Báo cáo Y khoa Cập nhật thông tin về bệnh sốt rét

Cập nhật thông tin về bệnh sốt rét PGS.TS. Nguyễn Duy Phong Đại học Y Dược Tp.HCM 1. MỞ ĐẦU: Bệnh Sốt rét (SR) là một bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng trong máu Plasmodium spp. gây ra, thường gặp ở các nước thuộc miền nhiệt đới. Bệnh lây lan chủ yếu từ người này sang người khác qua trung gian là muỗi đòn xóc (muỗi Anopheles). Ký sinh trùng sốt rét (KST SR) sống chủ yếu trong hồng cầu (HC) máu và gây bệnh toàn thân, có thể có tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau. Biểu hiện điển hình thường là cơn sốt rét, có kèm gan, lách lớn hoặc thiếu máu. Ngoài ra, còn có những thể lâm sàng rất nặng có thể gây tử vong như sốt rét thể não, sốt rét tiểu huyết sắc tố, suy thận, suy gan, trụy tim mạch. 2. CÁC YẾU TỐ DỊCH TỄ Sốt rét là một bệnh xã hội được lưu ý rất nhiều ở các quốc gia vùng nhiệt đới như Phi châu, Á châu, Trung Mỹ và Nam Mỹ. Từ những năm 1950-60, Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) đã đưa ra chiến lược “Tiêu diệt sốt rét” trên toàn cầu, với mục tiêu là loại trừ sốt rét ra khỏi cộng đồng, khống chế lây lan. Nhưng sau đó, thì người ta nhận thấy rằng điều này không thể thực hiện được và TCYTTG đổi chiến lược thành “ Phòng chống sốt rét” (1978), rồi “ Đẩy lùi bệnh sốt rét” (1998). Cho đến nay, bệnh sốt rét vẫn còn là gánh nặng y tế của một số quốc gia Phi châu, tỷ lệ tử vong chưa giảm, nhất là 75-80% bệnh tử vong lại là trẻ em. Thật vậy, ở các quốc gia vùng nhiệt đới, môi trường thuận lợi về nhiệt độ, độ ẩm, tình trạng nước ao tù… giúp cho sự sinh sản của muỗi, kèm theo điều kiện vệ sinh thấp kém làm gia tăng sự tiếp xúc giữa người và muỗi, và gia tăng sự lan tràn của mầm bệnh do bị muỗi đốt. Tùy theo khả năng và điều kiện của từng quốc gia, chương trình phòng chống sốt rét sẽ xác định ưu tiên của từng nơi, giảm tỷ lệ mắc, giảm thiệt hại kinh tế - xã hội do SR gây ra. Hiện nay, trên thế giới có khoảng 100 quốc gia nằm trong những vùng nhiễm sốt rét với số người ước lượng bị nhiễm là vào khoảng 2,4 tỷ. Tình hình sốt rét trong vòng những năm gần đây đã có nhiều cải thiện, tuy nhiên số người tử vong hàng năm do sốt rét vẫn còn từ hai đến ba triệu. Con số này thay đổi ít nhiều tùy theo từng nơi có biện pháp phòng chống tích cực, hữu hiệu hay không. Tỷ lệ tử vong của các thể nặng thay đổi tùy theo loại ký sinh trùng mắc phải, tùy theo tình trạng miễn dịch của ký chủ và khả năng điều trị tại chỗ. Việt Nam thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng. Những thống kê toàn quốc của Chương trình Quốc gia Phòng chống Sốt rét (CTQGPCSR) từ những năm 1980 đến nay cho thấy số lượng bệnh nhân sốt rét dao động hàng năm, với đỉnh cao vào những năm từ 1986 đến 1993 (1.400.000 -1.000.000), rồi giảm dần cho đến những năm 2000 (còn trên 300.000 bệnh nhân). Tỷ lệ bệnh tử vong cao nhất vào năm 1991 (hơn 4500 người) rồi giảm dần cho đến hiện nay còn khoảng 200 người /hàng năm. Mục tiêu muốn đạt được là làm sao hạ thấp số trường hợp mắc SR và tử vong do SR: - đối với vùng SR nặng: giảm số mắc < 10/1000 dân, số chết < 0,5/100.000 dân - đối với vùng sốt rét nhẹ: giảm số mắc < 5/1000 dân, số chet < 0,2/100.000 dân Nhiều cố gắng đã được thực hiện trong công cuộc phòng chống sốt rét nhưng chương trình phòng chống sốt rét vẫn còn gặp nhiều khó khăn: tỷ lệ bệnh chưa thấy thuyên giảm, một phần do tình trạng kháng thuốc của ký sinh trùng, do muỗi kháng hóa chất, một phần do các điều kiện không thể điều trị một cách triệt để cho người dân sống trong những vùng dịch tễ lưu hành (dân nghèo, dân trí thấp) và mối giao lưu dân số nhiều và phức tạp. Ngoài ra, cần phải lưu ý rằng một số người bị SR do truyền máu (HC đã bị nhiễm KST SR) hoặc khi dùng ống chích-kim chích có dính máu bị nhiễm (như trường hợp người chích ma túy có sử dụng kim tiêm chung). 3. TÁC NHÂN GÂY BỆNH Cho đến nay, trên thế giới chính thức ghi nhận bốn loại Plasmodium gây bệnh ở người, trong đó, P. falciparum chiếm ưu thế (80% các trường hợp trên toàn thế giới) và cũng là loại KST đưa đến các thể lâm sàng nặng và tử vong. Kế đến là P. vivax. Ở Việt Nam, gặp hai loại này là chủ yếu. Còn P. malariae chỉ gặp ở một tỷ lệ rất thấp. Một số Plasmodium khác như P.berghei, P. knowlesi… gây bệnh ở động vật khỉ, chuột… Plasmodium sống ký sinh ở hai ký chủ: ở cơ thể người (còn là ký chủ tạm thời) gọi là giai đoạn vô tính và ở cơ thể muỗi (là ký chủ vĩnh viễn) còn gọi là giai đoạn hữu tính. Từ 2004 phát hiện thêm P. knowlesi (gây bệnh ở khỉ Macaca) tại khu vực Đông Nam Á, nhiều nhất ở Malaysia (Sarawak, Borneo). 2 Một báo cáo nghiên cứu vừa được công bố trên tạp chí Malaria Journal tháng 10/2009 đã xác nhận sự có mặt của Plasmodium knowlesi tại Việt Nam (Malar J. 2009 Oct 30;8:249). Trong một nghiên cứu về hiệu quả của võng tẩm hóa chất có tác dụng kéo dài tiến hành tại một vùng đồi và rừng rậm của tinh Ninh Thuận từ năm 2004 đến 2006, các đối tượng có sốt được điều tra cắt ngang và phát hiện thụ động tại trạm y tế xã. Trong số 210 trường hợp P.malariae, nhiễm đơn thuần hay phối hợp, phát hiện qua kỹ thuật PCR đặc hiệu với loài, các đợt điều tra cắt ngang vào tháng 12/2004 với khỏang hơn 4.000 đối tượng được chọn ngẫu nhiên, có 95 ca được chọn ngẫu nhiên để sàng lọc tìm P.knowlesi. Trong 95 trường hợp, có 41 ca P.malariae đơn thuần, 15 ca phối hợp với P.falciparum, 15 ca phối hợp với P.vivax, 5 ca phối hợp với P.ovale, 10 ca phối hợp với vừa P.falciparum và P.vivax, 8 ca phối hợp với vừa P.vivax vừa P.ovale và 1 ca có cả 4 loài ký sinh trùng. Qua kỹ thuật PCR thực hiện lần đầu có 5 trường hợp dương tính với P.knowlesi . Lặp lại PCR lần thứ hai thì chỉ còn 3 ca P.knowlesi . Các ca này sau đó đã được xác nhận qua xác định trình tự. Một trong 3 ca P.knowlesi này lại được xác định dương tính một năm sau (điều tra năm 2005). Các trình tự (có kích thước 153 cặp bazơ) thu thập được từ người Việt Nam tương đồng với chủng Malaysia đến 97-99%. Bệnh nhân nhiếm P.knowlesi gồm có một bé trai 2 tuổi, một bé gái 3 tuổi và một thanh niên nam 27 tuổi. Qua soi kính hiển vi, bé gái có lam máu dương tính với P.falciparum và P.vivax, người thanh niên dương tính với P.vivax và bé trai thì không phát hiện thấy ký sinh trùng sốt rét. Trong kỹ thuật PCR đặc hiệu với loài thì bé gái 3 tuổi nhiễm phối hợp P.falciparum, P.vivax và P.malariae, bé trai 2 tuổi nhiễm phối hợp P.malariae và P.ovale, còn người thanh niên nam thì nhiễm phối hợp P.vivax và P.malariae. Cả 3 bệnh nhân đều thuộc cộng đồng dân tộc thiểu số Ra-glây, sống gần rừng và đều không có triệu chứng lâm sàng của bệnh sốt rét khi được điều tra. 3.1. THỜI KỲ KÝ SINH Ở MUỖI Khi muỗi Anopheles đốt một bệnh nhân bị sốt rét, nó sẽ hút vào dạ dày các thể vô tính và hữu tính. Chỉ có các thể hữu tính (sexual form) mới tiếp tục phát triển được: đó là các giao tử đực và cái (gametocytes). Sau khi rời hồng cầu, chúng biến thành phôi tử (gametes), phối hợp với nhau thành trứng (zygote) rồi thành noãn (ookinete). Noãn di động và bám vào mặt trong thành dạ dày, trở nên bất động, được gọi là nang (oocyst). Trong vòng 7-14 ngày, tùy theo nhiệt độ, nang lớn dần, trong đó sẽ hình thành các tế bào hình kim gọi là thoa trùng (sporozoite) dài khoảng 15 m. Nang vỡ ra: các thoa trùng sẽ đến tập trung ở tuyến nước bọt của muỗi, từ đó sẽ được bơm vào cơ thể người, khi muỗi đốt người. Giai đoạn hữu tính này kéo dài từ 7-21 ngày tùy theo từng loại muỗi, loại ký sinh trùng, môi trường bên ngoài. 