Bài giảng Hen khó điều trị ở trẻ em. Chiến lược điều trị bằng thuốc – Trần Anh Tuấn

HEN KHÓ ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ EM CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC TS BS TRẦN ANH TUẤN K. HÔ HẤP – BV NHI ĐỒNG 1 I. MỞ ĐẦU HEN KHÓ KIỂM SOÁT Ở TRẺ EM  Tần suất: < 1% đến 12%/trẻ em&vị thành niên Busse WW et al (2000): 5-10% trẻ hen không kiểm soát được với điều trị thông thường. Lang (2008): hen nặng chiếm 5% tổng số trẻ hen, hay 0,5% dân số trẻ em nói chung  Chiếm khoảng hơn 60% chi phí chăm sóc y tế do hen (Godard P-2002, Smith DH – 1997)  Vấn đề có ý nghĩa quan trọng 2009 Có thể áp dụng cho hầu hết các trường hợp: trẻ em & người lớn, các nước có mức thu nhập khác nhau. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA. J Allergy Clin Immunol 2010;126(5):926-38 GINA 2016 Hen khó điều trị: BN hen có các yếu tố đang diễn tiến tác động đến việc kiểm soát hen tốt (bệnh đi kèm, tuân thủ điều trị kém, phơi nhiễm dị nguyên). Hen kháng trị:  BN đã có CĐ hen xác định  Có các TC hoặc đợt kịch phát vẫn tiếp tục kiểm soát hen kém dù đã ĐT ICS liều cao + thuốc KS thứ 2 (LABA) và đã xử lý bệnh đi kèm  Hoặc KS hen xấu đi khi hạ bậc ĐT. ERS/ATS - 2014 Hen nặng: Hen cần phải sử dụng hai loại thuốc kiểm soát, thay vì một như thông thường Hoặc là hen vẫn tiếp tục không kiểm soát dù sử dụng thuốc mức độ cao. Định nghĩa hen nặng ở BN ≥ 6 tuổi  Hen cần ĐT thuốc ở bước 4-5 theo GINA (ICS liều cao + LABA hay LTRA/theophylline) trong năm trước hay cần SD SCS ≥ 50% trong năm trước để tránh trở nên không kiểm soát hay không kiểm soát với ĐT này. ERS/ATS - 2014 Các bước tiếp cận hen nặng Xác định bệnh nhân có bị hen hay không Chẩn đoán hen không chính xác XN giúp chẩn đoán phân biệt: -Thường quy -Chuyên sâu Xác định tại sao hen lại khó điều trị Kỹ thuật hít kém Kém tuân trị Bệnh đồng mắc Chất gây mẫn cảm -KT đánh giá -XN chẩn đoán Xác định loại hen nặng Kiểu hình hen Nội soi – sinh thiết PQ XN đàm, LBA FeNO 2016 2014 III. CHIẾN LƯỢC DÙNG THUỐC XỬ TRÍ HEN NẶNG Ở TRẺ EM 2016 2014 GINA 2016  Chuyển chuyên khoa.  Thăm khám – điều trị bổ sung.  Có thể cần chấp nhận và bàn bạc với BN về mức độ kiểm soát thỏa hiệp để tránh ĐT quá mức vô ích (tăng chi phí & tác dụng phụ) (chứng cớ D). GINA 2016 Mục tiêu điều trị hen nặng:  Giảm thiểu các cơn kịch phát và nhu cầu can thiệp y tế do cấp cứu trong khi đạt được mức KS TC càng cao càng tốt.  Càng ít bị gián đoạn hoạt động, càng ít TC hàng ngày & càng ít TD phụ càng tốt. ĐIỀU TRỊ 1. Sử dụng các thuốc hiện có 2. Những phương pháp đặc thù đối với hen nặng 3. Những liệu pháp thử nghiệm dựa trên phân tử ERS/ATS - 20142016 CORTICOID  Rất ít BN hoàn toàn kháng corticoid.  Không phải là corticoid hoàn toàn không có hiệu quả, mà kém hiệu quả đối với người hen nặng và cần sử dụng liều cao hơn. ERS/ATS - 20142016 Vẫn là thành phần quan trọng nhất đối với hen khó điều trị. Tối ưu hóa liều dùng ICS:  Một số BN đáp ứng với liều ICS cao hơn so với mức thường được khuyến cáo (chứng cớ B). Lưu ý nguy cơ tác dụng phụ toàn thân.  