), pp. 110-3. 13. Supparatpinyo K, Nelson KE, Merz WG, et al (1993). “Response to antifungal therapy by human immunodeficiency virus-infected patients with disseminated Penicillium marneffei infections and in vitro susceptibilities of isolates from clinical specimens”. Antimicrobial agents and chemotherapy, 37(11), pp. 2407-2411. 14. Thira SKS (2013). “Chapter 30: Infection due to Penicillium marneffei. In: Paul AV, Warner CG, Joep AL (eds)”. Sande’s HIV/AIDS Medicine Medical Management of AIDS 2013, 2nd edition, pp 389-396. 15. Van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA et al (1997). “Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome”. N Engl J Med, 337 (1), pp. 15-21. Ngày nhận bài báo: 08/11/2018 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019