3.2. THỜI KỲ KÝ SINH Ở NGƯỜI 3.2.1. Giai đoạn ngoài hồng cầu: Khi muỗi đốt cơ thể người, thoa trùng theo nước bọt được bơm vào máu người. Khoảng một giờ sau, chúng sẽ xâm nhập tế bào gan, nơi đó chúng sẽ phát triển thành tiết trùng (merozoite) rồi tiến triển thành phân liệt (schizonts). Thời gian là năm đến bảy ngày đối với P. falciparum, sáu đến tám ngày đối với P. vivax. Phân liệt sẽ phá vỡ tế bào gan, phóng thích các tiết trùng vào máu. Ở đây, chấm dứt giai đoạn ngoại HC, chỉ riêng đối với P. falciparum. Còn đối với P. vivax, ovale và malariae, giai đoạn này vẫn còn tồn tại kéo dài và có thể phóng thích những đợt tiết trùng vào máu gây nên những trường hợp tái phát. P. vivax và ovale có thể gây tái phát trong vòng 10-20 năm. 3.2.2. Giai đoạn trong hồng cầu: Tiết trùng từ tế bào gan ra máu sẽ xâm nhập vào HC, bắt đầu phát triển thành dưỡng bào (trophozoites) rồi phân liệt, rồi lại phân chia thành tiết trùng. Phân liệt vỡ ra, phóng thích tiết trùng và tiết trùng lại xâm nhập vào HC khác. Số HC bị ký sinh đối với P. vivax, ovale và malariae ít khi quá 1%, còn đối với P. falciparum có thể trên 2%. Một số tiết trùng, sau khi xâm nhập HC sẽ biến thành giao tử, sẽ được muỗi hút và tiếp tục ký sinh trong muỗi. Chu kỳ trong HC trung bình kéo dài 24 giờ với P. falciparum. Tuy nhiên, một số công trình nuôi cấy hiện nay cho thấy chu kỳ của P. falciparum không phải chỉ 24 giờ mà có thể ngắn hơn, giải thích các cơn sốt bất thường trên bệnh nhân nhiễm P. falciparum. 3 3.3. CÔN TRÙNG TRUNG GIAN TRUYỀN BỆNH Có rất nhiều Anopheles trên thế giới nhưng chỉ có khoảng 50 loại tham gia vào việc lan truyền bệnh. Ở Việt Nam, các loại muỗi thường gặp là Anopheles minimus, A. sundaicus, A. balabacensis, A. subpictus. Anopheles thường sống trong nhà, gần người, thường sinh sản vào mùa mưa nên sốt rét hay gia tăng vào các tháng tư đến tháng mười hàng năm. Vấn đề diệt muỗi hiện nay cũng gặp khó khăn vì muỗi cũng kháng thuốc. Người ta không còn dùng DDT hay các loại organo- chlorés nữa, mà thay bằng những loại Organophosphorés hay carbamate. Sự tiêu diệt càng khó khăn, nhất là đối với những loại muỗi không chỉ sống ở trong nhà mà thôi, ví dụ như A. balabacensis, có nơi sinh sản rất tản mát, xa xôi nên khó diệt được hết lăng quăng. 4. SINH BỆNH HỌC Sốt rét là một bệnh toàn thân, gây nên tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng khác nhau. Những giả thuyết đầu tiên về sinh lý bệnh đều dựa trên những hình ảnh giải phẫu tử thi các trường hợp tử vong do P. falciparum. Giả thuyết gợi ý rằng những HC ký sinh kết dính lại với nhau, làm cho sự lưu thông Trứng Thoa trùng Nang Noãn Thành lập phôi tử Thành lập giao bào Phân liệt Tiết trùng Dưỡng bào Giai đoạn trong HC Giao tử Giai đoạn tại gan Muỗi Anopheles trước khi đẻ trứng Giai đoạn hữu tính trong cơ thể muỗi Giai đoạn vô tính trong cơ thể người 4 máu suy giảm và cuối cùng bị ngưng trệ, ảnh hưởng đến việc đưa oxy đến mô. Các sự kiện bệnh lý xảy ra sau đó được xem là hậu quả của tắc nghẽn vi tuần hoàn hoặc do sự phóng thích các độc tố của KST SR. Hiện tượng này xảy ra nhiều nhất ở não. Tuy nhiên cũng còn nhiều hiện tượng trong sốt rét chưa hoàn toàn giải thích được. 5. TỔN THƯƠNG CƠ THỂ BỆNH Những tổn thương nặng hay gặp chủ yếu ở những bệnh nhân bị nhiễm P. falciparum. Ở những trường hợp bị nhiễm P. vivax, ovale và malariae, những tổn thương ở não, gan, ống tiêu hóa, thận hay tim rất hiếm xảy ra, gần như không có. 5.1. Hệ thần kinh trung ương. Mô não thường bị phù nề với những xuất huyết điểm ở chất trắng. Các mạch máu chứa đầy các HC bị ký sinh. Và số lớn các HC này kết dính vào nội mạc mạch máu tạo nên “hiện tượng lề” (margination effect). Nơi xuất huyết gồm một mao mạch trung tâm đầy nghẹt những HC bị nhiễm, bao quanh bởi một vùng mô hoại tử và những HC không bị ký sinh. Khi lành bệnh, những điểm xuất huyết này sẽ trở thành những vi hạt Durck chứa hemosiderin và sắc tố sốt rét. Hàng rào máu-màng não cũng bị ảnh hưởng. Dịch não tủy thường trong giới hạn bình thường. Tuy nhiên, ở một vài trường hợp, có sự tăng nhẹ áp suất, tăng protein và các bạch cầu lympho. 5.2. Thận. Sang thương chủ yếu là thoái hóa nội bì ống thận, hoại tử vỏ thận, do thiếu dưỡng khí ở mô. Giảm lưu lượng đến cầu thận dẫn đến tình trạng thiểu niệu hay vô niệu; đây là hình ảnh lâm sàng của hoại tử ống thận cấp. Sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch cũng có thể gây tổn thương ở thận, nhất là trong những trường hợp nhiễm trùng lâu dài như nhiễm P. malariae. Những phức hợp miễn dịch lắng đọng trên màng nền, làm cho màng nền bị dày lên dẫn đến biểu hiện hội chứng thận nhiễm mỡ trên lâm sàng. 5.3. Gan. Trong giai đoạn cấp, gan hay bị tổn thương. Các xoang tĩnh mạch trương nở, các tế bào Kupffer phì đại và gia tăng số lượng, các khoảng cửa được tẩm nhuận bởi các tế bào lympho và tương bào. Sắc tố mật tích tụ trong tế bào nhu mô gan. Trong những trường hợp nặng, có tổn thương thoái hóa của các tế bào này. 5.4. Lách. Lách thường to lớn lên, mềm, máu xám, chứa đầy ký sinh trùng và các sắc tố sốt rét. Trong vài trường hợp nặng, có hiện tượng nhồi máu lách. 5.5. Tủy xương. Tủy xương bị phì đại. Các xoang chứa đầy sắc tố sốt rét và HC nhiễm ký sinh trùng ở mọi lứa. Chức năng sản xuất và phóng thích HC ra ngoài biên bị giới hạn. 5.6. Ống tiêu hóa. Tổn thương của niêm mạc ống tiêu hóa ở nhiều mức độ chỉ xảy ra riêng đối với nhiễm P. falciparum: phù nề, sung huyết, xuất huyết điểm và vài trường hợp nặng niêm mạc có thể bị loét và hoại tử. 5.7. Tim. Ở những trường hợp nặng, có xuất huyết điểm ở màng ngoài tim. Các mao mạch chứa đầy HC bị nhiễm. Cơ tim có thể bị thoái hóa nhưng không ghi nhận hiện tượng nhồi máu. Suy tim thường là giai đoạn cuối, nhất là ở bệnh nhân thiếu máu nặng, hay phụ nữ sốt rét sau khi sanh. 5.8. Phổi. Phổi thường sung huyết. Các mao mạch tăng tính thấm. Trong những trường hợp có hiện tượng phù phổi, các phế nang chứa đầy dịch. 5.9. Nhau. Các xoang và gai nhau trương nở, chứa đầy HC bị nhiễm và đại thực bào. Lưu lượng máu đến lá nhau bị giảm, gây nên hiện tượng nhồi máu, là nguyên nhân có thể gây sẩy thai, sinh non, thai chết lưu hoặc thai nhỏ ký. 6. MIỄN DỊCH Miễn dịch trong sốt rét bao gồm tất cả những cơ chế xảy ra để đối phó với sự xâm nhập của Plasmodium. 6.1. Miễn dịch tự nhiên Người ta nhận thấy ở một số dân tộc Phi châu được miễn dịch tự nhiên với P. vivax và không bị nhiễm loại ký sinh trùng sốt rét này. Những người có hemoglobine S có một khả năng đối kháng lại sự nhiễm P. falciparum. Còn đối với những người thiếu men G6PD, lúc đầu người ta nghĩ rằng không bị nhiễm ký sinh trùng, nhưng các công trình gần đây cho thấy điều này không đúng, ở trẻ em, tỷ lệ tử vong giữa những trẻ sốt rét bị thiếu men không khác so với trẻ bình thường. 6.2. Miễn dịch thụ động Kháng thể của mẹ truyền qua thai nhi qua trung gian của nhau. Các trẻ em vùng sốt rét, sinh từ những người mẹ bị sốt rét, được sự bảo vệ của kháng thể người mẹ truyền sang lúc mới sinh. Nhưng sự miễn dịch thụ động này không vượt quá bốn đến sáu tháng tuổi, và trong thời gian này đứa bé sẽ tự tạo kháng thể của chính nó. Sự tạo kháng thể này lúc đầu chậm, sau đó nhanh dần. Nhưng nếu lần nhiễm ký sinh trùng ào ạt lại xảy ra ở khoảng thời gian kháng thể của mẹ đã cạn mà kháng thể của chính đứa bé chưa tạo kịp, thì trẻ có thể rơi vào bệnh cảnh nặng và tử vong. 6.3. Miễn dịch chủ động hay mắc phải Đây là miễn dịch tạo nên do sự kích hoạt của hệ miễn dịch dịch thể và tế bào để bảo vệ cơ thể 5 chống lại sự nhiễm ký sinh trùng sốt rét. Ở những lần nhiễm đầu tiên, hiện tượng thực bào sẽ hạn chế bớt sự gia tăng của ký sinh trùng và các tác động bệnh lý. Đây là một cơ chế đề kháng tự nhiên của ký chủ. Ở những lần nhiễm sau hiện tượng thực bào trở nên mạnh hơn và chuyên biệt hơn. Hệ võng nội mô được kích hoạt, biểu hiện bằng sự gia tăng kích thước của lách. Ngoài ra, các tế bào lympho B bắt đầu tạo ra những kháng thể loại IgG chống lại sự xâm nhập của tiết trùng vào HC. Kháng thể bao lấy tiết trùng không cho xâm nhập vào HC, rồi các thực bào ở gan, lách, tủy xương sẽ đưa chúng ra khỏi tuần hoàn. Còn tế bào lympho T thì phóng thích những chất kích hoạt hoạt động biến dưỡng và thực bào của các đại thực bào. Người ta đã chứng minh rằng ở những người sống lâu trong vùng dịch tễ, với khả năng bị nhiễm ký sinh trùng nhiều lần, nồng độ globulin trong huyết tương khá cao mà đặc biệt là các kháng thể kháng sốt rét (Các IgG và IgM). Ngoài ra, còn có sự hiện diện của một số kháng thể trung hòa tác dụng độc với ký sinh trùng. Với tình trạng miễn dịch như trên, trong một thời gian lâu số lượng ký sinh trùng được giữ ở mức thấp và triệu chứng nhẹ hẳn đi. Tuy nhiên, cơ thể chỉ có thể được bảo vệ đối với những dòng ký sinh trùng đã bị nhiễm. Cơ thể ký chủ vẫn có thể bị nhiễm bởi những dòng khác, nhưng triệu chứng lâm sàng thường không