Sau vài tháng, nên hạ bậc dần mỗi 3-6 tháng (chứng cớ D). ICS2016 TĂNG LIỀU ICS  Hiệu quả cao khi có bằng chứng cho thấy nền viêm qua trung gian Eosi. còn mạnh:  Tăng Eosi/máu ngoại vi  Eosi/đàm > 3%  FeNO > 35 ppb (trẻ em) Tăng liều ICS Liều ICS tối đa có thể sử dụng?  Gấp 4 lần liều thông thường.  Hen nặng: có thể điều trị thử trong 3-6 tháng với liều cao ICS đến 2000mcg/ng. Nếu có đáp ứng: giảm liều dần + theo dõi đều đặn. ICS – Các giải pháp khác  Phun KD Budesonide (1mgx2/ng) có thể được sử dụng (De Blic – 2014).  102 trẻ, tuổi TB: 22 th (5-47th)  KD Budésonide: 0,25mg bid  KD Budésonide: 1 mg bid  Theo dõi: 18 tuần  47% kiểm soát tốt  Không ghi nhận tác dụng phụ ICS – Các giải pháp khác  Sử dụng ICS siêu mịn giúp thuốc vào đường HH xa, tăng lắng đọng (Ciclosonide)  Sử dụng 1 lần/ngày (cải thiện tuân trị): Ciclosonide, Fluticasone furoate, Mometasone furoate.  Vilanterol/fluticasone furoate: ít có bằng chứng. Tuổi có thể sử dụng dụng cụ hít đúng cách Phương pháp Tuổi tối thiểu (năm) Phun khí dung ≤ 2 pMDI > 5 pMDI + buồng đệm > 4 pMDI + buồng đệm + mặt nạ ≤ 4 Breath-actuated MDI > 5 Hít bột khô > 4 Chiến lược bảo đảm sử dụng dụng cụ hít hiệu quả CHỌN LỰA (CHOOSE) KIỂM TRA (CHECK) CHỈNH SỬA (CORRECT) CỦNG CỐ (CONFIRM) Corticoid uống  Một số BN có lợi với OCS duy trì liều thấp (chứng cớ D).  Lưu ý tác dụng phụ khi sử dụng liều cao, nhất là ở trẻ em & cần theo dõi cẩn thận.  Nếu ĐT ≥ 3 tháng: tư vấn lối sống phù hợp, ĐT phòng ngừa loãng xương. 2016 Corticoid uống  Thời điểm cho thêm hiện không rõ và hiện chưa biết nên duy trì liều điều trị thấp thời gian dài hay nên sử dụng liều cao hơn từng đợt đều đặn để kiểm soát cơn kịch phát. ERS/ATS - 2014  Ở BN không kiểm soát tốt với ICS: (LABA+ICS) giúp kiểm soát hen tốt hơn: (bằng chứng A) Tăng liều ICS Phối hợp LTRA Phối hợp Theophylline ICS/LABA2016 ICS+LABA  Phối hợp ICS/LABA ở trẻ nhỏ - phương pháp SMART. GINA 2016: chấp nhận ở người lớn. Không có bằng chứng ở trẻ nhỏ.  LABA hít không được chỉ định ở trẻ < 4 tuổi.  LABA uống: Bambuterol Uống. 1 lần/ngày (5-10mg/ng). Dùng được cho trẻ nhỏ (2 tuổi) (0,5 – 1mg/kg/ng). An toàn. Chưa có bằng chứng trong hen nặng / trẻ em. LABA ở trẻ em XỬ TRÍ HEN NẶNG-GINA 2016 Điều trị bổ sung ĐT thêm vào mà không cần phân biệt kiểu hình: LTRA (Montelukast) Theophylline Tiotropium (chỉ định ở trẻ em?) Thuốc biến đổi leukotriene  Có thể cải thiện chức năng phổi khi sử dụng kèm với ICS.  Lợi ích trong: hen kèm VMDƯ, béo phì, hít khói thuốc lá thụ động, trẻ em.  Lợi ích trong hen nặng chưa rõ. ERS/ATS - 2014 Theophylline  Chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của theophylline ở người hen nặng.  Bệnh nhân hen trung bình: theophylline cải thiện kiểm soát hen khi sử dụng cùng với ICS.  Theophyllin tác dụng kéo dài (retard, SR, LA, LP,...) ERS/ATS - 2014 KẾT HỢP VỚI THEOPHYLLINE  Hen ở BN hít khói thuốc lá: Hít khói thuốc lá làm viêm trong hen kém đáp ứng với ICS. Theophylline liều thấp có thể kích hoạt men HADC2 bị ức chế bởi stress oxy hóa khi hút thuốc lá.  