nặng. Riêng bệnh cảnh tiểu huyết sắc tố, là một bệnh cảnh nặng, cũng có thể xảy ra ở những người sống hoặc lui tới vùng SR lưu hành, mà cũng có thể xảy ra trong lần đầu bị sơ nhiễm. Trong vùng sốt rét lưu hành, một quá trình hình thành miễn dịch như thế cần từ năm đến mười năm. Tính miễn dịch này cần có những cơn tái nhiễm để tồn lưu. Do đó, khi một người ở vùng sốt rét lưu hành ra khỏi vùng đó mà không quay trở lại nữa, thì tính miễn dịch với sốt rét của họ sẽ dần dần mất đi. Ngoài ra có một số thay đổi của ký chủ cũng có thể làm ảnh hưởng đến tính miễn dịch này như: cắt lách, thai kỳ, bệnh ác tính… có thể làm tính miễn dịch này kém đi, họ dễ bị sốt rét nặng và tử vong. Đó là những đối tượng cần được theo dõi kỹ khi bị sốt rét. 7. LÂM SÀNG Bệnh cảnh lâm sàng bệnh sốt rét rất phong phú, có thể thay đổi từ nhẹ đến nặng vì tùy thuộc vào nhiều yếu tố như loại ký sinh trùng mắc phải, tình trạng miễn nhiễm của ký chủ, cơ địa ký chủ như trình trạng thai nghén, suy dinh dưỡng… 7.1. THỜI KỲ Ủ BỆNH Đây là thời gian từ khi bị muỗi đốt đến khi có các biểu hiện lâm sàng đầu tiên. Trong thời kỳ này bệnh nhân có thể có cảm giác khó chịu hay ớn lạnh. Đó là do sự hiện diện của các thể vô tính trong máu, phóng thích từ gan. Nhưng lúc này, số lượng ký sinh trùng quá ít để có thể phát hiện được. Người ta chỉ có thể chứng minh qua cách gây nhiễm ký sinh trùng vào máu của người tình nguyện. Thời kỳ ủ bệnh thay đổi tùy theo loại ký sinh trùng: trung bình 12 ngày (9-14) đối với P. falciparum; 14 ngày (8-17) đối với P. vivax; 28 ngày (14-40) đối với P. malariae và 17 ngày (16-18) đối với P. ovale. Trong một vài trường hợp thời gian ủ bệnh của P. vivax có thể kéo dài hơn, vài tuần đến vài tháng. Thời gian này cũng thay đổi ít nhiều tùy theo số lượng ký sinh trùng mắc phải hoặc khả năng chống đỡ của ký chủ. 7.2. SỐT RÉT CƠN Đây là thời gian mà ký sinh trùng phát triển, trong HC. Đỉnh cao của cơn sốt tương ứng với sự phóng thích của các đợt tiết trùng vào trong tuần hoàn. Trong vài ngày đầu, sốt có thể kéo dài thất thường, sau đó mới thành cơn rõ rệt. Nhưng trong trường hợp nhiễm P. faciparum, cơn sốt vẫn có thể tiếp tục không đều. Sự phân biệt giữa giai đoạn lạnh và nóng - là triệu chứng điển hình cho các loại ký sinh trùng khác - ít rõ ràng. Cơn sốt rét điển hình được chia làm ba thời kỳ: 7.2.1. Giai đoạn lạnh (cold stage) Bắt đầu bằng cơn rét run kéo dài từ 15 phút đến một giờ. Kèm theo mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn và nôn ói. Sờ da lạnh, mạch nhanh. Đôi khi bệnh nhân không rét run nhưng chỉ ớn lạnh, và đôi khi cơn nhức đầu rất dữ dội. 7.2.2. Giai đoạn nóng (hot stage) Nhiệt độ gia tăng cao 39-40 0 C, da nóng và khô khi sờ đến. Bệnh nhân vẫn còn nhức đầu nhưng giảm triệu chứng buồn nôn. Giai đoạn này có thể kéo dài từ nửa giờ đến sáu giờ. 7.2.3. Giai đoạn đổ mồ hôi (sweating stage) Sau cơn nóng, bệnh nhân vã ướt mồ hôi. Nhiệt độ giảm nhanh chóng về bình thường, mạch chậm lại. Da ấm. Giai đoạn này kéo dài khoảng trên một giờ. Bệnh nhân có cảm giác dễ chịu hơn và cảm thấy buồn ngủ. Khoảng cách thời gian thông thường giữa 2 cơn sốt đối với P. falciparum là 24 giờ, đối với P. vivax và ovale là khoảng 48 giờ và đối với P. malariae là 72 giờ. Rồi bệnh nhân lại tiếp tục bị những đợt tấn công kế tiếp. Khám thực thể trong cơn sốt rét: bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc được nhưng rất đờ đẫn, gan và lách lớn quá bờ sườn và đau khi sờ đến. Sau nhiều cơn bệnh nhân có thể xanh xao, thiếu máu. 6 Đặc điểm của cơn sốt rét: - Cơn luôn luôn diễn tiến theo ba giai đoạn như trên. - Cơn xảy ra ở giờ giấc tương đối nhất định. - Cơn xảy ra đúng chu kỳ tùy theo loại Plasmodium mắc phải. - Giữa các cơn, bệnh nhân vẫn cảm thấy dễ chịu, bình thường. Ngoại trừ P. falciparum, ba loại còn lại thường diễn tiến nhẹ. Sau vài tuần bệnh nhân hết triệu chứng lâm sàng và không có biến chứng nặng. Tuy nhiên, bệnh nhân có thể có những thời kỳ tiềm ẩn, hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng nhưng ký sinh trùng thể ngoại HC hay thể ngủ (hypnozoite) vẫn còn tồn tại trong gan trong một thời gian dài và gây nên những cơn tái phát khi những thể ngủ này phát triển thành tiết trùng và được phóng thích ra máu ngoại biên. Thời gian tái phát có thể xảy ra khoảng ba năm sau đợt nhiễm đầu tiên đối với P. vivax, một năm rưỡi đối với P. ovale và có thể trên 20 năm đối với P. malariae. Còn riêng đối với nhiễm P. falciparum, nhất là ở những bệnh nhân có tình trạng miễn dịch kém, các cơn sốt có khoảng cách không đều nhau, kèm theo những triệu chứng mệt mỏi, đờ đẫn. Bệnh nhân có khuynh hướng biểu hiện những thay đổi về thần kinh, vàng da, thiếu máu và những biến chứng nặng khác, có thể đưa đến tử vong. Còn ở những người được miễn nhiễm phần nào, các triệu chứng lâm sàng thường nhẹ hơn, không còn điển hình nữa, như cảm giác đau nhức mình, đau nhức khớp xương, ho khan, đau bụng (đôi khi giống như một tình trạng đau bụng ngoại khoa) xen kẽ với những đợt sốt, thiếu máu, mệt mỏi. Những đợt sốt này do sự hiện diện của những thể vô tính ở trong máu với số lượng thấp, khó phát hiện được nhưng không biến mất hoàn toàn do một chế độ điều trị không đúng đắn. Ngoài ra, trong vùng dịch tễ, có thể gặp những người mang ký sinh trùng nhưng hoàn toàn không có triệu chứng gì cả. 7.3. CÁC BỆNH CẢNH SỐT RÉT NẶNG (SỐT RÉT ÁC TÍNH) Bệnh cảnh sốt rét ác tính thường do P. falciparum gây nên, nên còn được xem như biến chứng của nhiễm P. falciparum. Ở những trường hợp này, các triệu chứng lâm sàng nguy kịch đe dọa đến tính mạng bệnh nhân nếu không được điều trị kịp thời. Sốt rét thể não có thể xảy ra đơn thuần hoặc kèm theo các tổn thương nội tạng như suy thận, suy gan, sốc, thiếu máu, phù phổi, suy hô hấp... Tỷ lệ chuyển đổi từ sốt rét vào sốt rét ác tính có khuynh hướng giảm ngược với lứa tuổi, giảm với thời gian người ta sống trong vùng sốt rét, thấp ở những người sinh đẻ và sống trong vùng sốt rét từ bé. Có một số điều kiện thuận lợi cho các thể SR nặng dễ xảy ra. Được ghi nhận là: - Người mới vào vùng sốt rét lưu hành (không có miễn dịch sẵn, còn gọi là sốt rét sơ nhiễm). - Phụ nữ có thai. - Trẻ em trong lứa tuổi từ sáu đến chín tháng tuổi. - Những người ghiền ma túy, xì ke - Những người lao động cường độ cao (làm rẫy, phá rừng, xây dựng, làm đường, cầu cống, hành quân dã ngoại, cầu cống..). - Những người điều trị không đủ liều lượng. Riêng đối với bệnh cảnh tiểu huyết sắc tố, những điều kiện thuận lợi sau có thể làm cho bệnh cảnh này dễ xảy ra, như: - SR điều trị thất thường, không được điều trị đủ, đúng liều, hoặc không được điều trị - SR tái đi tái lại nhiều lần, tại những vùng SR lưu hành nặng dễ bị tái nhiễm liên tục - SR trong hoàn cảnh làm việc cực nhọc, mất sức nhiều - SR trên cơ địa suy kiệt, có bệnh cũ, mạn tính - Có tiền căn bị tiểu huyết sắc tố một hay nhiều lần 7.3.1. Sốt rét thể não. Đây là bệnh cảnh thường hay gặp nhất trong những thể nặng. Bệnh khởi phát bằng những triệu chứng cần cảnh giác như: sốt liên tục không dứt cơn, nhức đầu nhiều, người li bì, kém tiếp xúc hoặc gắt gỏng, lo sợ vô cớ, có những hành vi bất thường hoặc bứt rứt, vật vã, nói sảng, nôn ói nhiều. Các biểu hiện thần kinh xuất hiện ở nhiều mức độ: lơ mơ, tiếp xúc hạn chế hoặc co giật, rồi đi vào hôn mê nặng dần. Bệnh nhân gồng người kiểu cắt não hay vỏ não, phản xạ gân xương tăng hoặc mất, đôi khi có dầu thần kinh khu trú, dấu tổn thương tiểu não. Một vài trường hợp có biểu hiện kích thích màng não: bệnh nhân có dấu cổ cứng, Kernig, Brudzinski. Nhiệt độ tăng rất cao, có thể lên đến 40- 41 0 C (hyperpyrexia). Ở người lớn, đánh giá mức độ hôn mê của bệnh nhân dựa vào thang điểm Glasgow (Glasgow Coma Scale) (Glasgow < 14). Còn ở trẻ em, dựa vào thang điểm Blantyre (Blantyre < 5) Các biểu hiện này có thể làm cho dễ nhầm lẫn với những trường hợp ngộ độc rượu, viêm màng não, viêm não, động kinh… 7.3.2. Thể suy thận cấp. Biến chứng suy thận cấp là một biến chứng nặng hay gặp, nhất là ở người lớn, với tỷ lệ tử vong còn cao. Tổn thương hoại tử ống thận cấp xảy ra sớm hay muộn tùy theo tình trạng thiếu máu ở thận nặng hay nhẹ, mà nguyên nhân thường là một sự phối hợp của tình trạng thiếu nước và muối (mất nước và muối do đổ mồ hôi, hoặc do ói mửa, tiêu chảy), tình trạng co mạch, 7 giảm huyết áp. Biểu hiện lâm sàng bằng triệu chứng thiểu niệu hay vô niệu (lượng nước tiểu dưới 400 ml/24 giờ đối với người lớn và dưới 12 ml/kg/24 giờ đối với trẻ em). Nồng độ urê huyết và creatinine máu gia tăng (trên 3 mg% hoặc trên 365 mol/l). Có thể kèm với các triệu chứng tăng urê huyết cao (nấc cụt, ói…) Muốn phát hiện sớm biến chứng này cần phải theo dõi kỹ lượng nước tiểu, nồng độ creatinine và urê huyết ở những bệnh nhân sốt rét nặng. 7.3.3. Thể vàng da (thể gan mật). Vàng da niêm sậm và gan lớn, đau là một bệnh cảnh hay gặp trong sốt rét người lớn. Bệnh cảnh này có thể đơn độc hay kèm theo suy thận. Xét nghiệm bilirubin tăng (trên 50 mol/l hoặc trên 3 mg%): bilirubin gián tiếp gia tăng (nói lên tình trạng vàng da tán huyết) và cả bilirubin trực tiếp cũng gia tăng (ứ mật tại gan thường thấy trong những trường hợp tiểu huyết sắc tố). Ngoài ra các chức năng gan khác cũng thay đổi: albumin huyết tương giảm, transamimase tăng nhẹ nhưng không cao như trong viêm gan viêu vi, thời gian prothrombin hơi kéo dài… Trường hợp nặng có kèm xuất huyết. 7.3.4. Thể thiếu máu nặng. Thiếu máu là một bệnh cảnh rất thường xuyên xảy ra trong sốt rét, là một hậu quả không thể tránh được trong những trường hợp sốt rét nặng, hay ở những người cư ngụ tại vùng sốt rét lâu năm. Đặc biệt hay gặp ở trẻ em và phụ nữ có thai, hoặc ở những người bị nhiễm P. falciparum hơn là bị nhiễm ký sinh trùng khác. Đây là một tình trạng thiếu máu đẳng sắc đẳng bào. Ở những trường hợp nặng, da niêm xanh xao, nhợt nhạt, có âm thổi ở tim, chóng mặt, và có thể tri giác u ám, lơ mơ; xét nghiệm Hb máu giảm dưới 5g/dl hoặc dung tích hồng cầu dưới 15%. 7.3.5. Biểu hiện đường tiêu hóa. Nôn ói, đau bụng, tiêu chảy là những triệu chứng thường gặp. Trẻ em sốt rét ói khá nhiều, đôi lúc ói ra cả mật xanh. Ở những bệnh nhân tiêu chảy, phân lỏng xanh nâu. Thông thường các triệu chứng này đáp ứng nhanh khi dùng thuốc sốt rét. Tuy nhiên, ở một vài trường hợp, có thể gặp tiêu chảy ồ ạt, phân lỏng giống dịch tả cần bồi hoàn cấp cứu nước-điện giải hoặc tiêu chảy với hội chứng lỵ, phân có đàm nhớt. 7.3.6. Thể xuất huyết. Xuất huyết do hiện tượng đông máu nội mạch rải rác, hay gặp ở những bệnh nhân chưa có miễn dịch. Các biểu hiện đa dạng như: xuất huyết niêm mạc (như chảy máu nướu răng, máu mũi hoặc xuất huyết tiêu hóa như ói máu, tiêu phân đen…), xuất huyết da với những đốm tròn, bờ đều, nổi gồ, ngả màu tím xanh, kích thước 1 mm -1 cm. Các xét nghiệm về đông máu nội mạch rải rác dương tính. 7.3.7. Thể phù phổi. Đây là bệnh cảnh hiếm gặp nhưng rất nặng và tiên lượng xấu, do rối loạn tính thấm mao mạch phế nang. Biểu hiện suy hô hấp có kèm theo, ở một vài trường hợp, biểu hiện quá tải, tăng áp suất tĩnh mạch trung tâm, tăng áp suất bờ động mạch phổi, nhưng cũng có những trường hợp không có những thay đổi này. Những triệu chứng đầu tiên là tăng nhịp thở, bệnh nhân khó thở tăng dần, phổi đầy ran. Trên X-quang phổi, khó phân biệt với viêm phế quản phổi do ứ đọng đàm hay một tình trạng toan biến dưỡng (pH máu < 7,5). Những yếu tố nguy cơ cho bệnh cảnh này là mật độ ký sinh trùng cao, suy thận, thai nghén hoặc truyền nhiều dịch. Bệnh cảnh khó điều trị và có thể tử vong. 7.3.8. Thể sốc. Bệnh cảnh còn được gọi “Sốt rét thể giá lạnh” với những biểu hiện: không sốt, nhiệt độ có thể dưới mức bình thường, suy tuần hoàn với áp huyết thấp, mạch ngoại biên nhanh, yếu, da lạnh, đầu chi tím, gặp kèm với phù phổi, toan biến dưỡng, một bệnh cảnh nhiễm trùng huyết Gram âm phối hợp hoặc đi sau một xuất huyết tiêu hóa ồ ạt. Mất nước quá nhiều do ói mửa, tiêu chảy cũng có thể góp phần vào bệnh cảnh này. 7.3.9. Tiểu huyết sắc tố. Bệnh cảnh cổ điển gồm sốt, lạnh run, vàng da, tiểu huyết sắc tố, với màu nước tiểu sậm đen, do tán huyết một cách ồ ạt và nhanh chóng, dẫn đến thiếu máu cấp, và có thể có biến chứng suy thận, trụy tim mạch nếu không điều trị kịp thời, hoặc có thể dẫn đến biến chứng vàng da thời gian sau. Biến chứng suy thận cấp thường làm tăng tỷ lệ tử vong. Cơ chế bệnh sinh chưa rõ, có thể gặp trên những bệnh nhân uống Quinine liều không đầy đủ, hoặc có tình trạng mẫn cảm của cơ thể đối với kháng nguyên sốt rét. 7.3.10. Hạ đường huyết. Biến chứng hạ đường huyết dễ bị bỏ qua vì các biểu hiện lâm sàng dễ lẫn lộn với các triệu chứng sốt rét nặng. Ở những bệnh nhân chưa rối loạn tri giác, hạ đường huyết gây nên những cảm giác bồn chồn, lo sợ, khó thở, cảm giác lạnh, vã mồ hôi, tim đập nhanh, nhức đầu. Nặng hơn nữa có thể làm tri giác lơ mơ, hôn mê, tư thế co cứng ưỡn người, co giật toàn thân và sốc. Hạ đường huyết dễ gặp ở phụ nữ có thai, ở trẻ em nhỏ trước khi điều trị và ở một số bệnh nhân được điều trị bằng Quinine hay Quinidine do hai thuốc này kích thích sự tăng tiết Insulin. Trị số đường huyết giảm dưới 2,2 mmol/1 (dưới 40 mg/dl). 7.3.11. Rối loạn nước-điện giải-kiềm toan và những thay đổi biến dưỡng. Nhiều bệnh nhân sốt rét nặng nhập viện với tình trạng thiếu nước, giảm tuần hoàn (da kém đàn hồi, áp suất tĩnh mạch trung ương thấp, giảm huyết áp tư thế, thiểu niệu với tỷ trọng nước tiểu cao). Sự mất nước này làm gia tăng độ nhầy của máu, làm thay đổi khả năng chuyên chở oxy của HC và đưa đến khả năng suy tim-suy thận. Tuy nhiên, Na + máu chỉ giảm nhẹ. Toan biến dưỡng (nhịp thở nhanh) xảy ra ở những bệnh nhân bị sốc, hạ đường huyết, suy thận hay có mật độ ký sinh trùng cao. Một số thay đổi biến dưỡng được ghi nhận ở bệnh nhân sốt rét nặng như giảm nhẹ calci và phosphate huyết tương, giảm albumin máu; ở một vài trường hợp khác thì tăng triglyceride và giảm 8 cholesterol máu. Ngoài ra, những thay đổi về thăng bằng kiềm toan như toan máu (pH máu < 7,35), bicarbonate máu 5 mmol/l. Ngoài ra, thân nhiệt tăng > 40 0 C, mật độ KST SR > 500.000/L cũng nói lên tiên lượng nặng. 7.4. BIẾN CHỨNG CỦA NHIỄM P. VIVAX, P. OVALE VÀ P. MALARIAE Ở những bệnh nhân bị nhiều đợt tấn công của ký sinh trùng sốt rét hoặc kéo dài không điều trị, có thể có những biến chứng như: - Thiếu máu. - Lách lớn, hậu quả của sự thực bào các HC của các tế bào hệ võng nội mô. Lách lớn nhiều và dễ bị vỡ khi bị một chấn thương, dù nhỏ. - Gan lớn. Các chức năng gan bị ảnh hưởng. - Herpes labialis rất thường xảy ra hoặc Herpes ở những nơi khác. - Hội chứng thận mỡ, đặc biệt ở những trường hợp nhiễm P. malariae, do sự lắng đọng các phức hợp kháng nguyên kháng thể trên màng nền cầu thận. Bệnh nhân bị phù, có protein niệu và giảm protein máu. Trẻ em ở mọi lứa tuổi thường hay bị, tuy nhiên tiên lượng tương đối tốt. 7.5. SỐT RÉT Ở PHỤ NỮ CÓ THAI Thai kỳ thường đi kèm với tình trạng giảm miễn dịch đối với sốt rét. Do đó, những đợt tái phát dễ xảy ra trong lúc mang thai. Nhất là những phụ nữ có thai lần đầu, các triệu chứng lâm sàng nặng, mật độ ký sinh trùng trong lá nhau cao, và có nhiều biến chứng hơn so với những phụ nữ có thai lần hai hay ba. Hạ đường huyết rất dễ xảy ra, có thể là không triệu chứng, nhưng đôi khi bệnh nhân có những hành vi bất thường, vã mồ hôi, thay đổi tri giác và kèm theo những dấu hiệu suy thai. Ngoài ra, bệnh nhân còn có thể bị thiếu máu nặng trong ba tháng đầu của thai kỳ, có thể bị phù phổi, suy tim và rất dễ bị nhiễm trùng phối hợp, nhất là viêm phổi, viêm màng não do phế cầu trùng. Sốt rét ở phụ nữ có thai có thể gây những tai biến của thai kỳ, tình trạng sinh non, hoặc suy dinh dưỡng bào thai, thai nhỏ ký, sẩy thai, thai chết lưu, nhất là khi mẹ bị nhiễm sốt rét trong tam cá nguyệt thứ hai hay thứ ba của thai kỳ. 7.6. SỐT RÉT Ở TRẺ EM 7.6.1. SỐT RÉT Ở LỨA TUỔI SƠ SINH: Trẻ em đã có thể bị sốt rét trong thời gian một tháng tuổi của cuộc sống. Thường khó phân biệt sốt rét bẩm sinh (nhiễm KST SR trước khi sinh) hay sốt rét sơ sinh (nhiễm KST SR sau khi sinh) nhưng sốt rét bẩm sinh hiếm gặp do KST SR phát triển kém và không tồn tại lâu trong hemoglobin F của thai nhi. Theo khảo sát của các tác giả trên các trường hợp trẻ sinh từ những bà mẹ sống trong các vùng dịch tễ SR, xuất độ trung bình của SR bẩm sinh là 7%, sốt rét sơ sinh là 19%. Chẩn đoán những trường hợp này còn có thể dựa vào phương pháp miễn dịch huỳnh