Tác dụng phụ, khoảng an toàn hẹp  GINA-2016: không khuyến cáo ở trẻ 6-11 tuổi. Anticholinergic tác dụng kéo dài  Tiotropium bromide: đối vận muscarinic tác dụng kéo dài (LAMA)  Cải thiện chức năng phổi và triệu chứng của người bệnh hen nặng, vốn đang sử dụng ICS liều trung bình đến cao, kèm theo hoặc không kèm LABA.  Chỉ định ở trẻ em ? ERS/ATS - 2014 Stepwise management - pharmacotherapy *For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS **For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy # Tiotropium by soft-mist inhaler is indicated as add-on treatment for adults (≥18 yrs) with a history of exacerbations GINA 2016 Diagnosis Symptom control & risk factors (including lung function) Inhaler technique & adherence Patient preference Asthma medications Non-pharmacological strategies Treat modifiable risk factors Symptoms Exacerbations Side-effects Patient satisfaction Lung function Other controller options RELIEVER STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5 Low dose ICS Consider low dose ICS Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline* Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*) As-needed short-acting beta2-agonist (SABA) As-needed SABA or low dose ICS/formoterol** Low dose ICS/LABA* Med/high ICS/LABA Refer for add-on treatment e.g. anti-IgE PREFERRED CONTROLLER CHOICE Add tiotropium# High dose ICS + LTRA (or + theoph*) Add tiotropium# Add low dose OCS STEP 4, 5 KẾT HỢP VỚI TIOTROPIUM  Chứng cớ LS hiện nay: Tiotropium hiệu quả trên hen không kiểm soát độc lập với: – Giới, tuổi, BMI, thời gian mắc bệnh hen. – Hít khói thuốc lá – Kiểm soát hen & đợt cấp phải nhập viện trước đó – Nhu cầu dùng OSC – Eosi/máu, IgE/ máu, CĐ LS cơ địa dị ứng – Đáp ứng với test GPQ, FEV1 sau test Kerstjens. AJRCCM 2013; 187:A4217  Tiotropium dung nạp tốt và là ĐT phối hợp hiệu quả với ICS / ICS+LABA / ICS+LTRA ở trẻ hen trung bình – nặng 12 – 18 tuổi 6 – 11 tuổi  (1 – 5 tuổi) Tiotropium ở trẻ em Vogelberg C, Engel M, Moroni-Zentgraf P. Respir Med (2014):108;1268-1276. Vogelberg C et al. Respiratory Research (2015) 16:20. DOI 10.1186/s12931-015-0175-9 Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. Annals of Allergy, Asthma and Immunology (2015);115:3;211-6 Các liệu pháp đặc hiệu Omalizumab:  Có thể đề nghị điều trị thử ở người hen dị ứng nặng.  Nếu không thấy lợi ích sau 4 tháng: ngưng.  Chỉ định: ≥ 12 tuổi. ERS/ATS - 2014 Các liệu pháp đặc hiệu Hiện không khuyến cáo cho cả người lớn & trẻ em:  Methotrexate, cyclosporin, azathioprine.  Macrolides.  Thuốc kháng nấm.  Immunoglobuline ERS/ATS - 2014 International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation, & Treatment of Severe Asthma - 2014 Những liệu pháp trên phân tử: thuốc của tương lai cho trẻ em  Mepolizumab: kháng IL-5 Trẻ >12 tuổi, không đủ dữ kiện ở trẻ em  Reslizumab: kháng IL-5 Trẻ >12 tuổi, không đủ dữ kiện ở trẻ em  Lebrikizumab: anti-IL-13 Không có dữ kiện ở trẻ em  Dupilumab: kháng IL-4 Không có dữ kiện ở trẻ em IV. KẾT LUẬN Hen khó điều trị ở trẻ em:  Không thường gặp.  Cần xác định chính xác.  Vấn đề có ý nghĩa quan trọng.  Cần có chiến lược thăm dò, xử trí phù hợp ở trung tâm chuyên sâu.