quang tìm kháng thể kháng SR trong máu của trẻ, hoặc tốt nhất là phương pháp PCR. Triệu chứng lâm sàng được ghi nhận chủ yếu là sốt, suy hô hấp, thiếu máu, vàng da gan lớn và đôi lúc có tiêu chảy. 7.6.2. SỐT RÉT Ở TRẺ LỚN Bệnh cảnh cổ điển của sốt rét cơn ít gặp ở trẻ em, ngay cả ở những đợt tấn công đầu tiên trên trẻ chưa có miễn dịch. Trẻ có vẻ mệt mỏi, từ chối không chịu ăn, buồn nôn, ói mửa nhiều, đôi khi nôn ói mật xanh, có thể kèm tiêu lỏng xanh nâu. Trẻ nhỏ hay bứt rứt, quấy khóc. Nhiệt độ tăng cao dần. Đa số các em sốt khá cao, 40 0 C, mặt đỏ, thở nhanh. Đôi khi nhiệt độ không quá cao nhưng cũng có biểu hiện co giật. Cơn co giật chỉ kéo dài vài phút nhưng phản ảnh một sự kích thích của não. Trẻ không vào mê sâu sau cơn giật và tỉnh lại nhanh chóng. Các tác giả ở Phi châu đề nghị chẩn đoán sốt rét thể não khi có trên 2 cơn co giật trong ngày và hôn mê trên 30 phút, sau một cơn co giật toàn thân. Diễn biến: sau những đợt tấn công đầu tiên, trẻ em vùng dịch tễ vẫn còn một nồng độ KST thấp trong máu và triệu chứng lâm sàng nhẹ đi; thỉnh thoảng có cơn sốt, vã mồ hôi và thiếu máu mạn. Ở những trẻ không có chế độ ăn tốt, những ảnh hưởng xấu của sốt rét càng rõ hơn: trẻ phù, sụt cân, suy dinh dưỡng, dễ bị nhiễm trùng phổi hay tiêu chảy. Nếu tình trạng miễn dịch chưa được thành lập, nhất là ở lứa tuổi từ sáu tháng đến ba tuổi, ở một đợt tấn công nào đó của ký sinh trùng, trẻ dễ rơi vào tình trạng nặng: thể não, thiếu máu và có thể tử vong. Trong những thể nặng, các biểu hiện vàng da, suy thận, phù phổi ít xảy ra hơn so với người lớn, nhưng thường gặp là hạ đường huyết và co giật. Cơn co giật có thể toàn thân hay khu trú và khác với co giật do sốt cao, có thể xảy ra bất cứ lứa tuổi nào và bất cứ nhiệt độ nào. Trong cơn hôn mê có thể giảm trương lực, tư thế mất não hay mất vỏ não. Tình trạng thiếu máu nặng (ở một vài trường hợp, dung tích hồng cầu giảm dưới 10%) càng góp phần vào các triệu chứng thần kinh (lơ mơ, vật vã…), các dấu hiệu tim mạch nhịp ngựa phi, gan lớn…) mà thông thường, truyền máu khẩn cấp có thể dẫn đến hồi phục nhanh chóng. Các di chứng thần kinh hiếm gặp. 8. CẬN LÂM SÀNG 8.1. XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN Tìm được KST SR trong máu và phân loại là điều tất yếu để xác định chẩn đoán. Xét nghiệm thông thường nhất, rẻ tiền, có thể thực hiện ngay tại những cơ sở y tế nhỏ là phết máu ngoại biên, quan 9 sát dưới kính hiển vi quang học. Có thể thấy các thể vô tính lẫn hữu tính trên lame máu hoặc trong phết tủy xương, lách. Các thể phân liệt hiếm thấy trong phết máu ngoại biên, trừ trường hợp nặng. Kết quả một lame máu lần đầu âm tính chưa loại trừ được sốt rét nhất là những người đã dùng thuốc sốt rét trước. Ở những trường hợp này cần phải kiểm tra lại lame máu nhiều lần hoặc để tìm thấy những thực bào có chứa sắc tố sốt rét. Các nhuộm thường được dùng để tìm KST SR là nhuộm Giemsa và Field's. Trên một lame máu, người ta sử dụng:  Giọt dày: để tìm sự hiện diện của KST SR. Nhất là khi ký sinh trùng quá thưa, tìm trên giọt dày mật độ KST Sốt rét sẽ nhiều hơn gấp 20 lần so với giọt mỏng (nhuộm Giemsa)  Giọt mỏng: để định danh loại ký sinh trùng nhờ vào các đặc tính khác nhau của chúng trên lame nhuộm (nhuộm Field’s) Có thể ước lượng sơ khởi mật độ ký sinh trùng trong một litre (mm 3 ) máu bằng cách đếm số lượng các thể vô tính, so với 100 bạch cầu trên giọt dày. Mật độ ký sinh trùng giúp đánh giá mức độ nhiễm của bệnh nhân một cách xác thực hơn. Những bệnh nhân không được miễn dịch với mật độ trên 100.000 KST/mm 3 được xem là bệnh cảnh nặng và cần được lưu ý đến. Ngoài ra, nếu số lượng KST SR nhiều, một phương pháp đơn giản hơn là đếm ký sinh trùng so với 100 HC trên giọt mỏng để xác định tỷ lệ hồng cầu bị nhiễm. Lame máu ngoại biên còn là phương tiện để đánh giá hiệu quả lâm sàng, đánh giá mức độ giảm hay biến mất của KST SR theo thời gian điều trị. - Gần đây, các test nhanh được đưa vào sử dụng trong những trường hợp lame máu ngoại biên âm tính nhưng vẫn còn nghi ngờ nhiều đến sốt rét. Test Parasight F, test Paracheck tìm kháng nguyên HRP II (Histidine Rich Protein II) của riêng P.falciparum; test Optimal tìm enzym LDH (Lactat Dehydogenase) do KST SR tiết ra… Các test này chứng minh một cách gián tiếp sự có mặt của KST SR ở bệnh nhân, có thể thực hiện nhanh, đơn giản, không cần đến kính hiển vi hay tay nghề của người kỹ thuật viên, nhưng giá thành còn cao đối với các quốc gia đang phát triển. - Xét nghiệm tìm kháng thể huỳnh quang chỉ dương tính sau vài tuần nhiễm, được dùng trong chẩn đoán hồi cứu hoặc để nghiên cứu dịch tễ học. Phương pháp PCR định týp gen của KST SR được dành cho việc phân biệt các trường hợp tái phát hoặc tái nhiễm đối với các trường hợp điều trị tại cộng đồng. Kỹ thuật cấy KST SR trong những môi trường đặc biệt thường dùng để đánh giá hiệu quả điều trị in vitro. Phương pháp cấy và PCR khá tốn kém, đòi hỏi nhiều thời gian và chỉ thực hiện được tại những phòng thí nghiệm cao cấp. 8.2. CÁC XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG NẶNG NHẸ CỦA BỆNH Các khảo sát sinh học trên bệnh nhân sốt rét cho thấy: - Bạch cầu máu thường trong giới hạn bình thường. Vài tác giả nhận thấy bạch cầu máu tăng cao, trên 10.000/mm 3 ở các bệnh nhân nặng. Số lượng HC máu giảm: đây là một tình trạng thiếu máu đẳng sắc. Mức độ thiếu máu nặng khi dung tích hồng cầu dưới 20% hay nồng độ hemoglobine máu dưới 7g/dl. Tiểu cầu máu cũng giảm dưới mức bình thường. - Chức năng gan có thay đổi, nhất là trong các thể vàng da, bilirubin máu gia tăng, ca gián tiếp lẫn trực tiếp, transaminase gia tăng nhẹ, albumin máu giảm, thời gian prothrombin kéo dài… ở những trường hợp có xuất huyết. - Trên bệnh nhân suy thận, trị số urê máu trên 60 mg/dl hay creatinin máu trên 3 mg/dl, được xem là yếu tố tiên lượng nặng. Nước tiểu thường có albumin. Protein niệu tăng cao trong những trường hợp nặng. - Ở những bệnh nhân có phản ứng màng não có thay đổi của dịch não tủy: áp lực tăng, albumin tăng nhẹ, tế bào tăng ít với đa số lympho, lactate tăng nhẹ nhưng đường trong giới hạn bình thường. - Ở một số trường hợp sốt rét còn ghi nhận: nồng độ lactat máu tăng, hạ natri máu, giảm calci máu, giảm phosphat máu… 9. CHẨN ĐOÁN 9.1. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH: Vấn đề chẩn đoán dương tính sốt rét không quá khó khăn khi có đủ các yếu tố dịch tễ (bệnh nhân cư ngụ hay có lúc tới vùng sốt rét lưu hành, có được truyền máu trước đó…), yếu tố lâm sàng và nhất là có sự hiện diện của ký sinh trùng sốt rét thể vô tính trong máu. Nếu không có xét nghiệm máu tìm KST SR (lame máu ngoại biên hay test nhanh), đối với những trường hợp ở vùng sốt rét lưu hành, có thể định nghĩa ca bệnh sốt rét như sau: bệnh nhân có sốt – hoặc sốt trong vòng 3 ngày gần đây – mà không tìm thấy yếu tố nào khác để giải thích cơn sốt (theo CTQGPCSR ) 9.2. CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT. Vì triệu chứng của sốt rét đa dạng nên dễ chẩn đoán lầm với một số bệnh khác: các bệnh cảnh nhiễm trùng như sốt xuất huyết Dengue, bệnh cúm, nhiễm trùng đường hô hấp, đường tiểu, nhiễm trùng huyết. Ở các nước đang phát triển dễ lầm với thương hàn, lao. Ở các nước Phi châu, cần phân biệt với bệnh Kala-Azar, bệnh nhiễm trypanosome. Các trường hợp hôn mê có rối loạn tri giác trong sốt rét thể não, phân biệt với viêm não, viêm màng não, hạ đường huyết, nhiễm trùng huyết, ngộ độc rượu, uống thuốc quá liều… Các trường hợp vàng da cần loại trừ viêm gan siêu vi, 10 nhiễm Leptospira, viêm nhiễm đường gan mật. Các biểu hiện xuất huyết da niêm dễ lầm với nhiễm não mô cầu, các tử ban của sốt xuất huyết hoặc giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân. Các biểu hiện đường tiêu hóa dễ lầm với lỵ, tiêu chảy nhiễm trùng. 10. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT Các loại thuốc sốt rét đã được tìm ra từ lâu và nhờ vào sự lựa chọn và phối hợp các loại thuốc khác nhau mới có thể đạt được hai mục đích điều trị và phòng ngừa. Ngoài một số thuốc cổ điển, để đối phó vấn đề kháng thuốc có chiều hướng tăng dần, nhiều dược chất mới đã được đưa vào điều trị. 10.1- Quinine đã được sử dụng từ rất lâu trong điều trị sốt rét với tác dụng rất hiệu quả đối với các thể vô tính trong máu đối với tất cả các loại KST SR. Hiện nay, ở một vài vùng như Thái Lan, đã có ghi nhận những trường hợp lẻ tẻ KST SR giảm độ nhạy cảm với Quinine. Quinine có dạng uống (Quinine Sulfate) được hấp thụ hoàn toàn và rất nhanh ở ruột. Tuy nhiên lại có một số tác dụng phụ như chóng mặt, ù tai, mờ mắt… cũng như vị đắng của thuốc cũng có thể làm cho bệnh nhân khó uống, dễ nôn ói, hoặc còn có thể gây tiểu huyết sắc tố. Quinine chích (Quinine Dihydrochloride) tiêm bắp có thể để lại những xơ cứng kéo dài hoặc áp-xe, hoại tử cơ tại chỗ chích. Quinine tiêm mạch quá nhanh có thể gây hạ huyết áp. An toàn nhất là nên pha vào dịch truyền tĩnh mạch. Nồng độ thuốc nên được theo dõi ở những bệnh nhân suy thận, để tránh ứ đọng thuốc. Thường các tác dụng phụ ít xảy ra nếu nồng độ Quinine máu dưới 5 mg/l. Ngoài ra, do Quinine làm tăng bài tiết Insulin, cần phải kiểm tra đường huyết và xử trí nếu có triệu chứng hạ đường huyết trên những bệnh nhân sốt rét đang điều trị với Quinine. Khi uống quá liều, các triệu chứng trên có phần nặng hơn, nặng nhất có thể gây giảm thị lực và điếc tai (dễ xảy ra ở những trẻ em sinh từ mẹ uống quá liều Quinine). Quá liều Quinine có thể gây co giật, hôn mê, suy hô hấp, suy tuần hoàn. Quinine không nên dùng ở những bệnh nhân dị ứng hay những người tiểu huyết sắc tố, nhưng có thể dùng an toàn cho phụ nữ có thai (nhiều bằng cớ chứng tỏ rằng Quinine không có một tác dụng đặc biệt nào trên tử cung và cũng không gây sẩy thai). 10.2- Chloroquine thuộc nhóm 4-Aminoquinoline, có tác dụng rất tốt với các thể vô tính cho tất cả bốn loại ký sinh trùng. Chloroquine có thể diệt giao tử của P. vivax, P. ovale và P. malariae nhưng không tác động trên giao tử của P. falciparum, cũng không tác động lên thoa trùng và tiết trùng ngoại HC. Ở liều điều trị Chloroquine có thể gây một vài phản ứng phụ như nhức đầu, mắt mờ, tăng sắc tố da và trong một vài trường hợp hạn hữu, giảm bạch cầu hạt. Chloroquine sử dụng kéo dài trong nhiều tuần đến nhiều tháng sẽ dẫn đến viêm võng mạc. Chloroquine đường tiêm mạch có thể gây dãn mạch, hạ huyết áp, và có thể tử vong. Ngộ độc Chloroquine xảy ra nếu uống cùng một lúc 5g base (do uống nhầm, do ý định tự tử) gồm các triệu chứng: nhức đầu, ói mửa, tiêu chảy, chóng mặt, nhược cơ, mắt mờ, còn có thể ngưng tim, ngưng thở. Điều trị bằng Diazepam, Isoprenaline, acid hóa nước tiểu. Có thể dùng an toàn cho những người mẹ đang mang thai. Chỉ chống chỉ định không dùng cho những người dị ứng, có tiền căn bệnh mô liên kết. 10.3- Mefloquine: Thuộc nhóm Quinolinemethanol, Mefloquine có tác dụng rất hiệu quả và kéo dài trên các thể vô tính của ký sinh trùng đã kháng với Chloroquine, Quinine hay với Sulfadoxine/pyrimethamine. Mefloquine chỉ sử dụng dưới dạng uống, nhưng khi vào huyết tương, liên kết với protein và được phân phối rộng rãi trong các mô, nồng độ tập trung trong HC rất cao so với huyết tương. Ưu điểm chính của Mefloquine là có thời gian bán hủy kéo dài đến ba tuần. Một số phản ứng phụ: nhức đầu, chóng mặt, ói mửa, khó chịu ở bụng, biểu hiện ngứa, da nổi mẩn, nhịp tim chậm hay thất nhịp, thay đổi về tinh thần kinh tâm lý… có thể hết nếu ngưng thuốc. Mefloquine còn được phối hợp với Sulfadoxine/Pyrimethamine tên gọi là Fansimef, tuy nhiên ít được khuyên sử dụng do tác dụng phụ ngoài da và trên ống tiêu hóa. 10.4- Primaquine thuộc nhóm 8 Amino quinolines có tác dụng với thể vô tính nhưng phải dùng với liều khá cao và dễ nguy hiểm. Người ta cốt yếu dùng Primaquine với hai mục đích: - Diệt giao tử (một liều 45 mg có thể tác dụng trong nhiều ngày và làm cho giao tử không còn đủ khả năng phát triển trong cơ thể muỗi). - Tác dụng lên các thể ngủ (thể tiềm tàng trong gan) để tránh tái phát với liều cơ bản 15 mg/ngày trong 14 ngày. Với liều điều trị thông thường một vài bệnh nhân có thể ói mửa, chán ăn, đau thượng vị. Liều cao hơn có thể gây giảm bạch cầu, thiếu máu, methemoglobine và quan trọng nhất là gây tán huyết, đặc biệt là ở những cơ địa thiếu men G6 PD. Nếu dùng từ vài tuần đến vài tháng có thể bị viêm dây thần kinh thị giác, tăng sắc tố da. Chống chỉ định tuyệt đối dùng Primaquine ở những bệnh nhân có bệnh toàn thân như lupus, thấp khớp hoặc đang dùng những loại thuốc ức chế tủy xương. Ngoài ra, cũng không nên dùng ở phụ nữ có thai và trẻ em dưới năm tuổi. 10.5- Các Sulfonamides và nhóm Diaminopyrimidine. Sulfadiazine, Sulfadoxine, Sulfamethoxypyridazine và các Sulfones như Dapsone, có tác dụng tốt với các thể vô tính nhưng ít được sử dụng đơn thuần vì dễ kháng thuốc. Với tác dụng cạnh tranh kết hợp với para aminobenzoic acid của ký sinh trùng, làm tăng hoạt tính của các loại thuốc ức chế men dihydrofolate reductase của ký sinh trùng, các Sulfonamides thường được kết hợp với nhóm 11 diaminopyrimidine như Pyrimethamine, Trimethoprim. Nhóm này có tác dụng chậm trên thể vô tính nên ít dùng để điều trị cơn cấp tính mà chỉ dùng để ức chế sự phát triển của giao tử trong muỗi và các tiết trùng ngoại HC. Với tác dụng phụ như gây nên phản ứng Stevens-Johnson, giảm bạch cầu hạt, thiếu máu tán huyết ở người thiếu men G6PD, không nên dùng ở người có tiền căn dị ứng và ở trẻ sơ sinh. 10.6- Tetracycline. Tetracycline có tác dụng rất tốt đối với thể vô tính của P. falciparum, nhất là đối với các dòng đã kháng với Chloroquine hay Fansidar. Nhưng vì khả năng cắt sốt và làm sạch ký sinh trùng lâu nên không bao giờ nên dùng đơn thuần một mình mà nên dùng kết hợp với Quinine. Tetracycline chưa thấy có tác dụng trên các Plasmodium khác. Bất lợi của Tetracycline trong điều trị sốt rét là không được dùng ở phụ nữ có thai (rối loạn tăng trưởng ở xương và độc cho gan của bào thai) và trẻ em dưới tám tuổi (gây ứ đọng vàng răng). 10.7- Artemisinin và các dẫn xuất Trích tinh từ cây Artemisia annua, Artemisinin đã được người dân Trung Quốc sử dụng từ lâu để điều trị sốt rét trong dân gian như một loại thuốc dân tộc, với tên gọi Quinghaosu. Từ năm 1972 công thức hóa học đã được tìm ra: đó là một sesquiterpene lactone, có tác dụng diệt thể vô tính rất tốt. Hai dẫn xuất của Artemisinin: Methyl ether (Artemether) hòa tan trong lipid, dùng đường tiêm bắp và Sodium succinyl (Artesunate) hòa tan trong nước, dùng đường tiêm mạch. Ngoài ra còn có thể sử dụng artesunat dạng tọa được, đặc biệt thuận tiện cho những vùng sốt rét xa, không có phương tiện tiêm chích. Trên súc vật thực nghiệm, Artemisinin được phân bố nhiều trong mô, được đào thải nhanh. Tác dụng độc có ảnh hưởng nhiều đến gan và các tế bào tạo máu ở tủy xương. Qua một số công trình ở Gambia, Nigeria, Việt Nam so sánh với các thuốc sốt rét khác trong các thể nhẹ và nặng, Artemisinin đã chứng tỏ làm sạch ký sinh trùng nhanh hơn hết, không có độc tính đáng kể. Tuy nhiên, trong những công trình sử dụng Artemisinin đơn thuần, khả năng tái phát khá cao, do đó cần dùng phối hợp với những loại thuốc sốt rét có thời gian bán hủy dài, chẳng hạn Mefloquine, hoặc Piperaquin. 10.8 Các nhóm thuốc sốt rét khác Tuy có tác dụng lên các thể của ký sinh trùng sốt rét nhưng một số thuốc không được đề nghị sử dụng rộng rãi do độc tính của thuốc như: Quinidine có thể gây bất thường trên ECG, gây hạ huyết áp; Amodiaquine, có tác dụng tương tự như Chloroquine nhưng dễ gây giảm bạch cầu hạt và viêm gan; Halofantrine có thể gây rối loạn nhịp tim, gây tử vong và dạng uống không có độ khả dụng sinh học cao. Một số thuốc khác đang trong giai đoạn thực nghiệm lâm sàng như Lumefantrine (tên cũ: Benflumethol), sử dụng riêng lẽ hay phối hợp với Artemether, dễ dung nạp, hiệu quả tốt trên các dòng KST đa kháng thuốc nhưng chưa rõ tác dụng trên phụ nữ có thai hoặc trên trẻ em; Piperaquine cũng được phối hợp với Dihydroartemisinin, có hiệu quả và khá rẻ tiền, nhưng cần được triển khai nhiều hơn để có những thông tin về hiệu quả và an toàn trước khi được đưa thị trường sử dụng rộng rãi; Pyronaridine cũng được phát triển theo hướng phối hợp với Artesunate. Ngoài ra còn được đề cập đến là các nhóm Trioxanes, tetraoxanes và peroxides, nhóm Pyronaridine, nhóm Benflumetol, nhóm Hydroxynaphthoquinones, nhóm Pyridinemethanols, và nhóm Acridinones. 11. VẤN ĐỀ KHÁNG THUỐC TRONG SỐT RÉT. Đánh giá hiệu quả của việc dùng thuốc được dựa vào 2 yếu tố: Thời gian cắt sốt (khi nhiệt độ cơ thể giảm dưới 37 0 5C và kéo dài trong 24 giờ) và thời gian sạch ký sinh trùng (khi đạt được lame máu đầu tiên âm tính thể vô tính). Tuy nhiên, một trong các yếu tố ảnh hưởng đến sự thành công trong điều trị sốt rét là vấn đề kháng thuốc. Năm 1973, TCYTTG đã đưa ra định nghĩa kháng thuốc trong sốt rét: “Đó là khả năng của một dòng ký sinh trùng có thể tồn tại và/hoặc gia tăng mặc dù thuốc được đưa vào và được hấp thu với những liều thông thường, trong giới hạn chịu đựng của cơ thể”. Tuy định nghĩa này áp dụng cho tất cả các dòng ký sinh trùng. cũng như tất cả các thể hữu tính hay vô tính, nhưng người ta chỉ thông thường đề cập đến vấn đề diệt thể vô tính của P. falciparum nhiều nhất. Bảng phân độ kháng thuốc theo TCYTTG (1973) như sau: - S: Sạch KST SR trong vòng 7 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị, hoàn toàn không có sự tái phát nào cả. - R1: Sạch KST SR như trong trường hợp S, nhưng sau đó ký sinh trùng xuất hiện trở lại trong vòng 7 đến 28 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị. - R2: Giảm đến 75% mật độ KST SR, và không sạch được KST trong vòng 7 ngày kể từ khi điều trị. - R3: Giảm KST ít hơn 75% so với mật độ ban đầu trong vòng 48h hoặc vẫn giữ ở mức cũ hoặc tiếp tục gia tăng. Năm 2003, TCYTTG lại đưa ra bảng phân loại đánh giá độ nhạy của thuốc sốt rét, dựa vào biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm KST SR, tính từ ngày bắt đầu cho thuốc (N0) dành cho những vùng lây nhiễm trung bình: - Thất bại sớm (Early Treatment Failure, ETF): Có những dấu hiệu nặng vào N1-2 hay 3 kèm với KST dương tính 12 KST N2 > so với mật độ KST N1 bất kể nhiệt độ KST N3 dương tính và nhiệt độ nách > 37 0 5C KST N3 > 25% mật độ KST N1. - Thất bại muộn (Late Treatment Failure, LTF): gồm có: Thất bại lâm sàng muộn: có dấu hiệu nặng sau N3 kèm KST dương tính, trước đó không có ETF; có KST trở lại kèm với sốt N4 -28 hoặc N56, trước đó không có ETF. Thất bại KST muộn: xuất hiện KST trở lại từ N4-28 hoặc N56 nhưng không kèm sốt, trước đó không có ETF. - Thuốc có đáp ứng tốt về LS và KST (Adequate clinical and parasitologie response - ACPR): hoàn toàn khỏi, hết sốt, sạch KST hoặc KST không xuất hiện lại trong 28 - 56 ngày. 12. ĐIỀU TRỊ Sốt rét là một bệnh có thể tử vong, nhất là một khi đã có biến chứng nên luôn luôn được xếp vào thứ tự ưu tiên. Cần điều trị sớm mới hy vọng có kết quả tốt. Sự lựa chọn thuốc tùy theo loại KST SR mắc phải, tùy theo từng vùng địa lý còn nhạy cảm với thuốc hay không, sử dụng đường uống hay tiêm chích, nhét hậu môn tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh. Điều trị sốt rét cần phải đạt được 2 mục đích: - Dứt cơn sốt, làm sạch trùng, hồi phục lại sức cho bệnh nhân. - Ngăn ngừa tái phát cho bệnh nhân và ngăn ngừa lan truyền mầm bệnh qua những người khác. 12.1. SỐT RÉT CƠN, KHÔNG BIẾN CHỨNG 12.1.1. Plasmodium vivax, ovale và malariae: phác đồ phối hợp Chloroquine và Primaquine Chloroquine (viên Chloroquine phosphate 250 mg có chứa 150 mg base). Tổng liều là 25 mg base/kg, chia trong 3 ngày như sau: - Ngày 1: 10 mg base/kg (trung bình 600 mg base/ngày ở người lớn) - Ngày 2: 10 mg base/kg (600 mg base/ngày ở người lớn) - Ngày 3: 5 mg base/kg (300 mg base/ngày ở người lớn) Primaquine, để tránh tái phát (viên Primaquine 13,2 mg có chứa 7,5 mg base): liều 15 mg mỗi ngày trong 14 ngày (đối với trẻ em: 0,25 mg/kg/ngày trong 14 ngày). Không dùng Primaquine ở phụ nữ có thai và trẻ em dưới 5 tuổi. Ở những địa cơ thiếu G6PD, để tránh khả năng tán huyết, Primaquine được dùng: 45 mg/mỗi tuần, uống một lần, trong 8 tuần liên tiếp. 12.1.2. Plasmodium falciparum Có nhiều phác đồ điều trị sốt rét do P. falciparum: các phác đồ cổ điển hoặc kháng thuốc (Chloroquine) hoặc thời gian dùng thuốc kéo dài, bất tiện (Quinine + Fansidar, Quinine + Sulfamethoxazole + Pyrimethamine) không còn được ưu chuộng. Thường dược dùng nhất hiện nay là phác đồ Artesunate (hoặc Artemisinin) phối hợp với Mefloquine do cách dùng đơn giản và hiệu quả cao. - Artesunate (viên 50mg): N1: 4 viên, N2 đến N7: mỗi ngày 2 viên (ở trẻ em: 4 mg/kg ngày đầu, 2 mg/kg/ngày trong các ngày kế) hoặc Artemisinine (viên 250 mg): N1: 4 viên, N2 đến N7: mỗi ngày 2 viên (ở trẻ em: 20 mg/kg ngày đầu, 10 mg/kg/ngày trong các ngày kế) hoặc đến khi KST SR âm tính - Phối hợp Mefloquine (viên 250mg): 3 viên uống một lần duy nhất. (ở trẻ em: 15mg/kg một lần duy nhất) vào N3 Nếu bệnh nhân ói nhiều có thể dùng Artesunate dạng tọa dược, loại 50mg hoặc 100mg. Không nên dùng dạng này nếu bệnh nhân có tiêu chảy. Ngoài ra, còn có thể dùng viên CV8 uống (có 4 thành phần: 32 mg Dihydroartemisinin + 320 mg Piperaquin phosphat + 90 mg Trimethoprim + 5 mg Primaquin phosphat) hoặc viên Artekin (chỉ có 2 thành phần: 32 mg Dihydroartemisinin + 320 mg Piperaquin phosphat) điều trị 3 ngày với liều lượng sau: - Người lớn: N1: 2 viên x 2, N2 và 3: 2 viên mỗi ngày; - Trẻ em từ 12 – 15 tuổi: N1: 1 viên ½ x 2, N2 và 3: 1 viên 1/2 mỗi ngày; - Trẻ em từ 7 – 12 tuổi: N1: 1 viên x 2, N2 và 3: 1 viên mỗi ngày; - Trẻ em từ 3 – 7 tuổi: N1: 1/2 viên x 2, N2 và 3: 1/2 viên mỗi ngày; Công thức phối hợp Quinine + Tetracycline được đề nghị cho các trường hợp kháng thuốc: Quinine 30 mg/kg/ngày chia làm 3 lần uống x 7 ngày và Tetracycline 2 - 3 g/ngày chia làm 4 lần uống x 7 ngày (không dùng cho trẻ em dưới 6 tuổi). Không dùng Tetracycline và Primaquine đối với phụ nữ có thai, không dùng Artemisinin đối với phụ nữ có thai dưới 3 tháng nhưng có thể dùng Quinine hoặc Mefloquine. Lưu ý không dùng phối hợp Quinine và Mefloquine. 12.2. SỐT RÉT NẶNG, CÓ BIẾN CHỨNG 12.2.1. Nguyên tắc xử trí sốt rét nặng - Cần chẩn đoán sớm và đánh giá về mặt lâm sàng mức độ nặng nhẹ của bệnh thật nhanh để có thể đưa đến một nơi có đủ điều kiện chăm sóc. - Cho thuốc điều trị đặc hiệu chống sốt rét sớm. - Phòng ngừa hoặc phát hiện sớm cũng như điều trị sớm các biến chứng. 13 - Điều chỉnh các rối loạn điện giải, thăng bằng kiềm toan. - Săn sóc điều dưỡng đầy đủ nhất là bệnh nhân mê. - Tránh những điều trị không cần thiết và có hại cho bệnh nhân. 12.2.2. Các bước xử trí cụ thể Có thể thực hiện từng bước hay song song tùy theo tình hình: - Nên cân bệnh nhân khi mới tiếp nhận, để dễ tính liều thuốc. - Đặt bệnh nhân trong tư thế dẫn lưu, nhất là bệnh nhân hôn mê và để tiện thường xuyên xoay trở. - Lấy máu làm xét nghiệm trước khi điều trị đặc hiệu: phết máu ngoại biên tìm ký sinh trùng sốt rét, đường huyết, dung tích hồng cầu, creatinin máu và một số xét nghiệm khác. 12.2.3. Thuốc điều trị đặc hiệu: a. Quinine dichlorhydrate truyền tĩnh mạch, liều 10 mg/kg/cách mỗi tám giờ pha với dịch (Glucose 5%, 30% hay NaCl 0, 9%) 5-10 ml/kg tùy theo thiếu hay dư nước của bệnh nhân, và truyền mỗi đợt thuốc trong 3 đến 4 giờ. Dùng Quinine tĩnh mạch cho đến khi tri giác bệnh nhân phục hồi và bệnh nhân uống được thì chuyển sang đường uống với liều 10 mg/kg/mỗi 8 giờ, cho đủ 10-14 ngày. Thuốc phối hợp với Quinine là Fansidar chích (Sulfadoxine 25 mg/kg-Pyrimethamine 1,25 mg/kg) thường là 3 ống tiêm bắp ở người lớn. + Ở trẻ em: Quinine vẫn được dùng 10 mg/kg/mỗi 8 giờ nhưng số lượng dịch là 1ml/1 mg thuốc. + Tổng liều Quinine sẽ giảm đi 1/2 đến 1/3 trong ngày nếu bệnh nhân bị suy thận, suy gan. Trong trường hợp bệnh nhân bị sốc thì phải tạm hoãn Quinine cho đến khi huyết áp được nâng lên bình thường. b. Có thể dùng những dẫn suất của Artemisinin: Artesunate liều đầu 2,4 mg/kg TB hoặc TM lúc T0, sau đó: 1,2 mg/kg TB -TM vào thời điểm T12, T24, T48, T72 ... cho đến khi KST SR âm tính. Artesunate nên được pha với Natri bicarbonate 5%, lắc kỹ để bột Artesunate được tan hoàn toàn, sau đó mới được pha với dung dịch muối đẳng trương để tiêm mạch. Khi bệnh nhân tỉnh, có thể đổi sang thuốc uống cho đủ 7 ngày. Arthemether: 3,2 mg/kg/TB. Liều kế: 1,6 mg/kg TB vào T24, T48, T72. Khi bệnh nhân tỉnh, có thể đổi sang thuốc uống cho đủ 7 ngày. Artemisinin tọa dược 20 mg/kg lúc T0. Liều kế: 10 mg/kg vào T24, T48, T72. Khi bệnh nhân tỉnh, có thể đổi sang thuốc uống cho đủ 7 ngày. Với những bệnh nhân dùng Artemisinin và dẫn suất: uống 3 viên Mefloquine 250 mg khi bệnh nhân tỉnh lại. 12.2.4. Điều trị triệu chứng và biến chứng - Xử trí bệnh nhân hôn mê (thể não): luôn luôn giữ thông đường hô hấp, loại trừ các nguyên nhân khác gây hôn mê (như hạ đường huyết, viêm màng não…). Tránh dùng thuốc có thể gây hại cho bệnh nhân như Corticoid (làm cho thời gian hôn mê kéo dài hơn và dễ có nhiều biến chứng hơn) hoặc Adrenaline, Heparin, Prostacycline... chưa được chứng minh là có lợi cho bệnh nhân. Cần nhất là công tác điều dưỡng ở những bệnh nhân này như xoay trở vỗ lưng thường xuyên, dinh dưỡng đầy đủ, theo dõi sát các dấu hiệu sinh tồn, tri giác, lượng nước tiểu... - Ở những trường hợp sốt cao quá độ (hyperpyrexia) với nhiệt độ trên 40-41 o C, xử trí những phương pháp hạ nhiệt vật lý: lau mát, nằm phòng lạnh, để quạt... và các thuốc hạ nhiệt: tốt nhất là Paracetamol, dạng uống hay tọa dược, nhất là trẻ em, liều 10 mg/kg/liều. - Những cơn co giật toàn thân phải được chận ngay bằng các loại thuốc chống co giật: Diazepam tiêm mạch (người lớn 10 mg, trẻ em 0,3 mg/kg) hoặc Diazepam bơm hậu môn (liều 0, 5-1 mg/kg) nếu đường tĩnh mạch chưa sẵn sàng. Đối với nhưng co giật lặp đi lặp lại, nên dùng Phenobarbital (người lớn 100-200 mg, trẻ em 3-5 mg/kg) tiêm bắp. Ngoài ra, giữ thông đường hô hấp, hút đàm nhớt dễ ứ đọng sau cơn giật và cũng cần loại trừ các nguyên nhân gây co giật (hạ đường huyết, sốt cao…) - Hạ đường huyết: với khả năng dễ xảy ra ở một số cơ địa như trẻ em, phụ nữ có thai, nên kiểm tra đường huyết thường xuyên (đo đường huyết tại giường), để có thể phát hiện những trường hợp hạ đường huyết gây co giật, trụy mạch... Truyền các glucose ưu trương 30%, 40% hay 50% (ở trẻ em tính theo liều 0,5 g/kg/liều) sau đó duy trì với glucose 5% hay 10%. - Suy thận: đặt thông tiểu để theo dõi lượng nước tiểu. Với những triệu chứng thiểu niệu hay vô niệu, creatinin máu cao > 2 mg%, tỷ trọng nước tiểu trên 1.015, những dấu hiệu tăng kali máu (trên điện tâm đồ: sóng T cao nhọn, QRS kéo dài), buộc phải hạn chế dịch truyền, tính theo lượng nước ra và nhu cầu hàng ngày của cơ thể. Sử dụng lợi tiểu Furosemide với liều tăng dần 40 mg rồi 160 mg, 500 mg mỗi hai giờ nếu không đáp ứng. Có thể dùng Dopamine (2, 5-5 g/kg/phút) để gia tăng lượng nước tiểu. Nhưng ở những trường hợp điều trị nội khoa thất bại, cần phải đưa đến những cơ sở thực hiện thẩm phân phúc mạc, hoặc chạy thận nhân tạo. Chỉ định lọc màng bụng hay lọc máu khi có các biều hiện sau: - Vô niệu (< 50 ml/ngày) - Tăng kali máu (dựa vào ion đồ máu hay sóng T cao/ECG) 14 - Đe dọa phù phổi cấp - Toan huyết/lactat máu cao > 4 umol/ml - Creatinin máu tăng nhanh > 3 mg%/ngày - Creatinin máu > 10 mg% khi vào viện - Viêm màng ngoài tim ( do urê huyết cao) - Hội chứng urê huyết cao: lơ mơ, phù, xuất huyết... - Thiếu máu nặng: khi dung tích hồng cầu dưới 20% hoặc bệnh nhân có những biểu hiện như thiếu oxy não, cần bù máu khẩn trương. Có thể dùng hồng cầu lắng, hoặc khi nhu cầu dùng đến tiểu cầu và các yếu tố đông máu, nên truyền máu tươi. Lượng truyền 10 -20 ml/kg mỗi lần, có thể lặp lại nhiều lần tùy theo đáp ứng của bệnh nhân. Trong lúc truyền nên theo dõi sát tình trạng tim mạch-phổi, dùng kèm theo lợi tiểu nếu cần thiết. - Phù phổi cấp: Tốt nhất là biện pháp cho bệnh nhân nằm đầu cao, hạn chế lượng nước vào, giữ sao cho áp suất tĩnh mạch trung ương ở mức 0 -5 cm H2O, cho bệnh nhân thở oxy, hút đàm nhớt, dùng lợi tiểu mạnh, garrot 3 chi hay nặng hơn nữa, thoát bớt máu. Ngoài ra, cần loại trừ suy hô hấp do bội nhiễm, ứ đọng đàm. Dùng thêm kháng sinh nếu bội nhiễm. - Sốc: loại trừ nguyên nhân sốc do thiếu nước (bù dịch đầy đủ), thiếu máu (bù máu) hay sốc do nhiễm trùng Gram âm (cấy máu và kháng sinh thích hợp). Cần đặt ngay một catheter đo áp suất tĩnh mạch trung ương để theo dõi lượng dịch cần bù, bằng các dung dịch tinh thể hay dung dịch keo (huyết tương, huyết tương khô, haemacel, dextran) giữ sao cho áp suất tĩnh mạch trung tâm ở mức < 5 cm H2O. Ngoài ra, còn có thể dùng Dopamine. Nên dùng kháng sinh phổ rộng nếu là sốc nhiễm trùng - Điều chỉnh thăng bằng nước-điện giải: điều chỉnh thăng bằng nước-điện giải rất quan trọng ở bệnh nhân sốt rét. Đánh giá bước đầu tình trạng thiếu hay dư nước của bệnh nhân cần phải thật chính xác. Lưu ý bệnh nhân sốt cao và mồ hôi nhiều, ói mửa hay tiêu chảy làm mất nước. Bệnh nhân cũng có thể dư nước do tiểu ít, đã được truyền dịch ở tuyến trước… Thông thường bù bằng những dịch đẳng trương (NaCl 0,9% hay Glucose 5%) số lượng mỗi ngày thay đổi tùy theo bệnh nhân. Những biểu hiện toan huyết, thường do tăng acid lactic, với pH dưới 7,2, cần được điều chỉnh với Sodium bicarbonate. - Để đánh giá hiệu quả điều trị, cần theo dõi sát một bệnh nhân sốt rét nặng, dựa vào: tri giác (đánh giá thời gian ra khỏi hôn mê, có thể tiếp xúc được...) sinh hiệu (nhất là biểu đồ nhiệt độ) nước tiểu (màu sắc và số lượng trong 24 giờ), các biểu hiện xuất huyết, vàng da, hô hấp... tăng hoặc giảm. Ngoài ra, lưu ý chăm sóc điều dưỡng: lau mặt, hạ sốt, hút đàm nhớt thường xuyên, xoay trở, vỗ lưng, chăm sóc các ống thông, cho ăn dinh dưỡng đầy đủ (qua sonde hoặc qua miệng tùy tình trạng bệnh nhân). 13. PHÒNG NGỪA Các loại thuốc dùng để phòng ngừa sốt rét khá nhiều: nhóm 4 Aminoquinoline (Chloroquine), Sulfonamide, Pyrimethamine, Proguanil, Mefloquine, Doxycycline. Đa số các thuốc này có tác dụng diệt dưỡng bào và khi được duy trì ở một mức độ nào đó có thể ức chế ký sinh trùng ở giai đoạn ký sinh trùng bắt đầu đi vào tuần hoàn, nghĩa là 6-14 ngày sau khi bị nhiễm. Tuy nhiên, không có loại thuốc nào có thể bảo vệ tuyệt đối 100% được. Công thức phòng ngừa thay đổi ít nhiều tùy theo quốc gia, và có nhiều vấn đề đặt ra khi sử dụng thuốc ngừa: dễ làm tăng sự kháng thuốc, phản ứng phụ khi sử dụng thời gian kéo dài và nhất là ức chế sự thành lập của một miễn dịch tự nhiên. Do đó vấn đề phòng ngừa bằng thuốc chỉ thật sự đặt ra với các cơ địa có nguy cơ bị sốt rét như những người không được miễn dịch đến vùng sốt rét trong thời gian ngắn (như du khách, những người đi công tác, công vụ...). Cách sử dụng như sau, thuốc lựa chọn tùy theo từng vùng: hoặc Chloroquine 5 mg base/kg/mỗi tuần (nghĩa là khoảng 300 mg mỗi tuần với viên Chloroquine có 150 mg base); hoặc Fansidar (500 mg Sulfadoxine + 25 mg Pyrimethamine) một viên mỗi tuần, hoặc Mefloquine 250 mg mỗi tuần (1 viên). Nên bắt đầu 1-2 tuần trước khi vào vùng sốt rét, và tiếp tục sáu tuần sau khi ra khỏi vùng sốt rét. Ở trẻ em, liều uống 1 lần mỗi tuần, được tính theo tuổi: Chloroquine Fansidar Mefloquine 9-15 tuổi 1 viên 3/4 viên 3/4 viên 5-8 tuổi 3/4 đến 1 viên 1/2 viên 1/2 viên 2-5 tuổi 3/4 viên 1/4 viên 1/2 viên 3 tháng- 2 tuổi 1/2 viên 1/4 viên Riêng ở phụ nữ có thai, hóa liệu pháp phòng ngừa không có lợi. Tốt nhất là theo dõi sát thai kỳ, đặc biệt lưu ý các phụ nữ có thai lần đầu và điều trị đầy đủ, tích cực khi có các triệu chứng lâm sàng. Trong lúc chờ đợi vắc xin sốt rét còn trong vòng thử nghiệm lâu dài-vấn đề phòng ngừa vẫn phải chủ yếu vào việc phun thuốc diệt muỗi, khuyến khích người dân nuôi cá diệt lăng quăng, tránh để bị 15 muỗi đốt, khai khẩn đất hoang, làm sạch môi trường... TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nicholas J. White (1994). Malaria. In Harrisson’s Principles of Medicine. Thirteenth edition. pp 887 – 895. 2. Donald J. Krogstad (1995). Malaria. In Principles and Practice of infectious diseases. Fourth edition. pp 2415-2426. 3. Bùi Đại. Sốt rét ác tính ở ViệtNam . Nhà Xuất Bản Y Học 2002. 4. Bộ Y Tế. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị sốt rét. Xuất bản năm 1997 và 2003. 5. Peter Van den Eede, Hong Nguyen Van, Chantal Van Overmeir et al. Human Plasmodium knowlesi infections in young children in central Viet Nam. Malaria Journal 2009, 8:249. 6. Sornchai Jongwutiwes, Chatutong Putaporntip, Takuya Iwasaki, Tetsutaro Sata, Hiroji Kanbara. Naturally acquired Plasmodium knowlesi malaria in human, Thailand. Emerging infectious Diseases. www.cdc.gov/eid.Vol. 10, No. 12:2211-13, December 2004. 7. MMWR Weekly. Simian malaria in a U.S traveler -New York, 2008. March 13, 2009/58(09):229-232.